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第四部分 细胞间的相互联系
第十章 细胞间的结构联系
第十一章 细胞间通讯联系
细胞连接：
细胞连接(cell junction)是指在细胞质膜的特化区域，通过膜蛋白、细胞支架蛋白或者胞外基质形成的细胞与细胞之间、细胞与胞外基质间的连接结构。它是多细胞生物体相邻细胞之间协同作用的重要组织方式。
封闭连接：
将相邻上皮细胞的质膜紧密地连接在一起，能阻止溶液中的小分子沿细胞间隙从细胞一侧渗透到另一侧。紧密连接是这种连接的典型代表。
紧密连接(tight junction)是封闭连接的主要形式，一般存在于上皮细胞之间。
锚定连接：
通过细胞质膜蛋白及细胞骨架系统将相邻细胞或细胞与胞外基质间连接起来。
★ 锚定连接有2种不同的形式：
（1）与中间纤维相连的桥粒与半桥粒；
（2）与肌动蛋白相连的粘合带和粘合斑。
通讯连接：
介导相邻细胞间的物质转运、化学或电信号的传递，主要包括间隙连接（gap junction）、神经元间的化学突触（cheminal synapse）和植物细胞间的胞间连丝（plasmodesmata）。
紧密连接
焊接线又称为嵴线，它由成串排列的相邻细胞的膜整合蛋白组成。相邻细胞的嵴线相互交联封闭了细胞之间的空隙。
封闭蛋白（occludin)
claudin蛋白家族
桥粒: 铆接相邻细胞，提供细胞内中间纤维的锚定位点，形成整体网络，起支持和抵抗外界压力与张力的作用。
半桥粒: 半桥粒与桥粒形态类似,但功能和化学组成不同。它通过细胞质膜上的膜蛋白整合素将上皮细胞固着在基底膜上, 在半桥粒中，中间纤维不是穿过而是终止于半桥粒的致密斑内。
锚定连接
基底膜
上皮细胞细胞膜
整合素
中间纤维
半桥粒的致密斑
粘合带/ adhesion belt ： 位于紧密连接下方, 相邻细胞间形成一个连续的带状结构。间隙约15～20nm,也称带状桥粒。
粘合斑/ adhesion plaqua : 细胞通过肌动蛋白纤维和整连蛋白与细胞外基质之间的连接方式。
间隙连接
间隙连接处相邻细胞质膜间的间隙为2～3nm 。
连接子(connexon) 是间隙连接的基本单位。每个连接子由6个connexin分子组成。连接子中心形成一个直径约1.5nm的孔道。
连接单位由两个连接子对接构成。
间隙连接对小分子物质的通透能力具有底物选择性；
降低胞质中的pH值和提高自由Ca2+的浓度都可以使其通透性降低；
间隙连接的通透性受两侧电压梯度的调控及细胞外化学信号的调控。
细胞通讯
细胞通讯(cell communication)是指在多细胞生物中, 细胞间或细胞内通过高度精确和高效地发送与接收信息的通讯机制, 一个细胞发出的信息通过介质(又称配体)传递到另一个细胞并与靶细胞相应的受体相互作用,然后通过信号转导产生胞内一系列生理生化变化,最终表现出细胞整体的生物学效应的过程。
细胞信号转导是细胞间实现通讯的关键过程,它对于多细胞生物细胞间功能的协调、控制细胞的生长和分裂、组织发生与形态建成是必须的。
信号分子与细胞通讯
旁分泌
内分泌
突触传递
接触依赖性细胞间通讯
局部化学介质 局部扩散
细胞分泌化学信号可长距离或短距离发挥作用。
自分泌/autocrine：
细胞对自身分泌的物质产生反应。自分泌信号常存在于病理条件下，如肿瘤细胞合成并释放生长因子刺激自身，导致肿瘤细胞的持续增值。
信号进行转换并启动细胞内信使系统
跨膜信号转导的一般步骤
特定的细胞释放信息物质
经扩散或血循环到达靶细胞
靶细胞表面或内部的受体特异性结合
靶细胞产生生物学效应
信号的解除与细胞反应的终止
信号分子/Signal Molecules：
细胞的信息载体，种类繁多，包括化学信号和物理信号等。化学信号诸如各类激素、局部介质和神经递质等，物理信号诸如声、光、电和温度变化等。
受体/Receptors:
是一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，绝大多数为糖蛋白，少数是糖脂。
两个功能域：
结合配体的功能域：结合特异性
产生效应的功能域：效应特异性；
胞内受体：
