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第三章 灭菌与无菌制剂
2.熟悉
注射剂的给药途径；
注射用水的制备与相关设备；
D值与Z值；
注射用油的要求；
空气净化方法与滤过技术；
洁净室的净化标准；
输液主要存在的问题及解决方法；
注射用无菌粉末的特点、制备方法；
冷冻干燥的原理；
冷冻干燥技术；
眼用药物的吸收途径及影响吸收的因素。
3.了解
注射容器的基本要求与处理方法；
化学灭菌法与无菌操作的概念和用途；
输液的类型；
其他无菌制剂。
灭菌制剂和无菌制剂的定义、分类；
常用灭菌技术；
等渗调节计算方法；
热原的基本概念、性质、污染途径及除去方法；
注射剂的概念、分类、特点、处方组成及主要附加剂、注射剂的制备及质量检查；
注射剂的一般工艺流程；
制药用水的种类、注射用水的要求；
过滤的概念及操作方法；
各种灭菌方法、F值和F0值；
输液的概念、分类、制备工艺及质量要求；
眼用制剂的定义及质量要求。
1.掌握
章节目标
第一节 概 述
灭菌（sterilization）：系指用适当的物理或化学手段将物品中活的微生物繁殖体及芽孢杀灭或除去的过程。
灭菌制剂（sterilized preparation）：采用物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的药物制剂。
无菌（sterility）：指物体、介质、环境中不含任何活的微生物。
无菌制剂（sterilized preparation）：指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂。
一、灭菌、无菌制剂的定义及类型
（一）概念
防腐（antisepsis）:也叫抑菌，抑制微生物生长和繁殖，有抑菌作用的称抑菌剂或防腐剂
消毒（disinfection）:杀灭或除去病原微生物的繁殖体（不包括芽孢），有杀菌或除菌作用的称消毒剂。
（一）概念
一、灭菌、无菌制剂的定义及类型
无菌制剂包括：
注射剂：注射剂（小针）、输液剂、粉针（疫苗、内毒素、抗毒素）等
眼用制剂：如滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂等
创面用制剂：如溃疡、烧伤及外伤用溶液等
手术用制剂：如止血海绵，骨蜡、冲洗剂等
植入型制剂：如植入片、植入棒、植入微球、原位凝胶等
（二）分类
一、灭菌、无菌制剂的定义及类型
无菌（所有无菌制剂要求检查）
无细菌内毒素、无热原（静脉、脊椎腔用注射剂及冲洗剂）
可见异物（注射剂、滴眼剂、眼内注射溶液）、不溶性微粒
安全性，包括异常毒性、过敏反应、溶血与凝聚、降压物质
渗透压摩尔浓度（静脉输液、椎管注射用注射液、水溶液型滴眼剂、眼内注射溶液）
不得添加抑菌剂的制剂：脑池内、硬膜外、椎管内用注射剂、一次注射量超过15 mL的注射剂
二、灭菌与无菌制剂的一般质量要求
三、热原
（一）概述
热原（pyrogen）：注射后能引起人体致热反应的物质
微生物代谢产生的内毒素是主要致热物质
由磷脂、脂多糖、蛋白质组成，脂多糖是活性成分
热原 = 脂多糖 = 内毒素
三、热原
（二）热原的特性
耐热
水溶性
不挥发：溶于水，但不随水蒸气蒸发
可滤过：体积较小，在1-5 nm之间
被强酸碱、强氧化剂、超声破坏
三、热原
（三）热原的污染途径
1、生产过程带入
注射用水：热原污染的主要来源
原辅料
容器、用具、管道与设备
制备过程与生产环境
2、使用过程带入
输液器具
三、热原
（四）热原的除去方法
高温法
酸碱法
吸附法
超滤法
离子交换
凝胶过滤法
蒸馏法
反渗透法
除容器中热原
除水中热原
除药液中热原
防止药物损失
三、热原
（五）热原与细菌内毒素的检查方法
热原检查法-家兔实验法（药典收载方法）
静注，观察家兔体温升高情况
灵敏度0.001μg/mL
操作繁琐，但接近真实情况
细菌内毒素检查法-鲎试剂法
灵敏度0.0001 μg/mL
操作简单易行，结果迅速可靠
只对革兰阴性菌敏感
单核细胞活化反应测定法
《中国药典》2020年版四部新增方法
利用单核细胞或单核细胞系模拟人体
不适用于本身能刺激或抑制单核细胞促炎症因子的释放以及对细胞增殖有明显影响的供试品
四、注射剂的等渗与等张调节
（一）等渗与等张
等渗溶液（isosmotic solution）：与血浆渗透压相等，属物理化学概念
低渗：溶血
高渗：红细胞皱缩，可自行调节
所以需调节等渗或稍偏高渗
等张溶液(isotonic solution)：与红细胞膜张力相等，属生物学概念
0.9% 氯化钠溶液，即等渗又等张
四、注射剂的等渗与等张调节
（二）渗透压调节
常用渗透压调节物质：氯化钠、葡萄糖、甘油
渗透压调节方法：
渗透压摩尔浓度测定法
冰点降低数据法
氯化钠等渗当量法
四、注射剂的等渗与等张调节
（二）渗透压调节
1、渗透压摩尔浓度测定法
正常人体血液渗透压摩尔浓度范围285-310mOsmol/L。因此认为，凡输液的渗透压摩尔浓度等于298mOsmol/L，则与血液等渗。
四、注射剂的等渗与等张调节
（二）渗透压调节
2. 冰点降低数据法
一般情况下，血浆冰点值为-0.52 ℃，根据物理化学原理，任何溶液的冰点降低到-0.52 ℃，即与血浆等渗。
