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第十七章 抗生素
2.熟悉
大环内酯类抗生素的结构特点；头孢霉素C、克拉维酸、氨曲南和氯霉素等药物的结构和临床应用。
3.了解
抗生素的概念、分类、作用机制及耐药机制；大环内酯类、氨基糖苷、四环素类抗生素的结构特点。
β-内酰胺类抗生素的结构类型与特点；青霉素和头孢菌素类抗生素的构效关系；代表药物的结构、性质及半合成方法
1.掌握
章节目标
抗生素定义
是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。
抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病；
某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗；
免疫抑制、刺激植物生长作用。
不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。
来 源
生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。
化学全合成
半合成方法
通过结构改造，得到半合成抗生素：
　　　 ——增加稳定性
　　　 ——降低毒副作用
　　　 ——扩大抗菌谱
　　　 ——减少耐药性
　　　 ——改善生物利用度
　　　 ——提高治疗效力
抗生素的作用机制
干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。
─包括青霉素类和头孢菌素类
损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。
─包括多黏菌素和短杆菌素
抑制细菌蛋白质合成：干扰必需的酶的合成。
─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素
抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂和酶的合成。
─包括利福平等
【案例导入】患者，男，高中学生，15岁。因上呼吸道感染到所在社区卫生院治疗，医生进行过敏性实验后给予青霉素G注射治疗，患者有明显的好转。未痊愈，又重感，医生查看了病历后，给予头孢氨苄治疗，注射5天后不见明显好转，遂进行痰液化验，化验结果提示有支原体感染，医生停止用头孢氨苄治疗，给予阿奇霉素口服治疗。患者很快康复。
问题：
1.为什么青霉素G注射前需要进行过敏性试验，引起过敏的物质基础是什么？
2. 患者重感后，为什么不继续用青霉素G治疗？细菌产生耐药性的机理是什么？3. 头孢氨苄与青霉素G结构有哪些重要区别？先用青霉素G，再用头孢氨苄，用药合理吗？
4. 支原体感染为什么口服阿奇霉素疗效更好？
第一节 β-内酰胺抗生素
β-Lactam Antibiotics
概 述
主要指青霉素类和头孢菌素类。
1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始应用于临床。
由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。
β-内酰胺类抗生素的基本结构母核
思考：β-内酰胺类抗生素的结构特点？
第一节 β-内酰胺抗生素
β-内酰胺类抗生素结构特点：
1. 都具有一个四元的β-内酰胺环；
2. 除了单环β-内酰胺以外，其他的β-内酰胺类抗生素都是β-内酰胺环与另外的五元环或六元环稠和；
3. β-内酰胺环羰基α-C上都有一个酰胺基侧链；
4. 这些稠合环都不共平面，青霉素沿着C-5—N-1，头孢菌素沿着C-6—N-1轴折叠。
青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。
青霉素和头孢菌素
的结构特点是什么？
第一节 β-内酰胺抗生素
作用机理：β-内酰胺类抗生素通过抑制D-丙氨酰-D-丙氨酸转肽酶（黏肽转肽酶），从而抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌作用。
耐药机理：主要是某些细菌能产生一种β-内酰胺酶，这些酶能使β-内酰胺环开环降解，失去抗菌活性。
过敏反应：过敏反应是β-内酰胺类抗生素的主要缺点之一，发生率较高。现在任务β-内酰胺类抗生素的过敏原有外源性和内源性两种，外源性过敏原主要来自β-内酰胺抗生素生物合成过程中残留的蛋白多肽类杂质；内源性过敏原可能来自生产、储运、使用过程中的β-内酰胺环自身聚合的产物，主要包括：青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物等。
β-内酰胺类抗生素
第一节 β-内酰胺抗生素
一、青霉素类（penicillins）
（一）天然青霉素