位于细胞质基质和核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子，如甾类激素、甲状腺素、维生素D、视黄酸；
细胞表面受体：
识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子（如神经递质、多肽类激素、生长因子等）和膜结合型信号分子（细胞表面抗原、细胞表面黏着分子等）。
细胞内受体介导的信号转导
胞内受体的本质是激素激活的基因调控蛋白。
(a) 类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜;(b)激素分子与胞质中的受体结合;(c)抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合激活基因转录的位点;(d)被激活的复合物进入细胞核;(e)与DNA增强子区结合;(f)促进受激素调节的基因转录。
细胞表面受体
离子通道藕联受体
G蛋白藕联受体
酶连受体
第二信使学说/secondary messenger theory:
细胞表面受体接受胞外信号（第一信使）后，经过信号转换激活质膜上的效应器，产生细胞内的信息物质（第二信使），进一步将信息传递到细胞内，产生相应的生物学效应，第二信使的降解使其信号作用终止。
第二信使（secondary messenger）：
通常将Ca2+ 、DAG、IP3、cAMP、cGMP等在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使，其作用是对胞外信号起转换和放大的作用。
第二信使种类
环核苷酸： 环腺苷酸（cAMP）
环鸟苷酸（cGMP）
脂类分子： 二酯酰甘油（DAG）
肌醇三磷酸（ IP3）
钙离子、等
第二信使在信号转导过程中主要变化是浓度变化，其变化
非常迅速，因此确保信号传递的精确性、时效性。
第二信使的生成与水解是由特定的酶催化的，这些酶也是
信号传导过程中重要的信号转导分子。
具有离子通道作用的细胞质膜受体称为离子通道受体， 这种受体见于可兴奋细胞间的突触信号传导，产生一种电效应。
特点：
受体/离子通道复合体，本身既有信号结合位点，又是离子通道，一般是四次或六次跨膜蛋白
跨膜信号转导无需中间步骤:是一类自身为离子通道的受体，即配体门通道（ligand-gated channel）。
主要存在于神经细胞或其他可兴奋细胞间的突触信号传递
有选择性：配体的特异性选择和运输离子的选择性
离子通道藕联受体
G蛋白偶联型受体介导的信号转导
每一种G-蛋白偶联受体都有7 个α螺旋的跨膜区，信号分子与受体的细胞外部分结合，并引起受体的细胞内部分激活相邻的G-蛋白。
三聚体GTP结合调节蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）：简称G蛋白，位于质膜内胞浆一侧，由α、β、γ三个亚基组成， α 和βγ二聚体分别通过共价结合锚于膜上，α亚基本身具有GTP酶活性。 G蛋白在信号转导过程中起着分子开关的作用。
G蛋白的作用机制：
G蛋白α亚基上存在GDP或GTP结合位点，有GTP酶活性，能促进与其结合的GTP分解成GDP。在静息状态下，α亚基与β、γ亚基形成三聚体形式后与GDP结合，此时G蛋白与受体分离，无活性；当配体与受体结合后，受体分子构象改变，与G蛋白α亚基结合的位点暴露，导致受体胞内部分与G蛋白α亚基相互作用， α亚基构象改变，与GTP结合增强，被激活，进而解体。
G蛋白解离后形成的两部分可以沿着细胞膜自由扩散，直接与位于细胞膜下游的效应蛋白作用并使其激活，完成将信号从胞外传递到胞内的过程，G蛋白下游效应蛋白通常是离子通道或与膜结合的酶，如腺苷酸环化酶、磷脂酶C。
当配体与受体结合接触后，G蛋白α亚基分解其结合的GTP，生成GDP，其构象改变，与GDP结合能力增强，并与效应蛋白分离，重新与β、γ亚基结合构成三聚体，G蛋白回复到静息状态。
● G蛋白循环(G protein cycle)
在G蛋白偶联信号转导系统中， G蛋白能够以两种不同的状态结合在细胞质膜上。一种是静息状态，即三体状态; 另一种是活性状态， G蛋白由非活性状态转变成活性状态，然后又恢复到非活性状态的过程称为G蛋白循环(G protein cycle)。G蛋白的这种活性转变与三种蛋白相关联:
● GTPase激活蛋白(GTPase-activating protein，GAPs)
● 鸟苷酸交换因子(guanine nucleotide-exchange factors，GEFs)
● 鸟苷酸解离抑制蛋白(guanine nucleotide-dissociation inhibitors，GDIs)
腺苷酸环化酶是膜整合蛋白，能够将ATP转变成cAMP，引起细胞的信号应答，故此，腺苷酸环化酶是G蛋白偶联系统中的效应物。
环腺苷磷酸二酯酶（PDE）降解cAMP生成5’-AMP，终止信号。
咖啡因
茶碱
cAMP信号通 路
PKA是一种由四个亚基构成的寡聚体。其中有两个亚基为催化亚基，另两个亚基为调节亚基。当调节亚基与cAMP结合后发生变构（每一调节亚基可结合两分子cAMP），与催化亚基解聚，从而激活催化亚基。
对基因表达的调节作用
在基因转录调控区有一共同的DNA序列(TGACGTCA)，称为cAMP应答元件(cAMP response element, CRE)、可与cAMP应答元件结合蛋白 (cAMP response element bound protein, CREB)相互作用而调节基因的转录。PKA的催化亚基进入胞核后、催化反式作用因子—CREB中特定的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化、磷酸化的CREB形成二聚体、与DNA上的CRE结合、从而激活受CRE调控的基因转录。
活化型调节蛋白（Gs）调节模型
当细胞没有受到激素刺激，Gs处于非活化态，α亚基与GDP结合，此时腺苷酸环化酶没有活性；当激素配体与受体结合后，导致激活型受体构象改变，暴露出与Gs结合的位点，使激素-受体复合物与Gs结合，Gs的α亚基构象改变，从而排斥GDP，结合GTP而活化，使三聚体Gs蛋白解离出α亚基和βγ 基复合物，并暴露出α亚基与腺苷酸环化酶的结合位点；结合GTP的α亚基与腺苷酸环化酶结合，使之活化，并将ATP转化为cAMP。随着GTP的水解，α亚基恢复原来的构象并导致与腺苷酸环化酶解离，终止腺苷酸环化酶的活化作用。α亚基与βγ亚基重新结合，使细胞回复到静止状态。
抑制型调节蛋白(Gi)调节模型
Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径：
①通过α亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性；
②通过βγ亚基复合物与游离Gs的α亚基结合，阻断Gs的α亚基对腺苷酸
环化酶的活化。
ADP核糖基化
霍乱毒素
Na＋和H2O持续外流
百日咳毒素
ADP核糖基化
减少液体、电解质和黏液分泌
小肠上皮细胞中cAMP水平增加
气管上皮细胞中cAMP水平增加
细菌毒素对G蛋白的修饰作用
霍乱毒素：具有ADP-核糖转移酶活性，催化Gsa亚基ADP-核糖基化；
百日咳毒素：具有ADP-核糖转移酶活性，催化Gia亚基ADP-核糖基化；
通过G蛋白耦联受体介导的另一条信号途径是磷脂酰肌醇信号通路，其信号转导是通过效应酶磷脂酶C完成的。
双信使IP3和DAG的合成来自于膜结合的磷脂酰肌醇（PI）。
磷脂酰肌醇信号通路
“双信使信号通路”
胞外信号分子（激素）与Go或Gq蛋白耦联的受体结合，激活磷脂酶C（PLC），致使磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）水解。
IP3开启IP3门控Ca2+通道，引发储存在内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中。
可促进Na+/H+交换，胞内pH
Ca2+ ↑PKC转位到质膜内表面，被DAG活化
DAG/二酰甘油是一种脂类分子，结合在膜上，在那里可募集和激活PKC。
佛波酯/phorbol ester: 类似DAG，能够激活各类培养细胞的蛋白激酶C，导致这些细胞生长失去控制，暂时性低表现为恶性细胞。
IP3：一种能快速扩散的水溶性磷酸糖小分子。在膜上形成后立即就扩散到细胞质基质中。继而与特异性受体结合，IP3受体是一个四聚体的钙离子通道。
磷脂酰肌醇信号通路的终止:
1. DAG信号的终止途径：
被DAG激酶磷酸化为磷脂酸；
被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。
2. IP3 信号的终止是通过去磷酸化形成IP2或磷酸化形成IP4.
3. 钙离子的终止: 被质膜上的钙泵和Na-Ca交换泵泵出细胞,或被内质网膜上的钙泵泵回内质网储存.
酶连接受体介导的信号转导
Five classes of enzyme-linked receptors have thus far been identified:
Receptor tyrosine kinase(RTK)/受体酪氨酸激酶
Receptor serine/threonine kinase/受体丝氨酸/苏氨酸激酶
Receptor-like tyrosine phosphatases/受体酪氨酸磷酸酯酶
Receptor guanylyl cyclases/受体鸟苷酸环化酶
Tyrosine-kinase-associated receptor/酪氨酸蛋白激酶联系的受体
配体结合所诱导的RTKs的二聚化与自磷酸化：
配体与受体结合并引发构象变化，导致受体二聚化形成同源或异源二聚体；
当受体二聚化后，激活受体的酪氨酸激酶活性，进而在二聚体内彼此交叉磷酸化受体胞内肽段的一个或多个酪氨酸残基，称受体的自磷酸化。
一个细胞外结构域
（含配体结合位点）；
一个疏水的跨膜a螺旋；
一个胞质结构域
（包括一个具有酪氨酸激酶活性的催化位点）。
绝大多数RTKs是单体蛋白，由3部分组成：
受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路
活化的RTKs通过磷酸酪氨酸残基结合多种含SH2结构域的结合蛋白或信号蛋白：
1. 接头蛋白：如生长因子受体结合蛋白2（GRB2），其作用是耦联受体与其它信号分子，参与构成信号转导复合物。本身无酶活性，也不能传递信号。
2. 信号通路中有关的酶：如GTP酶活化蛋白（GAP），磷脂酰肌醇代谢有关的酶（磷脂酶C，3-磷脂酰肌醇激酶）。
结合蛋白的共同特征：
SH2结构域：选择性结合磷酸酪氨酸残基。
SH3结构域：选择性结合富含脯氨酸的基序。
MAP-kinase serine/threonine phosphorylation Pathway activated by Ras
MAP kinase=mitogen-activated protein kinase; MAP-KKK=Raf (Ser/Thr-PK)
MAPKKK/Raf
MAPKK
MAPK
MAPK：
有丝分裂原蛋白激酶，或称胞外信号调节激酶是将信号从胞质传入胞核的关键性调节蛋白。
Ras蛋白：一种小的GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，位于胞质侧，结合GTP时为活化态，结合GDP时失活，具有分子开关功能， 激活磷酸化级联反应。GAP可增强Ras的GTP酶活性，Ras释放GDP结合GTP需要鸟苷酸交换因子参与。
Smad与受体解离并结合其他Smad，新形成的Smad复合物迁入核内，刺激靶基因转录。
对细胞的效应：抑制细胞增殖；刺激胞外基质合成；刺激骨的形成。
受体丝氨酸/苏氨酸激酶——TGF-b受体

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