w: 配制100mL等渗溶液需加等渗调节剂的量（g）
a: 未调节的药物溶液的冰点降低度数℃,溶液中多种物质的a有加和性
b: 1% (g/mL): 等渗调节剂的冰点降低度数℃
第二节
注射剂的处方与制备工艺
一、注射剂概述
（一）注射剂的概念与分类
注射剂（injections）:原料药物或与适宜的辅料制成的供注入体内的无菌制剂。药典将其分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液等。
给药方式：注射
基本要求：无菌
一、注射剂概述
（一）注射剂的概念与分类
根据《中国药典》2020年版四部通则分为
注射液：溶液型、乳状液型或混悬型等
注射用无菌粉末：临用前配制
注射用浓溶液：临用前稀释
一、注射剂概述
（二）注射剂的给药途径
静脉注射（intravenous injection，IV）：无吸收过程
静脉滴注、静脉推注
肌内注射（intramuscular injection，IM）
皮内注射（intracutaneous injection，ID）
皮下注射（subcutaneous injection，SC）
椎管内注射（intraspinal injection）
动脉内注射(intra-arterial injection)
一、注射剂概述
（二）注射剂的给药途径
药物
粉 针
水溶液不稳定
或为了便于携带
水溶液稳定
溶液型注射剂
水不溶性固体
或为长效
混悬型注射剂
水不溶性液体
乳剂型注射剂
二、注射剂的处方
（一）注射用原料
药物：注射用原料
溶剂：注射用溶剂
附加剂：均为注射用规格
增加药物的溶解度
增加药物的化学、物理稳定性
冻干支持剂
减少对机体的刺激性（渗透压、调节pH、止痛）
抑制微生物生长
1、注射用水（water for injection）
注射用水：为纯化水经蒸馏所得的水，可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗
无菌注射用水：注射用无菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂
二、注射剂的处方
（二）常用注射用溶剂
2、注射用油（oil for injection）
适用于难溶性药物、遇水不稳定药物，或希望达到长效的目的
大豆油、玉米油、橄榄油、麻油、花生油、蓖麻油等植物油多用，也包括油酸乙酯、苯甲酸苄酯
油性注射剂一般只供肌内注射
二、注射剂的处方
（二）常用注射用溶剂
2、注射用油（oil for injection）
植物油：麻油(最适合用的注射用油，含天然的抗氧剂，是最稳定的植物油)、茶油、花生油、玉米油、橄榄油等
油酸乙酯：需加抗氧剂，可于150℃，1hr灭菌
苯甲酸苄酯：不溶于水和甘油，能与乙醇、脂肪油混溶
二、注射剂的处方
（二）常用注射用溶剂
2、注射用油（oil for injection）
《中国药典》规定注射用油应无异臭，无酸败；相对密度为0.916-0.922；酸值应不大于0.1，碘值126-140，皂化值188-195。
酸值：酸值高说明油中游离脂肪酸多且油的酸败程度高
碘值：碘值过高，不饱和脂肪键多，油易氧化酸败
皂化值：过低表明油脂中脂肪酸分子量较大或含非皂化物（如胆固醇等）杂质较多，过高则表明脂肪酸分子量较小，亲水性较强，失去油脂的性质
二、注射剂的处方
（二）常用注射用溶剂
3、其他注射用溶剂
乙醇：能与水、甘油、挥发油等混溶，作注射溶剂浓度可达50％，但超过10％时可能会有溶血作用或疼痛感
丙二醇：能与水、乙醇、甘油混溶，常用量10％-60％，皮下或肌注时有局部刺激性，可供静注或肌注
二、注射剂的处方
（二）常用注射用溶剂
3、其他注射用溶剂
聚乙二醇 (polyethylene glycol, PEG)：PEG300（降解产物可能会致肾病变）和PEG400（更常用）
甘油 (glycerin)：在挥发油和脂肪油中不溶，粘度和剌激性较大，不能单独做注射溶剂用，常用浓度1％-50％
二甲基乙酰胺 (dimethylacetamide, DMA)：对药物的溶解范围大，为澄明中性溶液。连续使用时，应注意慢性毒性
二、注射剂的处方
（二）常用注射用溶剂
1、增加药物溶解度
2、增加机体适应性
3、增加注射剂生物学稳定性
4、增加药物化学稳定性
5、增加注射剂物理稳定性
二、注射剂的处方
（三）注射剂的主要附加剂
1、增加药物溶解度：增溶剂、助溶剂、潜溶剂
2、增加机体适应性
pH调节剂：注射剂 pH 控制在4-9
局麻剂（止痛剂）：盐酸普鲁卡因、利多卡因
渗透压调节剂：氯化钠、葡萄糖、甘油
二、注射剂的处方
（三）注射剂的主要附加剂
3、增加注射剂生物学稳定性-抑菌剂：苯酚、氯甲酚、硝酸苯汞、三氯叔丁醇、甲酚、苯甲醇、尼泊金类
4、增加药物化学稳定性
抗氧剂：焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠
金属离子络合剂：EDTA · 2Na
惰性气体：CO2、N2
二、注射剂的处方
（三）注射剂的主要附加剂
5、增加注射剂物理稳定性：
助悬剂：羧甲基纤维素、明胶、果胶
乳剂（增溶、润湿或乳化）： 吐温系列、聚维酮、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚乙二醇-40-蓖麻油、脱氧胆酸钠、普郎尼克F-68（泊洛沙姆188）
