资源简介

(共48张PPT)
第十一章 调节血脂药和抗血栓药
2.熟悉
氯吡格雷、华法林钠的结构特征与作用
3.了解
调节血脂药和抗血栓药的发展
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂调节血脂药的构效关系；洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、非诺贝特、吉非罗齐、苯扎贝特的结构特征与作用
1.掌握
章节目标
血脂的组成：游离胆固醇（Ch）、胆固醇酯、甘油三酯（TG）、磷脂、游离脂肪酸
高脂血症临床判断指标：血浆总胆固醇（TC）高于230mg/100mL或甘油三酯高于140mg/100mL。
高脂血症
一、概述
原发性——遗传性血浆脂类代谢障碍疾病
继发性——继发于其他疾病如糖尿病、肾病综合征和甲状腺功能减退等
实施公共卫生措施，从而改善环境、预防疾病、促进健康、提高生命质量的医学科学。
病 因
一、概述
患者，女，因患家族性高胆固醇血症，遵医嘱服用辛伐他汀已2年有余，可是近10天出现下肢肌无力和肌痛，经医院检查诊断为横纹肌溶解症。进一步询问发现，该患者在入院前2周每天都食用1个柚子。医生建议患者服用辛伐他汀和阿托伐他汀期间停止食用柚子或者更换辛伐他汀为匹伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀。问题：患者医生提出这样的建议的依据是什么？
案例引入
一、
HMG-CoA还原酶是胆固醇合成中的关键步骤限速酶
能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸，最终生成胆固醇
通过抑制该酶，可减少内源性胆固醇的合成
第一节 调血脂药物
一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
胆固醇体内合成途径
常用的HMG-CoA还原酶抑制剂
美伐他汀
mevastatin
首个HMG-CoA还原酶抑制剂
洛伐他汀
lovastatin
首个上市HMG-CoA还原酶抑制剂
氟伐他汀
fluvastatin
全合成化合物
“超级他汀”
瑞舒伐他汀
rosuvastatin
HMG-CoA还原酶抑制剂构效关系
辛伐他汀 Simvastatin
化学名：2,2-二甲基丁酸（4R,6R）-6-[2-（1S,2S,6R,8S,8aR）-1,2,3,7,8,8a-六氢-8-羟基-2,6-二甲基-1-萘基]乙基]四氢-4-羟基-2H-吡喃-2-酮-8-酯；((1S,3R,7S,8S,8aR)-8-(2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotetrahydro-2H-pyran-2-yl)ethyl)-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl 2,2-dimethylbutanoate)。
本品为白色或类白色粉末或结晶性粉末，易溶于乙腈、乙醇、甲醇，不溶于水。比旋度为+285°～+298°。
本品晶体在储存过程中，六元内酯环上羟基易发生氧化生成二酮吡喃衍生物。在水溶液中，特别在酸或碱性条件下，该内酯环迅速水解，生成较为稳定的羟基酸。
辛伐他汀的理化性质
辛伐他汀的代谢
本品能降低血液中的总胆固醇含量，也能降低LDL和VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平，可用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。
辛伐他汀的应用
化学名：（3R,5R）-（-）-7-[2-（4-氟苯基）-3-苯基-4-（苯基氨基甲酰基）-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基-1-庚酸。((3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)- 5-propan- 2-yl-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid)。
阿托伐他汀（Atorvastatin）