从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到了7种天然青霉素类物质，其中，以青霉素G作用最强且产量最高。青霉素V是在青霉素的发酵液中加入人工合成的前体苯氧乙酸而得到天然青霉素。在青霉素V的侧链结构中，引入电负性的氧原子，从而阻止了侧链羰基电子向β-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，不易被胃酸破坏可供口服。本品临床上常用其钾盐，口服吸收率为60％，血中有效浓度维持时间也比较长。其抗菌谱、抗菌作用、适应证、不良反应等和青霉素G相同。
一、青霉素类（penicillins）
天然青霉素酰胺侧链的特点与活性？？
一、青霉素类（penicillins） 代表药物
青霉素G benzylpenicillin
化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，（2S,5R,6R）-3,3-Dimethyl-6-（2-benzylacetamido）-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-2-carboxylic acid，又称为苄青霉素，青霉素G。
结构特点：由β-内酰胺环、四氢噻唑环和酰胺基侧链组成。青霉素类抗生素的结构母核由四元β-内酰胺环和六元噻唑环骈合而成，两个环张力都比较大，是青霉素不稳定的因素之一，另外，青霉素G结构中的β-内酰胺环上的N原子上的孤对电子不能和羰基共轭，因而容易受到亲核试剂的进攻，使得β-内酰胺环容易断裂，此为青霉素类抗生素不稳定的第二个主要因素。
青霉素G的化学性质
强酸或二氯化汞条件：发生裂解，生成：青霉酸（penicilloic acid）和青霉醛酸（penaldic acid）。penaldic acid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛（penilloaldehyde）。
稀酸溶液中（pH 4.0）室温条件：侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻b-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸（penillic acid），penillic acid可经进一步分解生成青霉胺（penicillamine）和penilloaldehyde。
碱性条件（或酶的作用）：碱性基团或酶中亲核性基团向b-内酰胺环进攻，生成青霉酸（penicilloic acid）。penicilloic acid加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（penilloic acid），遇二氯化汞后，penilloic acid 进一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。
青霉素G的临床应用及特点
临床上主要用于：革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。
优点：副作用小。
缺点:
不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。(胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性)
某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡。(皮试针)
体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。
耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性。
（二）半合成青霉素类药物
青霉素G对酸不稳定、不能口服、抗菌谱比较狭窄、有严重的过敏反应且在使用过程中容易产生耐药性。为了克服这些缺点，自20世纪50年代开始，人们利用从青霉素发酵液中得到的6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料，对酰胺侧链进行结构修饰，得到许多半合成青霉素，从而极大地促进了青霉素类抗生素的发展。目前临床上应用的半合成青霉素产品约40多种，按照其性能主要分为：耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素和青霉素与β-内酰胺酶抑制剂的复合物。
（二）、半合成青霉素类药物
耐酸青霉素。天然青霉素V不容易被胃酸破坏，可以口服，虽然其抗菌活性低于青霉素G，但其耐酸的特性引起了人们的关注，分析其结构特点，其与青霉素G的最大差别就是6位的酰胺侧链上的苯氧甲基为吸电子基团。在这类耐酸的半合成青霉素衍生物结构中，C-6位侧链的α碳上都具有吸电性的取代基。耐酸青霉素有非奈西林、丙匹西林和阿度西林等。
（二）、半合成青霉素类药物-- 耐酸青霉素
（二）、半合成青霉素类药物-- 耐酶青霉素
青霉素产生抗药性的主要原因之一是细菌产生的β-内酰胺酶对药物的分解。在研究青霉素类似物的过程中，人们发现侧链含三苯甲基时，对β-内酰胺酶稳定。原因可能是三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了β-内酰胺酶与药物的结合；另一方面大的空间位阻限制了酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性。以6-APA为原料合成了侧链具有较大空间位阻青霉素类化合物，得到了耐酶青霉素。甲氧西林（meticillin）就是是第一个用于临床的耐酶青霉素。但是，甲氧西林容易产生耐药性。