粉针：乳糖、甘露醇、氨基酸
二、注射剂的处方
（三）注射剂的主要附加剂
三、注射剂的制备
注射剂制备工艺流程
注射用水的制备
安瓿的前处理
注射液的配制
成品的准备
三、注射剂的制备
成品
入库
包装
印字或贴标
灯检
灭菌
工艺流程：水处理→容器处理→配制→包装
原水处理
纯化水
蒸馏
注射用水
自来水
安瓿
洗瓶
干燥灭菌
冷却
过滤
过滤
原辅料
称量
浓配
过滤
稀配
过滤
灌装*
封口*
D级区
C级区
*A级区
四、注射剂的车间设计与空气净化
（一）注射剂的车间设计及生产管理
洁净区域划分
GMP2010年版将净化度标准分为A、B、C、D四级
A级：高风险操作区
B级：A级背景区域
C级和D级：无菌药品生产过程中重要程度较低的洁净操作区
四、注射剂的车间设计与空气净化
（一）注射剂的车间设计及生产管理
洁净区域划分
较高级别的洁净室必须正压，且有一定压差，防止低级洁净室空气逆流
温度：18~26℃
相对湿度：45%~65%
四、注射剂的车间设计与空气净化
防止尘埃粒子从外部进入室内
防止室内产生尘埃粒子
及时排出已进入室内的
和室内产生的尘埃粒子
多级过滤
生产人员管理、洁净室结构、合适材料
合理的排风和回风
核心：空气过滤器
（二）空气净化技术
四、注射剂的车间设计与空气净化
空气净化系统 — 空气过滤器
按性能分：粗效、中效、高中效、亚高效、高效、超高效过滤器
按样式分：平板式、褶皱式、袋式、卷绕式、桶式、静电式
按滤料更换方式：可清洗、可更换、一次性
（二）空气净化技术
四、注射剂的车间设计与空气净化
（二）空气净化技术
气流方式
层流（laminar flow）:单向流，指空气流线呈同向平行状态，各层之间不易相互扩散，分垂直和平行流
乱流，紊流（turbulent flow）:空气不规则流动，各流线间尘埃易相互扩散，洁净方式不如层流
五、注射用水的制备
（一）制药用水概念
《中国药典》2020年版本将其分为
饮用水（drinking water）
纯化水(Purified water)
注射用水(Water for injection)
灭菌注射用水(Sterile water for injection)
五、注射用水的制备
（一）制药用水概念
《中国药典》2020年版本将其分为
饮用水（drinking water）
纯化水(Purified water)
注射用水(Water for injection)
灭菌注射用水(Sterile water for injection)
五、注射用水的制备
（二）制药用水的制备
纯化水
注射用水
灭菌
注射用水
饮用水
电渗析、反渗透
电去离子系统、超滤等
蒸馏
按照注射剂生产工艺制备
配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水
中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片提取溶剂
非灭菌制剂用器具的精洗用水
配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂
灭菌制剂容器精洗
注射用灭菌粉末的溶剂
注射剂稀释剂
天然水
净化
五、注射用水的制备
反渗透（reverse osmosis）：机械过筛作用，是目前使用最广的脱盐技术。常用醋酸纤维膜、聚酰胺膜，膜孔径＜2nm。无相变、能耗低、杂质去除范围广、设备保养方便。
（二）制药用水的制备
五、注射用水的制备
离子交换（ion exchange）：用离子交换树脂除去无机离子，将阳离子和阴离子交换树脂分别或混合装入离子交换柱，得到阳床、阴床或混合床。
（二）制药用水的制备
阳离子交换树脂（阳床）：R-H → R-K + H+
阴离子交换树脂（阴床）：R-OH → RCl+ OH-
树脂上的阴、阳离子均可再生
K+
Cl-
五、注射用水的制备
电去离子（electrodeionization ，EDI）：利用电场使水中离子定向移动，通过离子交换树脂及选择性树脂膜加速离子移动除去。
（二）制药用水的制备
五、注射用水的制备
超滤系统（ultrafiltration system）：以压力为推动力的筛分过滤。
装在反渗透组件之前，滤除水中微生物、大分子有机物、热原，防止反渗透膜被污染
装在反渗透组件之后，滤除反渗透出水中少量的微生物、热原
（二）制药用水的制备
五、注射用水的制备
（二）制药用水的制备
《中国药典》2020年版规定：
注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏、分装
多效蒸馏水机
气压式蒸馏水机
重力分离
导流板撞击式分离
螺旋离心分离
丝网除沫器
热原：水溶性，但不随水挥发
蒸馏 + 汽水分离
蒸馏法（distillation）- 制备注射用水
五、注射用水的制备
现用现制
80℃以上保温、70℃保温循环或4℃以下贮存
贮存时间一般不超过12小时
灭菌注射用水不超过24小时
（三）注射用水的贮存
六、容器处理
种类
塑料容器、玻璃容器
一次性、多剂量、大剂量装容器
安瓿、西林瓶、输液袋、输液瓶
六、容器处理
安瓿的质量要求
应无色透明，不得有气泡、麻点及砂粒，便于进行不溶性微粒检查