本身无活性，进入人体后发生水解发挥药理作用。其水解产物是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂，用于高胆固醇血症、混合型高脂血症以及冠心病、脑中风的防治。
制剂为钙盐形式，是合成得到的开链他汀类药物。临床剂量为10mg/天。
口服后迅速吸收，在肝脏内经CYP450 3A4酶系代谢，半衰期约为14小时；因其部分代谢物仍有较高活性，实际对HMG-CoA还原酶的抑制作用达20~30小时。
阿托伐他汀
知识拓展1——西立伐他汀及肌毒性
曾被认为是“超级他汀”，临床剂量为0.2~0.8mg/天；因与吉非贝齐合用发生了横纹肌溶解症，导致多人死亡，致使其2001年8月从市场上撤销。
肌毒性症状：肌痛和肌无力，伴随肌酸激酶升高，严重时导致横纹肌溶解；主要在与其他药物如贝特类、环孢素类等合用时引起；单独用药时很少出现；
临床应注意观察，若患者出现不适症状，须及早停药，不良反应可以逆转。
ATP柠檬酸裂合酶是胆固醇生物合成途径中的关键酶，在他汀类药物靶点3-羟基-3-甲戊二酸单酰辅酶A还原酶的上游发挥作用。Bempedoic acid通过抑制ATP柠檬酸裂合酶、上调LDL受体来阻止胆固醇的生物合成，从而降低LDL-C的水平。Bempedoic acid 是全球首个口服ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，用于他汀类药物治疗耐受后需要进一步降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。截止2019年3月，已完成整个Ⅲ期临床研发项目，累积结果证明了bempedoic acid单药使用以及与ezetimibe联合使用有良好的疗效，有望治疗包括动脉粥样硬化心血管疾病（ASCVD）和/或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）在内的心血管病高风险患者。
知识拓展2——ATP柠檬酸裂合酶
其他类（包括烟酸类、胆汁酸结合
树脂类及甲状腺类等）
二、苯氧乙酸类调血脂药物
核转录因子过氧化物酶体增殖活化受体PPARα激动剂
加速富含TG脂蛋白的代谢和VLDL中TG的水解，降低血浆中TG的水平
中等程度降低LDL-Ch，显著降低TG，升高HDL-Ch，并增强LDL对氧化的抵抗力
用作治疗高甘油三酯血症的一线药物
苯氧乙酸类药物
常用的苯氧乙酸类调血脂药物
氯贝丁酯clofibrate
双贝特simfibrate
苄氯贝特beclobrate
吉非罗齐gemfibrozil
普拉贝脲plafibride
非诺贝特（Fenofibrate）
化学名：2-甲基-2-[4-（4-氯苯甲酰基）苯氧基]丙酸异丙酯；(2-[4-(4-chlorobenzoyl)phenoxy]-2-methylpropanoic acid 1-methylethyl ester)。
非诺贝特的理化性质
理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，无味；极易溶于三氯甲烷，易溶于丙酮、乙醚，略溶于乙醇，几乎不溶于水。熔点为78～82℃。
前体药物，临床使用酯化物形式。口服后，酯基被组织及血浆酯酶迅速水解，形成活性代谢产物非诺贝酸（fenofibric acid）；
在肝脏和肾脏进行代谢，活性代谢物的大部分与葡萄糖醛酸结合，其余经羧基还原、再与葡萄糖醛酸结合。
非诺贝特的代谢
显著降胆固醇及甘油三酯的作用，通过抑制VLDL和TG的生成并同时使其分解代谢增多，降低血LDL，Ch和TG；增加载脂蛋白生成，从而增高HDL。
临床用于高胆固醇血症，高甘油三酯血症及混合型高脂血症。
与HMG-CoA还原酶抑制剂合用时，可引起肌痛、横纹肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等。
非诺贝特的应用
化学名为2,2-二甲基-5-（2,5-二甲基苯氧基）戊酸
白色结晶性粉末，无臭，无味；极易溶于三氯甲烷，易溶于甲醇、乙醇、丙酮、己烷和氢氧化钠，不溶于水。熔点为58~61℃。
吉非罗齐（Gemfibrozil）
非卤代的苯氧基戊酸衍生物，能降低甘油三酯、VLDL、LDL，同时升高HDL。本品用于治疗原发性高脂血症。