（二）、半合成青霉素类药物-- 耐酶青霉素
（二）、半合成青霉素类药物-- 耐酶青霉素
代表药物 苯唑西林钠 oxacillin sodium
化学名：（2S,5R,6R）-3,3-二甲基-6-（5-甲基-3-苯基-4-异恶唑甲酰胺基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸钠盐一水合monosodium（2S,5R,6R）-3，3-Dimethyl-6-[[(5-methyl-3-phenyl-4-isoxazolyl)carbonyl]aminl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate monohydrate。
主要临床作用：本品主要用于耐青霉素G的金黄色葡萄球菌引起的感染。
（二）、半合成青霉素类药物-- 广谱青霉素
青霉素G抗菌谱比较窄，只对革兰阳性菌的作用比较强，对革兰阴性菌的效用较差。但青霉素N对革兰阳性菌的作用远低于青霉素G，但对革兰阴性菌的效用则优于青霉素G。对比两者的结构，青霉素N侧链上的氨基引起了人们的注意，首先合成了一批侧链带有氨基的半合成青霉素类化合物，从中得到了氨苄西林（ampicillin），为解决氨苄西林口服疗效不好的问题，在氨苄西林苯基的4位引入羟基，得到了广谱、耐酸，口服吸收较好的阿莫西林（amoxicillin）。
常见的广谱青霉素药物
代表药物 阿莫西林 amoxicillin
化学名：（2S,5R,6R）-3，3-二甲基-6-[(R-（-）-2-氨基2-（4-羟基苯基）乙酰氨基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸三水合物，（2S,5R,6R）-6-[[（R）-（-）-2-amino-2-（4-hydroxyphenyl）acetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid trihydrate。又名羟氨苄青霉素。
理化性质：本品为白色或类白色结晶性粉末，味微苦，微溶于水，不溶于乙醇。
阿莫西林结构中含有羧基、酚羟基和氨基，其pKa分别为2.4、7.4和9.6。其0.5％水溶液的pH3.5~5.5。本品的水溶液在pH=6时比较稳定。
（二）、半合成青霉素类药物-- 广谱青霉素
阿莫西林的代谢：阿莫西林口服本品后迅速吸收，约75%~90%可自胃肠道吸收，食物对药物吸收影响不显著。在多数组织和体液中分布良好。可通过胎盘，在脐带血中浓度为母体血药浓度的1/4~1/3，在乳汁、汗液中和泪液中也含微量。后约24%~33%的给药量在肝脏代谢，6小时内45%~68%给药量以原形药自尿中排除，尚有部分药物经胆道排泄。
阿莫西林主要临床作用：阿莫西林对革兰阳性菌的抗菌作用与青霉素相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌等的作用较强，但是使用后易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。
半合成青霉素的方法。半合成青霉素的合成是以6-氨基青霉烷酸（6-APA）为主要原料，使其与相应各种酰基侧链进行缩合。6-APA主要利用penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（penicillin acylase）进行酶解得到。
半合成青霉素的方法
得到6-APA后与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有两大类：生物合成和化学合成。
生物合成方法又叫固相酶法，就是将有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。此方法工艺简单，收率较高，保证酶的催化活性是关键。
化学合成方法有三种：酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（pH 6.5~7.0）条件下进行；（2）酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；（3）DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N,N’二环己碳亚胺（DCC）作为缩合剂。
半合成青霉素的方法
半合成青霉素的化学方法
【思考题】临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，如何合成？
青霉素类抗生素的构效关系
二、头孢菌素
（一） 天然头孢菌素
天然头孢菌素是从头孢菌属真菌中分离得到的3种化合物：头孢菌素C、头孢菌素N和头孢菌素P，由于抗菌活性都比较低，临床上几乎没有应用。头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应，对β-内酰胺酶较稳定。作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。