应具有低的膨胀系数、优良的耐热性
足够的物理强度
具有高度的化学稳定性
熔点低，易熔封
（一）安瓿
玻璃安瓿的材质
中性玻璃：稳定，作为近中性或弱酸性注射液容器
含钡玻璃：耐碱
含锆玻璃：耐酸、耐碱性均较好
琥珀色安瓿可以滤除紫外线，用于光敏感药物，但含氧化铁，产品中若含有能被铁离子催化的成分，不可使用
（一）安瓿
六、容器处理
（一）安瓿
六、容器处理
安瓿的选择
安瓿的洗涤
质量稳定
根据药物酸碱性选择
琥珀色/无色
干燥与灭菌
喷淋式
气水喷射式
超声波安瓿
免洗安瓿
120-140 ℃干燥2小时
干热灭菌
灭菌后存放不超过24小时
塑料安瓶
聚丙烯（PP）、聚乙烯（PE）
质轻、强度高、安全、生产简便、性状多样
可能析出有害离子
透气性
（一）安瓿
六、容器处理
六、容器处理
玻璃安瓿 塑料安瓿 聚乙烯安瓿 聚丙烯安瓿
主要材质 氧化硅、氧化硼、氧化铝 聚乙烯 聚丙烯
透光性 透明、光洁、易清洗 透光性较差 透光性较差
物化性能 耐受121℃高温灭菌 一般不耐受110℃以上温度灭菌 耐受121℃高温灭菌
适用性 密封性好，适用于易氧化药物 因透气性能不适用于易氧化药物 临床使用 打开时易产生玻屑污染，易扎手 打开时较安全 贮存运输 易碎、重量大、运输贮存不便 不易碎、重量轻、易于运输贮存
卡式瓶：笔式注射器用硼硅玻璃套筒
（二）卡式瓶
六、容器处理
（三）预填充注射器
六、容器处理
预填充注射器（prefilled syringe, PFS）
1-针头及保护帽；2-针筒；3-活塞；
4-推杆；5-针筒保护套
七、药液的配制
1.原辅料的准备
原辅料质量标准合格
投料量计算
原料（附加剂）用量 = 实际配液量×成品含量%
实际配液量 = 实际罐装量 + 实际灌注损耗量
七、药液的配制
2.配液用具与处理
配制容器：带有搅拌器的夹层锅
配置用具：
配液管道：不锈钢或中性玻璃
用前后需清洗干净
七、药液的配制
3.注射剂的配制
稀配法（直接稀释）：全部药物加入全部处方量溶剂中，一次性配成所需浓度——适合于优质原料
浓配法（先浓后稀）：全部药物加入部分溶剂先配成浓溶液，加热后冷藏后过滤，稀释至所需浓度
八、药液的过滤
过滤（filtration）：用外力将液体中混悬的固体颗粒截留于滤材上，使得固液分离的操作过程。
介质过滤
表面过滤：固体被截留在介质表面
深层过滤：颗粒随液流进入介质孔道，靠碰撞沉积吸附等作用被截留（家用净水装置）
滤饼过滤
（一）概念
八、药液的过滤
（二）过滤机制
表面过滤
深层过滤
滤饼过滤
八、药液的过滤
（三）过滤影响因素
v：过滤速度
P: 过滤时的操作压力
ｒ：流过层内毛细管半径
Ｌ：毛细管长度
η：药液黏度
八、药液的过滤
（三）过滤影响因素
影响滤过因素：
操作压力大，滤过快
毛细管孔径小，滤过慢
药液黏度大，滤过慢
毛细管长，滤过慢
增加过滤速度
增大压差(加压或减压)
颗粒大可减少滤饼阻力
升高滤液温度以降低黏度
先预滤，减小滤饼厚度
八、药液的过滤
（四）过滤介质及助滤剂
助滤剂：降低滤过阻力
活性炭
硅藻土
滑石粉
纸浆
八、药液的过滤
（四）过滤介质及助滤剂
过滤介质
砂滤棒
钛滤器
垂熔玻璃滤器
微孔滤膜滤器
板框式压滤机
八、药液的过滤
（五）过滤方式
过滤方式
高位静压过滤
减压过滤
加压过滤
九、灌封
滤过的药液经检查合格后进行灌装和封口
要求洁净级别：最终灭菌工艺产品为D级背景下的A级(CA常用)；非最终灭菌产品为B级背景下的A级
灌封要求
剂量准确：药液补偿
药液不沾瓶 – 封口时碳化
控制充气流量
十、灭菌与检漏
灭菌：杀灭微生物，但要避免药物降解
检漏
第三节 灭菌与无菌操作
一、概述
基本概念
灭菌（sterilization）:用物理或化学的方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段
灭菌法（the technique of sterilization）:杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法和技术
无菌（sterility）:在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物
无菌操作（aseptic technique）:在整个操作过程中使产品避免被微生物污染的操作方法和技术
一、概述
分类：
热灭菌法
干热灭菌法
湿热灭菌法
射线灭菌法
过滤除菌法
灭菌法
物理灭菌法
化学灭菌法
无菌操作法
气体灭菌法
化学药剂灭菌法
二、物理灭菌法
干热灭菌法（moist heat sterilization）
干燥环境中加热灭菌
耐高温，但在潮湿环境下不稳定
火焰灭菌法：直接在火中烧灼，不用于药品
干热空气灭菌法：在高温干热空气中灭菌，需长时间受热
（一）干热灭菌法
干热条件下微生物耐热性强
灭菌条件：时间、温度
160-170℃ 2小时以上
170-180℃ 1小时以上
250 ℃ 45分钟以上
二、物理灭菌法
（一）干热灭菌法
湿热灭菌法（moist heat sterilization）
方法：利用饱和蒸气、蒸汽-空气复合物、蒸汽-空气-水混合物、过热水进行灭菌
潜热大，热穿透能力强、效率高
应用最广泛的热灭菌法
分类
热压灭菌法