主要代谢途径有苯环或苯环上甲基的羟化、苯环上甲基氧化成羧基以及原药与葡萄糖醛酸结合成酯，尿中排泄的原形药物仅占5%。
吉非罗齐的代谢、应用
吉非罗齐的合成
β-内酰胺类化合物
2002年首次在德国上市，第一个胆固醇吸收抑制剂
1．胆固醇吸收抑制剂
三、其他类药物
依折麦布（Ezetimibe）
可抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收，减少胆固醇向肝脏的转运和储存，增加血液胆固醇清除，从而降低血浆胆固醇含量；
单用或与他汀类药物合用，用于杂合子家族性高胆固醇血症；
临床使用剂量为10mg/天，耐受性良好。
通常为碱型阴离子交换树脂
临床药物有考来烯胺、考来替泊等
２．胆汁酸螯合剂
考来烯胺(colestyramine) 考来替泊(colestipol)
又称维生素PP，脂蛋白Lp降低药，升高HDL-c药物
小剂量烟酸升高HDL-Ch水平并降低TG水平，对LDL-Ch无影响。大剂量能有效降低血浆中的TG、TC和LDL-c浓度，同时升高HDL-Ch水平
通常与其他药物如他汀类药物合用，如烟酸和洛伐他汀的复方制剂已经FDA批准上市
制成前药，在体内转变为烟酸而发挥作用
３．烟酸类
烟酸类前体药物
一、
由于影响血小板黏附与聚集的因素有很多，随着血小板生理、生化功能的逐渐阐明，新型的抗血小板药物不断出现。目前，常用的抗血小板药物按作用机理的不同可分为血栓素A2（Thromboxane A2, TXA2）合成抑制剂、磷酸二酯酶（Phosphodiesterase）抑制剂、血小板二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂和糖蛋白（Glycoprotein, GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂等。
第二节 抗血栓药*
一、抗血小板药物
（一）血栓素TXA2合成抑制剂
血栓素TXA2是目前发现的最强的血小板聚集剂之一，广泛分布于哺乳动物体内。当TXA2生成过多时，则会出现血栓性疾病，减少TXA2的生成或抑制TXA2的活性，则可以治疗和预防血栓性疾病。目前，针对血栓素TXA2，常用的药物有环氧酶（COX）抑制剂和血栓素合成酶抑制剂等。
1.环氧酶抑制剂
花生四烯酸（Arachidonic）是TXA2生物合成的前体，而环氧酶广泛存在于哺乳动物各种细胞的内质网内，具有很高的活性，可以与花生四烯酸作用产生前列腺素PGG2，PGG2再经过下游一系列的代谢最终得到TXA2。环氧酶抑制剂通过抑制环氧酶的活性，阻止花生四烯酸的代谢，最终使TXA2的生成量减少，从而预防血栓性疾病的发生。本品用于抗血小板聚集的环氧酶抑制剂主要包括原用于解热、镇痛和消炎的药物，如阿司匹林（Aspirin）和吲哚美辛（Indomethacin）等。
1.环氧酶抑制剂
2.血栓素合成酶抑制剂
前列腺素PGH2是花生四烯酸代谢的不稳定中间产物，可在血栓素合成酶的作用下很快转化为最终代谢产物TXA2，而抑制血栓素合成酶可以高效、特异性地减少TXA2的生成，从而起到抗血小板的作用，代表药物为奥扎格雷（Ozagrel）。
奥扎格雷 Ozagrel
化学名：E-3-[4-（1H-咪唑-1-甲基）苯基]-2-丙烯酸；((E)-3-(4-(1H-imidazol-1-ylmethyl) phenyl)-2-propenoic acid)
理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末。熔点为221～226℃。在甲醇、水中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶。
应用： 本品主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍，还可改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛状态伴发的脑缺血症状。本品与其他抑制血小板功能的药物有协同作用，合用时本品剂量应酌减。
（二）磷酸二酯酶抑制剂