头孢菌素的结构特征
1. 四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻嗪环骈合而成。
2. 分子结构中C2-C3的双键可与N-1的未共用电子对共轭。
3. 头孢菌素C可以看成D-α-氨基己二酸与7-氨基头孢烷酸缩合而成。
1. 不稳定性
由于的存在是一个较好的离去基团乙酰氧基，和C-2与C-3间的双键以及β-内酰胺环形成一个较大的共轭体系，易接受亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻，最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，头孢菌素失活。C-3位是引起头孢菌素药物活性降低的最主要原因。
因此如果头孢菌素类药物配成水溶液注射剂后，常需冷藏保存，使用前取出使用。为改变头孢菌素的这一性质，多在C-7位侧链取代基和C-3位取代基进行改造；来提高其稳定性。
头孢菌素的化学性质
2. 酸性 头孢菌素的酸性由C-2位的羧基产生的。
【引申思考】从化学结构上比较头孢菌素和青霉素的稳定性
头孢菌素比青霉素类稳定：
头孢菌素类：四元环并六元环；青霉素类：四元环并五元环。头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；
头孢菌素类β-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。
天然头孢菌素的临床应用：
头孢菌素C对酸比较稳定，可以口服，但口服吸收差，毒性比较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。此外头孢菌素能抑制产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌，对革兰阴性菌具有活性。因此，头孢菌素C是非常优秀的先导化合物，对其进行结构改造，提高其抗菌能力，扩大抗菌谱，得到了一大批广谱、高效的头孢菌素药物。
（二）半合成头孢菌素
(1) 7-酰氨基部分； (2) 7-α氢原子；
(3) 六元环中的硫原子； (4)3-位取代基。
和青霉素相比，头孢菌素类药物的可修饰部位比较多。上市的半合成头孢菌素药物也比较多。从20世纪60年代初应用于临床，到目前已经有四代头孢菌素问世。
常用的第一代头孢菌素类药物
常用的第二代头孢菌素类药物
常用的第三代头孢菌素类药物
【引申思考】 分析总结第三代头 孢菌素药物的结构特征
该类药物有明显的结构特征：以2-氨基噻唑-α-甲氧基亚胺基乙酰基居多，亚胺基双键的半刚性结构是的侧链部分有顺反异构体。顺式结构与β-内酰胺环距离较近，对β-内酰胺环有较好的空间位阻作用，因而对大多数的β-内酰胺酶稳定，活性较好；反式的结构与β-内酰胺距离较远，则活性相比于顺式结构要低
常用的第四代头孢菌类药物
头孢菌素类代表药物——头孢氨苄
化学名：(6R,7R)-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸一水合物，(6R,7R)-3-Methyl-7-[(R)-2-amino-2-phenylacetylamino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacidmonohydrate。
理化性质：本晶为白色或乳黄色结晶性粉末，微臭。在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。pKa为2.5、5.2和7.3，水溶液的pH值为3.5~5.5。固态比较稳定，其水溶液在pH值8.5以下较为稳定，但在pH值9以上则迅速被破坏。
作用：主要用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、皮肤和软组织以及生殖器官的感染治疗。
头孢菌素类代表药物——头孢噻肟钠
化学名：（6R,7R）-3-[（乙酰氧基）甲基]-7-[（2Z）-2-氨基-4-噻唑基）-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]-辛-2-烯-2-甲酸钠盐。（6R,7R）-3-[（Acetyloxy）methy1]-7 -[[（（2Z）-2-amino -4-thiazolyl）-（methoxyimino）acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylicacid sodium).
理化性质：本品为白色、类白色或淡黄白色结晶；无臭或微有特殊臭，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。
头孢菌素类代表药物——头孢噻肟钠
结构及代谢特点：