流通蒸汽灭菌法
煮沸灭菌法
过热水喷淋灭菌法
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
1.热压灭菌法-最可靠的湿热灭菌法
适用：耐高温和耐高压蒸气的所有药物制剂、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡皮塞、滤膜过滤器等
不适用：不耐高温和高压的药物、密度较高的固体、半固体（如脂肪、植物油）
条件：115℃（67kPa），30’；121℃ （97kPa），20’；126℃ （139kPa），15’ 。
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
1.热压灭菌法-最可靠的湿热灭菌法
注意事项
必须使用饱和蒸汽
必须排尽柜内空气
灭菌时间以全部药液温度达所要求温度开始计时
灭菌完成后先停止加热，待压力释放尽后，放出柜内蒸汽
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
1. 热压灭菌法-最可靠的湿热灭菌法
影响因素
（1）微生物的种类和数量：芽孢＞繁殖体＞衰老体
（2）蒸汽性质：
饱和蒸汽：含热高，穿透强，效率高
湿饱和蒸汽：含水，热含量低，穿透差
过热蒸汽：温度高，穿透差
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
影响因素
（3）药品性质和灭菌时间：在达到有效灭菌前提下，尽量降低灭菌温度和缩短灭菌时间
（4）介质pH值，微生物耐热中性环境下最强,碱性环境次之，酸性环境最差
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
2. 流通蒸汽灭菌法
常压下100℃流通蒸汽灭菌
不保证杀灭所有芽孢，是非可靠灭菌法
适用于消毒及不耐高热品种的灭菌
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
一、概述
3. 煮沸灭菌法
常压下100℃，30-60 min 煮沸灭菌
灭菌效果差，常用于器皿消毒，不保证杀死所有芽孢
可加入抑菌剂，提高灭菌效果
（二）物理灭菌法
热压灭菌 煮沸灭菌 流通蒸汽灭菌
介质 高压饱和水蒸气 沸水 流通蒸汽
条件 115℃（67kPa），30’；121℃ （97kPa），20’；126℃ （139kPa），15’ 100℃ ，30~60 min 100℃ ，30~60 min
适用 耐高湿制剂（玻璃、金属、橡胶塞、膜滤器） 器皿消毒 不耐热制剂
特点 可靠 可以杀灭所有的繁殖体和芽孢 效果较差 需要加抑菌剂 效果不可靠
不能完全杀灭芽孢
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
4.过热水喷淋
以过热的高温循环纯化水作为灭菌介质、对物品进行水喷淋的灭菌方法，适用于玻璃瓶、塑料瓶、塑料袋装输液的灭菌，所用设备为水浴式灭菌器。
喷淋水强制对流，整个空间温度受热均匀
灭菌介质为水，药液的温度变化率均衡，防止容器爆裂
灭菌冷却同一套循环水系统，防止污染
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
1-循环水；2-灭菌柜；3-热循环泵；4-热交换器；5-冷水；6-蒸汽；7-控制系统
水浴式灭菌器灭菌工艺原理示意图
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
5. 低温间歇灭菌法
加热杀灭繁殖体（60℃-80℃，1h）—放置使芽孢发育成繁殖体（24h）— 加热杀灭繁殖体（60℃-80℃，1h）
适合于不耐高温、热敏物料和制剂的灭菌
时间长、消灭芽孢的效果不够完全
需加抑菌剂
二、物理灭菌法
（二）湿热灭菌法
机械除菌法
适合对热不稳定药物的灭菌
除菌滤膜孔径一般不超过0.22 m
二、物理灭菌法
（三）过滤除菌法
二、物理灭菌法
1.紫外线灭菌法
原理：紫外线使核酸蛋白变性，并产生微量臭氧
穿透力不强，用于表面灭菌和空气灭菌
200~300nm常用（254nm灭菌力最强）
（四）射线灭菌法
二、物理灭菌法
1. 紫外线灭菌法
最适温度：10-55 ℃
湿度：45-60%
紫外线的杀菌效率，还取决于微生物的敏感性。如在一平面上辐射强度为通常应用的最小强度 2mw/cm2 (30瓦紫外线灯于距1米处强度为85mw/cm2) 时杀死枯草杆菌芽孢需1100秒，而对溶血性链球菌，则仅需275秒
可粗略认为在紫外线灯下直接暴露，一般繁殖型微生物约3-5分钟，芽孢约10分钟即可死亡。紫外线对酵母特别是霉菌杀菌力较弱
（四）射线灭菌法
二、物理灭菌法
2.辐射灭菌法
放射性同位素放射（60CO、137CS）的γ射线
适合于热敏性物料及制剂的灭菌
不升高产品温度，穿透力强
（四）射线灭菌法
二、物理灭菌法
3.微波灭菌法
极性分子摩擦生热，产生热效应，使微生物蛋白变性
干扰微生新陈代谢，破坏微生物生长
“表里如一”
（四）射线灭菌法
三、化学灭菌法
化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法，同时不应损害制品的质量