血小板的聚集功能受到生物体内环磷酸腺苷（cAMP）浓度的反向调节，高浓度的cAMP可以有效抑制血小板聚集，同时还可以减少血小板内TXA2的生成量并使ADP及5-羟色胺释放减少，从而阻止血栓的发生。磷酸二酯酶抑制剂通过抑制血小板及血管平滑肌内磷酸二酯酶活性和阻碍cAMP降解，提高血小板及血管平滑肌内cAMP浓度，抑制血小板聚集，防止血栓发生，代表药物有西洛他唑（Cilostazol）、双嘧达莫（Dipyridamole）等。
（三）血小板腺苷二磷酸受体拮抗剂
腺苷二磷酸（ADP）存在于血小板细胞内的高密度颗粒内，是诱导血小板聚集的重要物质，当血小板发生聚集反应时被释放。ADP可与ADP受体结合产生生物学效应，进一步加速血小板的凝聚过程。血小板膜上有3种ADP受体：P2Y1、P2Y12、P2X1，其中P2Y12仅存在于血小板膜上，因此P2Y12拮抗剂可以抑制血小板聚集而不影响ADP介导的血管反应。
临床应用的P2Y12拮抗剂主要有氯吡格雷（Clopidogrel）和噻氯匹定（Ticlopidine）。
（四）糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂
糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体位于血小板表面，是调控血小板聚集的最终途径。一般情况下，位于未激活血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体处于无功能状态，而当血小板被激活后，GPⅡb/Ⅲa受体被暴露，纤维蛋白原等凝血因子与GPⅡb/Ⅲa受体结合，促进血小板聚集和血栓形成。糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可以阻断GPⅡb/Ⅲa受体与各类凝血因子的结合，从而抑制GPⅡb/Ⅲa受体诱导的血小板聚集，防止血栓的发生。
二、抗凝血药物
（一） 香豆素类抗凝药物
香豆素类抗凝血药物是一类含4-羟基香豆素基本结构的药物，口服有效，体外无抗凝作用。常用的该类药物包括华法林（Warfarin）、双香豆素（Dicoumarol）和醋硝香豆素(Acenocoumarol)，它们的化学结构均与维生素K相似。
（二）肝素类抗凝药物
肝素（Heparin）广泛分布于哺乳动物组织和体液中，是一种D-葡萄糖、L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的多糖硫酸酯，相对分子质量为5000～30000。本品主要通过激活抗凝酶Ⅲ（Antithrombin Ⅲ，ATⅢ）实现抗凝血作用：ATⅢ对含丝氨酸的Ⅱa及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa和Ⅻa等具有灭活作用，是间接的凝血因子抑制剂。本品口服无效，需通过深部皮下或者静脉给药。输血时，可用作抗凝剂，临床上常用于防止血栓形成。
（三）凝血酶抑制剂
凝血酶（Thrombin）是一种丝氨酸蛋白水解酶，对多种凝血因子具有水解作用。凝血酶使纤维蛋白原转变成纤维蛋白，并能使纤维蛋白成为共价交叉连接结构，从而达到稳定血栓的作用。另外还具有多种功能，主要有：①诱导血小板聚集；②激活ⅩⅢ因子；③激活由凝血酶激活的纤溶抑制物；④激活因子Ⅴ、Ⅷ、Ⅺ，生成更多的凝血酶。因此，如果药物能够直接抑制凝血酶的活性，则可以高效、快速地抑制血栓的形成。
（四）凝血因子Xa抑制剂
凝血因子Xa为凝血过程中内外凝血途径共同通路的起始关键，是药物的适宜靶标。Xa抑制剂能够与游离的Xa活性位点结合，阻断其与底物的结合，而且也能够灭活与血小板上的凝血酶原酶复合物结合的Xa。大量临床数据显示，直接作用于凝血因子Ⅹa的抗凝血药物有良好的抑制初期血栓形成的疗效。
溶栓药物又称纤维蛋白溶解药物（Fibrinolytics），是指能激活纤溶酶而溶解已形成的血栓的药物，对于急性血栓栓塞性疾病的治疗，有着重要的意义。溶栓药大多为生物制品，可分为非特异性纤溶酶原激活剂和特异性纤溶酶原激活剂，前者的代表药物有链激酶（Streptokinase）、尿激酶（Urokinase）等；后者的代表药物为阿替普酶（Alteplase）和瑞替普酶（Reteplase）。
三、溶栓药物
谢谢观看

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