（1）在其7位的侧链上，α位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。头孢类衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基对β-内酰胺酶有高度的稳定作用。
（2）2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力，这二个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。
（3）结构中的甲氧肟基通常是顺式构型(cis)，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体(trans)的40~100倍。在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，其钠盐水溶液在紫外光照射下45分钟有50％转化为反式异构体，4小时后，转化率可达到95％。因此本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。
头孢菌素类代表药物——头孢噻肟钠
结构及代谢特点：
（4）头孢噻肟结构中C-3位上的乙酰氧基在血清中也很容易被水解，因此在此基础上设计了一些7位侧链相同，而在3位取代基不同的药物如头孢唑肟、头孢曲松、头孢甲肟等。
（5）头孢类比青霉素类过敏反应发生率低，且彼此不引起交叉过敏反应。研究认为由于头孢类过敏反应中没有共同的抗原簇，因β-内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基，而是生成以侧链（R）为主的各异的抗原簇，这表明各个头孢类药物之间，或头孢和青霉素之间，只要侧链（R）不同就不可能发生交叉过敏反应。
临床作用：
对革兰阴性菌的抗菌活性该与第一代和第二代头孢菌素，尤其对肠杆菌抑制作用强。对大多数厌氧菌有强效抑制。本品用于敏感菌引起的败血症、化脓性脑炎、呼吸道、泌尿道、消化道以及生殖器等部位的感染，也可用于免疫、防御功能低下引起的感染性疾病。
头孢噻肟钠半合成方法：以7-ACA为原料，与侧链相应的酰化剂反应得到。
半合成头孢菌素的方法
头孢菌素类药物半合成的主要原料是7-氨基头孢烷酸（7-ACA）和7-氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸（7-ADCA）。其结构修饰部位除了7号位的氨基取代，还有3号位用的取代。其中7号位的取代方法与半合成青霉素的方法相似，多采用酰氯法、酸酐法和DDC法。
头孢菌素的构效关系
碳青霉烯、青霉烯、氧青霉烷和单环β-内酰胺抗生素通常称为非经典的β-内酰胺抗生素。β-内酰胺酶抑制剂是针对细菌对β-内酰胺抗生素产生耐药机制而研究开发的一类药物，也属于非经典β-内酰胺抗生素。
三、非经典的β-内酰胺抗生素及β-内酰胺酶抑制剂
（一）碳青霉烯类
碳青霉烯起源于从链霉菌发酵液中分离得到的沙纳霉素（thienamycin），沙纳霉素不稳定，对其修饰，得到了亚胺培南（imipenem），提高了化学稳定性。但亚胺培南和沙纳霉素一样，容易被肾脱氢肽酶降解，且有严重的肾毒性。因而，碳青霉烯类抗生素的研发重点是寻找对肾脱氢酶稳定的化合物。美罗培南（meropenem）（和比阿培南（biapenem）均为4号碳原子带有甲基的广谱碳青霉烯类抗生素，对肾脱氢肽酶稳定，并对许多需氧和厌氧菌有较强的抑制作用，其作用达到甚至超过了第三代头孢菌素类抗生素。特别是比阿培南，其肾毒性几乎为零。
常见的碳青霉烯类抗生素
【思考题】比较沙纳霉素和青霉素的结构特点，比较其稳定性
氧青霉素类的代表药物是克拉维酸。克拉维酸是从链霉菌(streptomyces clavuligerus)得到的非经典的β-内酰胺类抗生素，仅有微弱的抗菌活性，但可与多数β-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，是有效的β-内酰胺酶抑制剂，对革兰阳性菌或革兰阴性菌产生的β-内酰胺酶均有效。
代表药物——克拉维酸 clavulanic acid
化学名：（Z）-（2S,5R）-3-（2-羟乙烯基）-7-氧代-4-氧杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸，（Z）-（2S,5R）-3-（2-Hydroxyethylidene）-7-oxo-4-oxa-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid。
（二）氧青霉素类
理化性质：本品常用其钾盐，为白色或微黄色结晶性粉末，易溶于水。
稳定性较差：水溶液不稳定，会分解变色。在碱性条件下极易降解，其降解速度比青霉素快5倍。
临床作用：克拉维酸单独使用时容易被β-内酰胺酶分解，几乎没有实际抗菌效果。一般利用其“自杀性”的酶抑制作用，与青霉素类药物联合应用以提高疗效。临床上使用克拉维酸和阿莫西林是组成复方制剂称为奥格门汀（augmentin），可使阿莫西林增效130倍。用于治疗耐阿莫西林细菌所引起的感染。克拉维酸也可以与头孢菌素类药物联合使用，能使头孢菌素类抗生素增效2～8倍。
代表药物——克拉维酸 clavulanic acid
这一类药物具有青霉烷酸的基本结构，将噻唑环的S原子氧化成砜就得到了舒巴坦。