1、气体灭菌法：化学灭菌剂形成的气体杀灭微生物的方法
常用的灭菌剂：环氧乙烷等
三、化学灭菌法
将灭菌物品置于灭菌器内
减压排除空气，预热
输入环氧乙烷（可燃可爆）混合气
环氧乙烷12％+氟利昂88％或环氧乙烷10％+二氧化碳90％
输入无菌空气完全排除环氧乙烷
（850-900mg/L，3小时、45℃； 45mg/L，5小时，45℃)
相对湿度以40％-60％为宜，温度为22-55℃
抽真空排出环氧乙烷
保持一定浓度、温度、湿度
环氧乙烷灭菌程序
三、化学灭菌法
2、汽相灭菌法：通过分布在空气中的灭菌剂杀灭微生物的方法
常用的灭菌剂：过氧化氢、过氧乙酸、甲醛和水溶液中的戊二醛等
液体灭菌剂通过蒸发被引入一个容器或舱体内，容器或舱体内灭菌剂存在多相共存的状态
三、化学灭菌法
3、液相灭菌法：
将灭菌物品完全浸泡于灭菌剂中达到杀灭物品表面微生物的方法
常用的灭菌剂：过氧化氢、过氧乙酸、甲醛和水溶液中的戊二醛等
甲醛、过氧乙酸、氢氧化钠、过氧化氢、次氯酸钠等
三、化学灭菌法
药液灭菌法
用化学杀菌剂杀灭微生物，其目的在于减少微生物的数目，以控制无菌状况至一定水平
化学杀菌剂并不能杀死芽孢，仅对繁殖体有效
化学杀菌剂的效果，依赖于微生物的种类及数目，物体表面光滑或多孔与否，以及化学杀菌剂的性质
四、无菌操作法
无菌操作室的灭菌
甲醛溶液加热熏蒸法
臭氧气体灭菌
无菌操作
房间无菌-器具无菌-操作无菌
四、无菌操作法
灭菌验证：灭菌参数
将大量生物指示剂暴露于一组灭菌条件下
一定温度下，微生物死亡速率符合一级动力学过程
D值：为在一定温度下杀灭90％微生物所需时间
Z值：降低一个LgD值所需升高的温度，灭菌时间减少到原来的1/10时所需升高的温度
四、无菌操作法
灭菌验证：灭菌参数
F值：在一定灭菌温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
F0值：一定灭菌温度（T）、Z值为10℃所产生的灭菌效果与121℃， Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。
四、无菌操作法
灭菌验证：灭菌参数
无菌保证水平（sterility assurance level, SAL）
一个灭菌程序赋予产品无菌保证的程度
用灭菌后非无菌单元（或产品）出现的概率表示
湿热灭菌法SAL值不得低于10-6
第四节
注射剂的质量检查
无菌检查
热原和细菌内毒素
可见异物
不溶性微粒
渗透压摩尔浓度
装量
装量差异
pH 测定
其他
第五节 注射剂举例
维生素C注射液
处方：
维生素C 104 g
碳酸氢钠 49 g
亚硫酸氢钠 2 g
依地酸二钠 0.05 g
注射用水 加至 1000 mL
在配制容器中，加配制量80%的注射用水，通入二氧化碳驱氧，加维生素C溶解。分次缓慢加入碳酸氢钠，搅拌使其完全溶解。加入预先配制好的依地酸二钠溶液和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节溶液pH为5.8~6.2，添加用二氧化碳饱和的注射用水至处方全量，用垂熔玻璃漏斗与膜滤器滤过。
灌装，封口。将药液灌装于2mL安瓿中，药液不沾安瓿瓶壁，溶液中通二氧化碳，并在二氧化碳或氮气流下灌装，随灌随封。
灭菌检漏。封好口的安瓿，用100℃流通蒸汽灭菌15分钟，灭菌完毕立即将安瓿放入1 %的冷亚甲蓝溶液中，挑出药液被染色的安瓿，其余安瓿擦干，供质量检查用。
第六节 输液
一、概述
1、体液平衡用输液（electrolyte infusion）：
纠正患者体内水电解质的代谢紊乱，如氯化钠注射液
纠正或维持体内酸碱平衡，如乳酸钠注射液
2、营养输液(nutrition infusion)：
糖类输液
脂肪乳输液：长链、中/长链、结构、鱼油、薏米仁油、SMOF脂肪乳
氨基酸输液
（一）输液的分类及应用
一、概述
3、胶体输液(colloid infusion)
血容量扩张用输液者代血浆，增加血容量和维持血压
多糖类、明胶类、高分子聚合物，如右旋糖酐、羟乙基淀粉类等
4、含药输液（drug-containing infusion）
5、透析类输液 (dialysis infusion)：用于血液净化治疗的患者
（一）输液的分类及应用
一、概述
1、 适宜的pH（保证疗效且接近人体血液pH）
2、适宜的渗透压
3、澄明、无菌、无热原
4、无毒无刺激
5、不含有任何抑菌剂
6、不得含有引起过敏反应的异性蛋白及降压物质
（二）输液的质量要求
二、输液剂的制备
输液瓶的处理：塑料瓶/袋或玻璃瓶
橡胶塞：丁基胶塞
隔离膜、铝盖或外层塑料盖
浓配法
稀配法
可见异物与不溶性微粒检查
热原与无菌检查
含量、pH、渗透压等
比注射剂更加严格
配液到灭菌，一般不超过4小时
热压灭菌
玻璃瓶、塑料袋
容器的处理
药液配制
滤过
灭菌
质量检查
灌封
加入针用活性炭吸附
加压滤过；先预滤，后精滤
BA/CA/DA级
二、输液剂的制备
（一）输液的生产工艺流程图
二、输液剂的制备
（一）输液的生产工艺流程图
二、输液剂的制备
（一）输液的生产工艺流程图
二、输液剂的制备
（二）容器及处理方法
玻璃瓶：透明硬制中性玻璃制成
水洗、酸洗或碱洗
塑料瓶：PE、PP制成
成型—（清洗）—灌装—封口
塑料软袋：多层共挤膜
一次性无菌材料压制而成
