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(共43张PPT)
药物制剂的稳定性
概 述
制剂中药物的化学稳定性
药物制剂的物理稳定性
药物制剂的稳定性
原料药物与制剂稳定性试验方法
2.熟悉
药物制剂稳定性的研究内容和要求；
药物稳定性的化学动力学基础
3.了解
药物制剂稳定性试验方法
制剂中药物的化学降解途径；影响制剂中药物化学稳定性的因素和稳定化方法
1.掌握
药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定
第一节 概 述
药物制剂的稳定性（Stability）：
保证制剂产品质量和临床用药安全
物理稳定性 化学稳定性
微生物稳定性 药效学稳定性 毒理学稳定性
（一）反应速率与反应级数
一、制剂中药物稳定性的化学动力学基础
n 反应级数（reaction order）
n=0, 1, 2
表1 零级、一级、二级反应速率方程及其特征
（二）温度对反应速率的影响
Arrhenius 公式
（一）水 解 酯类 酰胺类
（二）氧 化 酚类 烯醇类
（三）光降解 硝苯吡啶类 喹诺酮类 硝普钠
（四）其他反应 异构化 聚合 脱羧
二、制剂中药物的主要化学降解途径
普鲁卡因的水解
二、制剂中药物的水解举例
氯霉素的水解
1.一般情况下药物制剂的有效期是指其中的药物浓度下降多少的时间？
A.5% B.10% C.30% D.50% E.90%
2. 药物降解的半衰期常用药物降解百分之多少所需的时间来表示？
A.5% B.10% C.30% D.50% E.90%
3. 盐酸普鲁卡因的降解主要途径是
A.水解 B.光学异构化 C.氧化 D.聚合 E.脱羧
4. 维生素C的降解主要途径是
A.脱羧 B.氧化 C.光学异构化 D.聚合 E.水解
5. 酚类药物的降解主要途径是
A.水解 B.光学异构化 C.氧化 D.聚合 E.脱羧
6. 酯类药物的降解主要途径是
A.光学异构化 B.聚合 C.水解 D.氧化 E.脱羧
7. 下列药物中，易发生氧化反应的药物是
A.盐酸普鲁卡因 B.华法林钠 C.青霉素 D.肾上腺素 E.氯霉素
（一）处方因素对药物制剂稳定性的影响及稳定措施
三、 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法
pH的影响
广义酸碱催化的影响
溶剂的影响
离子强度的影响
表面活性剂的影响
处方中基质或添加剂的影响
pH的影响
降解速率常数
pH很低
pH较高
pH的影响
最稳定的pH
pH 速度图 ，最稳定 pHm：
lgk
pHm pH
广义酸碱催化的影响
广义的酸碱：常用的缓冲剂
醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐
生产处方中：低的缓冲剂浓度 没有催化作用的缓冲系统
溶剂的影响
同号反应， ，k ，异号反应， ，k
lgk ZAZB = -
lgk ZAZB = 0
ZAZB = +
1/
离子强度的影响
相同电荷, ，k 相反电荷, ，k
lgk ZAZB = +
lgk0 ZAZB = 0
ZAZB = -
表面活性剂的影响
表面活性剂的浓度达到临界胶束浓度后 胶束 “屏障”
药物被增溶在胶束内部 稳定性提高
处方中基质或添加剂的影响
钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响
硬脂酸钙（镁）+ 乙酰水杨酸
→ 乙酰水杨酸钙（镁）
→ pH
→乙酰水杨酸分解
聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解
（一）外界因素对药物制剂稳定性的影响及稳定措施
三、 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法
温度的影响
光线的影响
空气（氧）的影响
金属离子的影响
湿度和水分的影响
包装材料的影响
温度的影响
温度 反应速度
T=10℃，反应速度加快2 - 4倍
Arrhenius 公式： k =Ae–E/RT
k：反应速度常数 A：频率因子
E：活化能 R：气体常数 T：绝对温度
光线的影响
波长越短，能量越大，紫外线
药物（光敏物质） 光 氧化（光降解， photodegradation）
2％的降压药硝普钠可耐受115℃热压灭菌
0.05％的硝普钠葡萄糖注射液
阳光下10分钟分解13.5％
室内光线下半衰期为4小时
空气（氧）的影响
药物制剂的溶液内部 药物容器空间
排除氧气：
溶液中：煮沸（100℃水中不含氧气）
惰性气体饱和溶液
容器中：充惰性气体（CO2、N2）
固体药物：真空包装
空气（氧）的影响
抗氧剂
协同剂（synergists）或增效剂: 枸橼酸、酒石酸、磷酸
表2 常用抗氧剂及浓度
金属离子的影响
金属离子催化氧化反应速度
0.0002 M的Cu2+可使维生素C氧化反应加快10000倍
避免生产过程、原辅中带入
加螯合剂等附加剂：
依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等
湿度和水分的影响
一般固体药物受水分影响的降解速率与相对湿度成正比
乙酰水杨酸、青霉素钠盐、氨苄西林、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁
固体制剂：降低湿度 适宜的包装
液体制剂：采用有机溶剂部分或全部替代水作为介质