化学名：（2S，5R）-3，3-二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸-4，4-二氧化物，又称为青霉烷砜，（2S，5R）-3,3-Dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0] heptane-2-carboxylicacid-4，4-dioxide。
舒巴坦为不可逆竞争性β内酰胺酶抑制剂，当抑制剂去除后，酶的活性也不能恢复，其作用比较显著。舒巴坦对革兰阳性菌和革兰阴性菌都有抑制作用，当与氨苄西林合用时，能显著提高氨苄西林的抗菌作用。通常将其与氨苄西林以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但这种混合物不太稳定，极易破坏失效。为了改变其口服吸收能力，将氨苄西林与舒巴坦以1:1的形式以次甲基相连形成双酯结构的前体药物，称为舒它西林。
（三）青霉烷砜类
代表药物——舒巴坦sulbactam
单环β-内酰胺类
单环β-内酰胺抗生素的发展源于诺卡霉素（nocardicins）的发现开始。诺卡霉素是由nocardia uniformis 菌所产生的。含有A-G 7个组分，其中诺卡霉素A活性最强。诺卡霉素虽然是单环结构，但对酸碱和各种β-内酰胺酶都很稳定，但抗菌作用差。诺卡霉素的发现，打破了人们对β-内酰胺类抗生素必须是两个环骈合的认识。诺卡霉素由于没有骈合的五元或六元环，在体内不可能形成氢化噻唑蛋白等过敏原，因而不会产生过敏反应。这是其他β-内酰胺类抗生素不具备的优点。为了增加其活性，主要是利用其母核3-氨基诺卡霉素（3-ANA）进行结构修饰，制备多种衍生物。氨曲南是在此基础上得到的第一个全合成单环β-内酰胺抗生素。随后又合成了替吉莫南（tigemonam）和卡芦莫南（carumonam）等单环β-内酰胺抗生素。
单环β-内酰胺类
常见的单环β-内酰胺抗生素
单环β-内酰胺类代表药物--氨曲南aztreonam
化学名：[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(2-甲基-4-氧代-1-羟磺酸基-3-氮杂环丁烷基)氨基]-2-氧代亚乙基]氨基]氧代]-2-甲基丙酸。[2S-[2α,3β(Z)]]-2-[[[1-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-[(2-methyl-4-oxo-1-su-lfo-3-azetidinyl)amino]-2-oxoethylidene]amino]oxy]-2-methyl-propanoic acid。
临床作用：对需氧的革兰阴性菌包括铜绿假单胞菌有很强的抑制作用，对各种β-内酰胺酶稳定，耐受性好，副作用发生机会少。临床上用于呼吸道、尿道及软组织感染的治疗，也用于败血症的治疗。氨曲南未发生过敏性反应，而且与青霉素和头孢类不发生交叉性过敏反应，从而为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱β-内酰胺抗生素的一个新的方向。
第二节 其他类抗生素
一、大环内酯类抗生素（macrolide antibiotics）
大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，这类抗生素在微生物合成过程中往往产生结构近似、性质相仿的多种成分。临床上用的大环内酯类抗生素中，十四元内酯环药物主要有红霉素及其衍生物，十六元内酯环药物主要有麦迪霉素、螺旋霉素以及它们的半合成酰化衍生物。
结构特征：其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环。通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性甙。
理化性质：该类药物具有弱碱性，对酸、碱不稳定，在体内也易被酶分解。
作用机制：主要是抑制细菌蛋白质的合成。
作用：对革兰阳性菌和某些阴性菌、支原体等有较强的作用；与临床常用的其他抗生素之间无交叉耐药性，但细菌对同类药物仍可产生耐药性；毒性较低，无严重不良反应。
（一）十四元大环内酯类抗生素（红霉素及其衍生物）
结构特征：红霉素是由红霉内酯(erythronolide)与去氧氨基糖(desosamine)和克拉定糖(cladinose)缩合而成的碱性甙。分子中含有多个羟基，其9位有一个羰基。
化学性质：
1. 弱碱性。主要是因为有碱性氨基糖上氨基引起的。
2. 不稳定性。由于在红霉素的结构存在多个羟基以及在其9位上有一个羰基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。在酸性条件下，经过分子内环合、消除、水解等反应，最后降解为红酶胺和克拉定糖，从而使红霉素失去活性。
临床作用：对各种革兰阳性菌有很强的抗菌作用，对革兰阴性百日咳杆菌、流感杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌等亦有效，而对大多数肠道革兰阴性杆菌则无活性。为耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链环菌引起的感染的首选药物。