二、输液剂的制备
（二）容器及处理方法
玻璃瓶的清洗：与容器原来的洁净程度有关
酸洗：重铬酸钾洗液
去污、除热原
有腐蚀性
碱洗
2%氢氧化钠或1%~3%碳酸钠溶液
效果较酸洗法弱，对玻璃有腐蚀
酸碱处理后需用自来水、纯化水、注射用水洗净后备用
直接水洗
洁净程度高，直接用注射用水冲洗
二、输液剂的制备
（二）容器及处理方法
塑料瓶的清洗：
PP、PE
制瓶、灌装、密封三位一体，无菌条件下生产（视频）
形成空气回路才可使药液滴出，有污染的风险
二、输液剂的制备
（二）容器及处理方法
塑料软袋的清洗：
无菌材料制成，一般不需洗涤（视频）
全封闭输液系统，避免二次污染
PVC：有害物质迁移问题已淘汰
非PVC：PE、PP等多层共挤膜组成，不含增塑剂，阻湿性、阻氧性高，透气性低、稳定性好、药物相容性好、吸附性低、易降解。
二、输液剂的制备
（二）容器及处理方法
胶塞的要求：
柔软、有弹性
耐溶性
无毒无溶血作用
稳定
不会对药物及附加剂产生吸附
可耐受高温灭菌
可加塑料覆膜或惰性涂层
二、输液剂的制备
（三）输液的配制
稀配法：一次性配成溶液—加入活性炭—搅拌后过滤
浓配法：先配成浓溶液—加入活性炭—过滤—稀释至所需浓度
（四）输液的过滤
先预滤后精滤
加压三级过滤
（五）输液的灌封：药液灌注、盖胶塞、轧铝盖
（六）输液的灭菌：制备在4小时内完成，采用热压灭菌
（七）输液的包装
三、输液剂的质量评价
可见异物与不溶性微粒
可见异物：目视检查，粒径＞50μm的粒子
不溶性微粒：光阻法和显微计数法（查询药典）
热原、细菌内毒素与无菌检查
含量、pH及渗透压检查
四、输液常见的问题与解决方法
可见异物与
不溶性微粒的问题
染菌问题
热原问题
严格控制原辅料质量
控制输液容器质量
减少生产过程污染
减少使用过程污染
输液器安装终端过滤器
五、处方举例
【处方】
氯化钠 8.6 g
氯化钾 0.3 g
氯化钙（含2份结晶水） 0.33 g
注射用水 1000 mL
【制法】 氯化钠、氯化钾溶于处方总量约10%的注射用水中，加入0.1%（g/mL）的活性炭，浓盐酸调pH至3.5~6.5，煮沸5~10分钟，加入氯化钙溶解，停止加热，过滤除炭，加新鲜注射用水至全量，再加少量活性炭，粗滤、精滤，经含量及pH测定合格后，灌封，116℃热压灭菌40分钟。
【注解】药液充分煮沸祛除二氧化碳后加入氯化钙，避免水中碳酸根离子与其产生碳酸钙沉淀；加大活性炭用量，分两次加入，使杂质吸附更完全，提高澄明度。
复方氯化钠输液
复方氨基酸输液（营养输液）
【处方】
L-脯氨酸 1.00g L-丝氨酸 1.00g L-丙氨酸 2.00g L-异亮氨酸 3.52g
L-亮氨酸 4.90g L-门冬氨酸 2.50g L-酪氨酸 0.25g L-谷氨酸 0.75g
L-盐酸精氨酸 5.00g L-苯丙氨酸 5.33g L-盐酸赖氨酸 4.30g
L-缬氨酸 3.60g L-苏氨酸 2.50g L-盐酸组氨酸 2.50g
L-色氨酸 0.90g L-甲硫氨酸 2.25g L-胱氨酸 0.10g
甘氨酸 6.0g 山梨醇 50.00g 亚硫酸氢钠 0.5g
注射用水 1000mL
【制备】取50%注射用水，通氮气饱和，加氢氧化钠溶解，加入处方量胱氨酸溶解，再依次加入处方量的亚硫酸氢钠、各种氨基酸及山梨醇，搅拌使其全溶，加0.05%活性炭，保温吸附，氮气流下过滤，加注射用水至全量，调节pH至6.0左右，氮气保护下经5，0.45和0.2μm滤芯过滤后，灌封，121℃灭菌8分钟。
【注解】易出现澄明度问题，严控原料质量，反复精制。稳定性问题，注意光、热金属离子、pH等的影响，有针对性的解决。胱氨酸在水中极难溶解，可溶于稀酸和稀碱溶液。
静脉注射脂肪乳剂
【处方】
精制大豆油 100g
注射用中链甘油三酯 100g
注射用卵磷脂 12g
注射用甘油 25g
油酸钠 适量
氢氧化钠 适量
注射用水加至 1000mL
【制备】一定量的热注射用水中加入处方量的甘油、适量的油酸钠，搅拌溶解，为水相；氮气保护下，加入大豆油、中链甘油三酯、加热后，加入处方量的卵磷脂，高速剪切使其均匀分散，制成油相；氮气保护下，油相转移至水相中，高速剪切搅拌，加入注射用水至全量，制成初乳；密闭与氮气保护下，高压均质多次至粒度符合要求，乳液冷却后，过滤、灌装、充氮、加塞，铝盖密封，121℃灭菌15分钟，缓慢冷却，4~10℃贮存。
右旋糖酐70葡萄糖输液
【处方】
右旋糖酐70（平均相对分子量为7万） 300g
葡萄糖 250g
注射用水加至 500mL
【制备】取注射用水适量，加热煮沸，加入右旋糖酐搅拌使其溶解，加入1.5%注射用活性炭，微沸1~2小时，加压滤过除炭，在浓溶液中加注射用水稀释成浓度为6%的溶液，加入处方量的葡萄糖，搅拌约15分钟，再加入注射用活性炭，加热至沸，粗滤除炭，加水至全量，经精滤并复滤至澄明，冷却至室温，取样，测定含量和pH，再加0.5%注射用活性炭搅拌，加热，反复滤至药液澄明后灌封，115℃30分钟灭菌。
第七节 注射用无菌粉末
一、概述
原料药+辅料→供临用前用无菌溶液制成注射液（溶液或混悬液）的无菌固体物，也称为粉针剂
方便携带、适用于在水中不稳定药物
分类：
注射用无菌分装制剂
注射用冷冻制剂
一、概述
质量要求：配制成注射液后应符合注射剂的要求
无异物
无菌、无热原、无内毒素