包装材料的影响
隔离作用 隔绝 热、光、水、氧
缓冲作用
不与药物反应
通过“装样试验”确定合适的包装材料
玻璃 塑料 金属 橡胶
（三）药物制剂稳定化的其他方法
改进药物制剂或生产工艺
制成固体制剂 (青霉素—粉针)
制成微囊、微球或包合物 (维生素A----微囊；薄荷油----包合物)
制成稳定的衍生物
制成难溶性盐 青霉素钾盐--普鲁卡因青霉素（溶解度为1:250）
制成前体药物 氨苄西林--缩酮氨苄西林
制剂中药物的物理稳定性及稳定化方法
第二节 药物制剂的物理稳定性
药物制剂的物理稳定性及稳定化方法
制剂中药物的物理稳定性及稳定化方法
制剂中药物的物理稳定性及稳定化方法
药物的物理状态：无定形 各种晶型 水合物 溶剂化物
晶态 (Crystalline habits，晶癖，结晶习性，晶形)：结晶的外观形状
晶型 (Crystalline forms)：结晶物质晶格内分子的排列形式。
多晶型 (Crystalline form)：同一种物质的分子能够形成多种晶型的现象。
分子不同的排列(堆积)方式或不同的构象。
水化物或溶剂化物：水分子或溶剂分子以一定的计量比结合在化合物的晶格中。
无定形：分子的无序排列(堆积)形成，结晶度为零。
药物制剂中常见的物理稳定性变化
（一）样品的批次和规模
供试品 代表规模生产条件下的产品质量。
药物制剂的处方、制备工艺也应与生产规模一致。
影响因素试验：1批供试品进行；试验结果不明确，应加试2批次
加速试验和长期试验：3批供试品进行
一、 稳定性试验的目的和基本要求
第三节 原料药及制剂稳定性试验方法
（二）包装及放置条件
稳定性试验要求在一定温度、湿度及光照条件下进行
放置条件的设置应考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素
药物制剂应在影响因素试验结果的基础上选择合适的包装
加速试验和长期试验：拟上市包装
一、 稳定性试验的目的和基本要求
（三）考察时间点
考察时间点应基于对药物的理化性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置
长期试验 总体考察时间应涵盖所预期的有效期
中间取样点的设置要考虑药品的稳定性特点和剂型特点
一、 稳定性试验的目的和基本要求
（四）考察项目
稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于变化，并可能会影响药品的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定性。
药物制剂稳定性研究： 一般化学、物理和生物学三个方面
一、 稳定性试验的目的和基本要求
（五）分析方法和质量标准 专属性强、准确、精密、灵敏
（六）显著变化 发生了显著变化，则试验应终止
一、 稳定性试验的目的和基本要求
（一）影响因素试验
高温试验：高于加速试验温度10℃以上，分别于0、5、10、30天等取样。
若供试品质量有明显变化，则适当降低温度试验。
高湿度试验 25 ℃、相对湿度90%±5%条件下放置10天
相对湿度75%±5%条件下放置10天
分别于第5和第10天取样检测
强光照射试验：在照度为4500lx±500lx的条件下，光源总照度应不低于1.2×106 lux·hr、近紫外灯能量不低于200 W·hr/m2，于适宜时间取样。
二、 稳定性研究的试验方法
（二）加速试验
一般可选择温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置六个月
在至少包括初始和末次等3个时间点（如0、3、6月）取样
中间条件：30℃±2℃，相对湿度65%±5%，建议的考察时间为12个月，
二、 稳定性研究的试验方法
（三）长期试验
取3批市售包装的样品
在温度25℃±2℃，相对湿度60%±5%的条件下进行试验，
在温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的条件下放置12个月
取样时间点：在第1年通常为每3个月末1次
此后仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测
二、 稳定性研究的试验方法
（四）热循环（冻融）试验
软膏剂、凝胶剂、霜剂、栓剂及难溶性药物的注射剂
温度变化可能引起物相分离、黏度减小、沉淀或聚集
有必要考察其在低温条件下是否稳定及影响因素
二、 稳定性研究的试验方法
（五）需重新配置使用的药品稳定性试验
需要溶解或者稀释后使用的药品 小体积注射液、粉针剂
稀释后主药可能会降解，也可能会析出
应考察稀释后药物的降解情况、临床使用时的稳定性
二、 稳定性研究的试验方法
（六）多剂量包装产品拆封后的稳定性试验
多剂量产品 滴眼剂 滴鼻剂
拆封后产品暴露于外界环境，可能不稳定，微生物超标或药物降解
应进行药品拆封后的稳定性研究
一般无菌制剂打开后必须马上使用，用不完在2℃~8℃下保存，不能超过24小时
而带防腐剂的多剂量包装产品，一般打开后使用期不能超过28天
二、 稳定性研究的试验方法
课堂练习
每毫升含有800单位的某抗生素溶液，在25℃下放置一个月其含量变为每毫升含600单位。若此抗生素的降解服从一级反应。
问：（1）第40天时的含量为多少？
（2）半衰期为多少？
（3）有效期为多少？
谢谢观看

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