红霉素
红霉素是由红色链丝菌产生的抗生素，包括红霉素A、B和C三种成分，红霉素A是抗菌的主要成分。
常见的红霉素衍生物
阿奇霉素
理化性质：白色或类白色结晶性粉末；无臭，味苦；有引湿性；易溶于甲醇、乙醇、氯仿、丙酮和稀盐酸溶液；难溶于水。
体内代谢：具有独特的药代动力学性质，吸收后可被转运到感染部位，细胞内浓度高于细胞外浓度300倍。阿奇霉素吸收后大部分以原型存在，主要代谢产物是无活性的二甲基化衍生物。且有效作用时间长。
主要临床应用：抗菌谱比红霉素广，能抑制多种革兰阳性菌、支原体、衣原体，对流感嗜血杆菌、易产生β-内酰胺酶的易耐药细菌有很好的抑制作用，对其他一些难以杀灭的体内细菌也有良好的作用。
1. 螺旋霉素及其衍生物。 螺旋霉素（spiramycin）是由螺旋杆菌新种Streptomyces spiramyceticus nsp产生的十六元大环内酯抗生素，含有螺旋霉素Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三种成分，以Ⅱ和Ⅲ成分为主。国外菌株和国内不同，国外以成分Ⅰ为主。乙酰螺旋霉素是对螺旋霉素三种成分乙酰化的产物。
结构特点：螺旋霉素及其衍生物都是含有双烯的十六元大环内酯结构。
主要临床作用：螺旋霉素和乙酰螺旋霉素抗菌谱相同，对革兰阳性菌和奈瑟菌有良好的抗菌作用，主要用于治疗呼吸道感染、皮肤、软组织感染、肺炎、丹毒等。
（二）十六元大环内酯类抗生素
（二）十六元大环内酯类抗生素
2.麦迪霉素及其衍生物。 麦迪霉素（midecamycin）是由米加链霉菌streptomyces mycasofaciens产生的抗生素，含麦迪霉素A1，A2，A3，和A4四种成分，以A1成分为主。
结构特点：具有16元环内酯的母核结构，与碳霉胺糖和碳霉糖结合成碱性甙。
结构改造：麦迪霉素的活性与亲脂性有关，将酰基引入麦迪霉素母核以及糖基侧链上后得到酰化麦迪霉素，比如乙酰麦迪霉素（acetylmidecamycin），可以改善大环内酯抗生素所特有的苦味，而且吸收好，可长时间维持高的组织浓度，因而具有很好的抗菌力，此外还减轻了肝毒性等副作用，使用范围广。
主要临床应用：麦迪霉素对革兰阳性菌、奈瑟菌和支原体有较好的抑制作用，主要用于敏感菌所致的呼吸系统感染和皮肤、软组织感染。
二、四环素类抗生素（Tetracycline Antibiotics）
四环索类抗生素是由放线菌（streptomyces rimosus）产生的一类广谱抗生素，主要有：金霉素、土霉素、四环素等及半合成抗生素，其结构均中含有十二氢化并四苯的基本骨架，因而称四环素。
金霉素（chlotetracycline）是1948年由金色链丝菌（streptomyces auraofaciens）的培养液中分离得到的，土霉素（oxytetracycline）是1950年从土壤中皲裂链丝菌培养液中分离得到的，1953年在研究金霉素和土门素的结构时发现若将金霉素进行催化氢化脱去氯原子，可得到四环素（tetracycline），随后发现用在不含氯的培养基中生长的链霉菌菌株发酵可生产四环素。
二、四环素类抗生素（tetracycline Antibiotics）
药物名称 R1 R2 R3 R4 R5
金霉素 H CH3 OH Cl H
土霉素 OH CH3 OH H H
四环素 H CH3 OH H H
地美环素 H H OH Cl H
多西环素 OH CH3 H H H
米诺环素 H H H N(CH3)2 H
美他环素 OH H CH2 H H
替吉环素 H H H N(CH3)2 NHCOCH2NHC(CH3)3
二、四环素类抗生素（tetracycline Antibiotics）
代表药物--四环素
化学名：6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺。(6-methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-octahydro-2-naphthacenecarboxamide)。
化学结构持点：在四环素抗生素结构中都含有酸性的酚羟基和烯醇羟基及碱性的二甲胺基，该类药物均为酸碱两性化合物，具有三个pKa值，分别为2.8～3.4、7.2～7.8、9.1～9.7；其碱性基团为4α-二甲氨基，在临床上用于和盐酸成盐；10位与12位共轭的酚性羟基和烯醇羟基，是中性基团，pKa约为7.5；1位与3位共轭的三羰基系统相当于醋酸的酸性，其等电点为pH=5。
（1）酸性条件下不稳定
PH<2的酸性条件下，易脱水。四环素抗生素6位的羟基和5a位氢发生消除反应，生成无活性橙黄色脱水物脱水四环素。因为6位的羟基与5a位的氢正好处于反式构型，在酸性条件下有利于发生消除反应。
代表药物--四环素的化学性质
代表药物--四环素的化学性质
在pH 2～6条件下，4位的二甲胺基很易发生可逆反应的差向异构化，生成4-差向四环素。某些阴离子如磷酸根、枸橼酸根、醋酸根离子的存在，可加速这种异构化反应的进行。
4位差向异构化产物在酸性条件也还会进一步脱水生成脱水差向异构化产物。四环素药物的脱水产物及差向异构体的抗菌活性均减弱或消失。