粉末细度或结晶度适宜，便于分装
控制水分
其他一般性质量要求
注射用无菌分装制剂
（抗生素多用）
注射用冻干制剂
（生物制品多用）
灭菌溶剂结晶或
喷雾干燥法制备
无菌条件下直接分装
药物制成灭菌水溶液
灭菌条加下过滤、灌装
冷冻干燥、充入惰性气体、密封
二、注射用冻干制剂
（一）冷冻干燥技术
水的三相平衡相图
二、注射用冷冻干燥制品
（一）冷冻干燥技术
冷冻干燥的优点
适合热敏性药物
产品质地疏松多孔，加水后容易全部溶解
真空干燥，药物不易被氧化
含水量低
产品剂量准确，外观优良
冷冻干燥的缺点
溶剂选择范围窄
干燥时间长
生产耗能大
不能高温灭菌
二、注射用冷冻干燥制品
（二）注射用冻干制剂的生产流程与工艺
原辅料
溶解
滤过
灌装
冷冻干燥
封口
质量检查
贴签
包装
成品
注射用水
西林瓶
橡胶塞
密封胶塞
轧铝盖
二、注射用冷冻干燥制品
（二）注射用冻干制剂的生产流程与工艺
再干燥
分装好的药液
预冻
升华干燥
液态
固态
气态
加稀释剂
加保护剂
少装
防止喷瓶
恒压降温
比共熔点低10-20℃
恒温降压
恒压升温
迅速升高至可承受温度
二、注射用冷冻干燥制品
（三）冷冻干燥中存在的问题及处理方法
原因 解决措施
含水量 偏高 装入药液过多 干燥过程供热不足 真空度不够 旋转冷冻机
喷瓶 供热太快 受热不均 预冻不完全 控制预冻温度在共熔点下10~20℃，同时加热升华
萎缩 药液黏度大，水蒸气逸出不完全 可加入填充剂
反复预冻
三、注射用无菌分装制剂
（一）生产流程与工艺
三、注射用无菌分装制品
（二）无菌分装制剂可能存在的问题及解决办法
制备过程中可能存在的问题及解决办法
装量差异：改善流动性
可见异物：防止污染
无菌度：采用层流净化装置
吸潮变质：胶塞不严，防止水气进入
第八节 眼用制剂
一、概述
用于眼部的无菌制剂
（一）分类
形态
眼用液体制剂 （滴眼剂、眼内注射溶剂、洗眼剂）
眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用凝胶剂）
眼用固体制剂（眼膜剂、眼内插入剂）
二、眼用药物吸收的途径及影响因素
影响药物眼部吸收的因素
药物从眼睑缝隙的损失
药物的外周血管消除（透过结膜入血消除）
pH（酸/碱/盐的比例）和pKa（解离程度）
刺激性（血管扩张，流泪增多）
表面张力（接触面积）
黏度（接触时间）
药物分子量小或角膜有创伤时，药物透过大大增加
三、滴眼剂
（一）概述
药物与辅料制成的供滴入眼内的无菌液体制剂
包括溶液剂、混悬剂、乳状液
附加剂
pH调节剂：磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硼酸溶液
渗透压调节剂：滴眼剂、洗眼剂要求与泪液等渗，常用氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂
三、滴眼剂
（二）滴眼剂的质量要求
pH：5-9
渗透压：与泪液等渗
无菌：多剂量包装可加抑菌剂，使用前恢复无菌，眼外伤或术后眼用制剂，成品严格灭菌，不加抑菌剂，一般单剂量包装，单次使用
可见异物
粒度
沉降体积比
装量，滴眼剂≤ 10毫升，启封后四周内用完；洗眼剂≤200ml
装量差异
三、滴眼剂
（三）制备工艺
四、眼膏剂
（一）概述
眼膏剂（eye ointments）:药物与适宜基质制成的无菌溶液型或混悬型膏状眼用半固体制剂。
包括眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂
特点
作用时间较滴眼剂长
油性基质使眼部有异物感，释药慢
水性凝胶眼膏生物利用度好
四、眼膏剂
（二）眼膏基质
黄凡士林８份、液状石蜡、羊毛脂各１份
可用液状石蜡调节硬度
羊毛脂有黏附性和吸水性
白凡士林经过漂白，有一定刺激性，不宜选用
基质150℃干热灭菌1-2小时
四、眼膏剂
（三）眼膏剂的制备
与一般软膏剂相同，但需灭菌
不溶性药物需粉碎成极细粉
基质
前处理
（灭菌）
药物/辅料
（灭菌）
粉碎
过筛
混合
混合
容器
（灭菌）
前处理
（清洗）
灌装
质检、包装
五、其他眼用制剂
洗眼剂（eye lotions）:原料药物制成的无菌澄明水溶液
冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质
与泪液等渗并有相近的pH
多剂量洗眼剂需添加抑菌剂
每个容量不超过200 mL
眼内注射溶液：系指原料药物与适宜辅料制成的无菌液体，供眼周围组织（包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。
眼用凝胶剂 :系指原料药物与适宜辅料制成的凝胶状无菌眼用半固体制剂。
眼膜剂：系指原料药物与高分子聚合物制成的无菌药膜，可置于结膜囊内缓慢释放药物的眼用固体制剂
第九节
其他灭菌与无菌制剂
一、冲洗剂
冲洗剂：用于冲洗开放性伤口或腔体的无菌溶液
临床应用
冲洗开放性伤口或腔体
注意事项
等渗、无菌
一次性使用，开启后立即使用
二、烧伤及严重创伤外用制剂
创面用制剂
溃疡、烧伤及外伤用溶液剂、软膏剂
气雾剂、粉雾剂
手术用制剂
止血海绵
骨蜡
the end

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