代表药物--四环素的化学性质
（2）碱性条件下不稳定
在碱性条件下，由于OH-的作用，6位的羟基形成氧负离子，向11位发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂，生成具有内酯结构的异构体异构四环素。
代表药物--四环素的化学性质
（3）和金属离子的反应
四环素类分子存在10位酚羟基和12位烯醇基，可与金属离子整合，形成有色络合物。可与钙离子、铝离子形成黄色络合物，与铁离子形成红色络合物。临床上发现服用四环素类药物后以与牙上的钙形成黄色钙络合物，引起牙齿持久着色，被称为“四环素牙”，是一种常见的副作用，因此儿童不宜服用四环素类抗生素。
【思考题】根据化学性质解释为什么四环素类药物不能和牛奶豆浆同服 ？
四环素类抗生素的构效关系
三、氨基糖甙类抗生素（Aminoglycoside Antibiotics）
氨基糖甙类抗生素是由链霉菌、小单孢菌和细菌所产生的具有氨基糖甙结构的抗生素，这类抗生素的化学结构通常由1,3-二氨基肌醇部分与某些特定的氨基糖通过糖甙键连接而成。链霉素(streptomycin)是第一个发现的氨基糖甙类抗生素，由链霉胍，链霉糖和N-甲基葡萄糖组成。临床上常用的氨基糖苷类抗生素有链霉素（streptomycin）、双氢链霉素（dihydrostreptomycin）、卡那霉素（kanamycin）、阿米卡星（amikacin）、庆大霉素（gentamicin）、小诺米星（micronomicin）、依替米星（etimicin）等。
三、氨基糖甙类抗生素（Aminoglycoside Antibiotics）
常见的氨基糖苷类抗生素
三、氨基糖甙类抗生素（Aminoglycoside Antibiotics）
结构特点：这类药物的化学结构通常由1,3-二氨基肌醇（如链霉胺、2-脱氧链霉胺、放线菌胺等）为苷元与一些特定的氨基糖通过糖苷键连接而成。
理化性质：该类药物分子结构中有多个碱性中心，大多呈碱性，临床常用其硫酸盐或盐酸盐。作用：抗菌谱广，对需氧的革兰阴性菌有较强的抑制作用，对革兰阳性菌也有抗菌作用，有些氨基糖苷类抗生素对耐酸结核分枝杆菌也有抑制作用。链霉素即为治疗结核感染的首选药。
耐药性：易产生耐药性，因为一些菌株的离子转移系统缺陷，造成药物摄入减少，如链球菌、肠球菌等。而获得性耐药性主要是由于细菌产生钝化酶，同时也可通过染色体变异引起的核蛋白体靶位改变或抗生素摄入量减少等而产生耐药性。
毒性：与血清蛋白结合率低，绝大多数在体内不代谢失活，以原药形式经肾小球滤过排出，对肾产生毒性。此外，该类抗生素还对第八对脑神经有毒性（耳毒性），引起不可逆耳聋，尤其对儿童毒性更大。
氯霉素 chloramphenicol
化学名：2,2-二氯-N-[（1R,2R）-1，3-二羟基-1-（4-硝基苯基）丙烷-2-基]乙酰胺2,2-dichloro-N-[（1R,2R）-1,3-dihydroxy-1-（4-nitrophenyl）propan-2-yl]acetamide。
本品含有两个手性碳原子有四个旋光异构体。其中仅1R,2R(-)-D(-)有抗菌活性，为临床使用的氯霉素。合霉素(syntomycin)是氯霉素苏阿糖型（D(-)）的外消旋体，疗效为氯霉素的一半。
氯霉素 chloramphenicol
理化性质：本品为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末，味苦；在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，水中微溶。其熔点为149～152℃。能耐热，在干燥状态下可保持抗菌活性5年以上，水溶液可冷藏几个月，煮沸5小时对抗菌活性亦无影响。在中性、弱酸性（pH 4.5～7.5）较稳定，但在强碱性（pH≥9）或强酸性（pH≤2）的溶液中，都可引起水解。
临床作用：对革兰阴性及阳性细菌都有抑制作用，但对前者的效力强于后者。临床上主要用以治疗伤寒、副伤寒、斑疹伤寒等。其他如对百日咳、沙眼、细菌性痢疾及尿道感染等也有疗效。但若长期和多次应用可损害骨髓的造血功能，引起再生障碍性贫血。
结构修饰：为了避免氯霉素的苦味，增强抗菌活性，延长作用时间或减少毒性，合成了它的酯类和类似物。琥珀氯霉素是氯霉素的丁二酸单酯，可用氯霉素与丁二酸酐作用制得。甲砜霉素是氯霉素中的硝基用吸电子能力更强的甲砜基取代后得到的，抗菌活性相比于氯霉素有所增强。
氯霉素 chloramphenicol
合成反应：对硝基苯乙酮溴化得到对硝基-α-溴代苯乙酮，与环六次甲基四胺成盐后，经盐酸水解得到对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐，用醋酐乙酰化再与甲醛缩合，羟甲基化，得到对硝基-α-乙酰胺基-β-羟基苯丙酮，以异丙醇铝还原，盐酸水解脱去乙酰基，碱中和后得到（±）-苏阿糖型-1-对硝基苯基-2-乙酰胺基丙二醇（氨基物），用诱导结晶法进行拆分，得到D（-）-苏阿糖型氨基物，最后经二氯乙酰化得到。
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