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第十三章 药物制剂的稳定性
第二节 药物稳定性试验方法
第一节 药物制剂稳定性的影响因素及稳定化方法
学习目标
参考答案
第十三章 药物制剂的稳定性
学习目标
知识目标
l能解释药物制剂制备和储存中药物不稳定因
素及稳定化方法
能力目标
l掌握影响药物制剂降解的因素及稳定化方法
l 理解药物稳定性试验方法
l了解制剂中化学降解的途径
一、影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
第十三章 药物制剂的稳定性
第一节 药物制剂稳定性的影响因素
及稳定化方法
二、影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
三、药物制剂稳定化的其他方法
定义：药物制剂稳定性（stability）是指药物制剂从制备到使用保持稳定以及疗效和体内安全性的能力。
分类：化学稳定性
物理稳定性
生物学稳定性
第十三章 药物制剂的稳定性
第一节 药物制剂稳定性的影响因素
及稳定化方法
一、影响药物制剂稳定性的处方因素及解决方法
　　1．pH pH较低时主要是H+催化，pH较高时主要是OH－催化，pH中等时为H+与OH－共同催化或与pH无关。
酯类、酰胺类药物常受H+与OH－催化水解，又称专属酸碱催化或特殊酸碱催化。药物的氧化反应也受溶液的pH影响。
调节pH应注意综合考虑稳定性、溶解度、药效三个方面。pH调节剂一般是盐酸、氢氧化钠或与药物本身相同的酸或碱。
第十三章 药物制剂的稳定性
2．溶剂 易水解的药物，有时用乙醇、丙二醇、甘油等非水溶剂以提高其稳定性。
第十三章 药物制剂的稳定性
3．表面活性剂 表面活性剂可增加某些易水解药物制剂的稳定性。表面活性剂也可加快某些药物的分解，降低药物制剂的稳定性。对具体药物制剂应通过实验来选用表面活性剂。
4．辅料 如使用硬酯酸钙或硬酯酸镁为阿司匹林片的润滑剂，则可致乙酰水杨酸溶解度增加、分解加速，可选择滑石粉或硬脂酸做其润滑剂。
第十三章 药物制剂的稳定性
5．广义酸碱催化的影响 磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐等常用的缓冲液都是广义的酸碱，要注意它们对药物的催化作用。
6．离子强度的影响 主要来源于用于调节pH、调节等渗、防止氧化等的附加剂。
二、影响药物制剂稳定性的外界因素及解决方法
1．温度 生物制品、抗生素等对热特别敏感的药物，应依其性质设计处方及生产工艺，以保证质量。
第十三章 药物制剂的稳定性
2．光线 光敏感的药物制剂在制备及贮存中应避光，并合理设计处方工艺，如在处方中加入抗氧剂、在包衣材料中加入遮光剂、在包装上使用棕色玻璃瓶或容器内衬垫黑纸避光等，以提高稳定性。
3．空气 防止氧化的根本措施是除去氧气。一般在溶液中和容器中通入惰性气体以置换其中的氧，固体药物制剂可采用真空包装。加入抗氧剂也是经常使用的方法。酒石酸、枸橼酸、磷酸等可增强抗氧剂的效果，称协同剂。
第十三章 药物制剂的稳定性
4．湿度与水分 微量的水即能加快水解反应或氧化反应的进行。原料药物水分含量一般控制在1%左右。
5．金属离子 可采取选用较高纯度的原辅料、制备中不使用金属器具、加入金属螯合剂等附加剂以提高药物制剂的稳定性。
第十三章 药物制剂的稳定性
6．包装材料 包装既要防止光、热、水汽和空气等因素的影响又要避免包装材料与药物制剂间的相互作用。常用包装材料有玻璃、塑料、橡胶和金属。包装材料应通过“装样试验”加以选择。
三、药物制剂稳定化的其他方法
1．改进药物剂型或生产工艺
2．制成难溶性盐
第二节 药物稳定性试验方法
第十三章 药物制剂的稳定性
一、稳定性试验的基本要求
二、稳定性试验方法
第二节 药物稳定性试验方法
第十三章 药物制剂的稳定性
一、稳定性试验的基本要求
①稳定性试验包括影响因素试验(强化试验)、加速试验与长期试验。影响因素试验用一批原料药进行。加速试验与长期试验要求用三批供试品进行。
②原料药供试品应是一定规模生产的，供试品量相当于制剂稳定性试验所要求的批量，原料合成工艺路线、方法、步骤应与大生产一致。药物制剂供试品应是放大试验的产品，其处方与工艺应与大生产一致。
③供试品的质量标准应与临床前研究及临床试验和规模生产所使用的供试品质量标准一致。
④加速试验与长期试验所用供试品的包装应与上市产品一致。
⑤研究药物稳定性要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质（含降解产物及其他变化所生成的产物）的检查方法，并对方法进行验证，以保证药物稳定性结果的可靠性。
第十三章 药物制剂的稳定性
⑥由于放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入大规模生产时，对最初通过生产验证的三批大规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。
第十三章 药物制剂的稳定性
(一)加速试验
供试品要求三批，按市售包装，在温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃，相对湿度±5%，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。在上述条件下，如6个月内供试品经检测不符合制订的质量标准，则应在中间条件下即在温度30℃±2℃，相对湿度65%±5%的情况下进行加速试验，时间仍为6个月。
第十三章 药物制剂的稳定性
二、稳定性试验方法
对温度特别敏感的药物制剂 (预计只能在4～8℃内保存使用)：在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下进行，时间为6个月。
乳剂、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒：采用温度30℃±2℃、相对湿度65%±5%的条件进行试验，其他要求与上述相同。
包装在半透性容器的药物制剂，如塑料瓶装溶液：在温度40℃±2℃、相对湿度20%±2%的条件进行试验。
第十三章 药物制剂的稳定性
(二)长期试验
供试品三批，市售包装，在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月取样，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18个月、24个月、36个月取样进行检测。将结果与0月比较以确定药品的有效期。
对温度特别敏感的药品，长期试验可在温度6℃±2℃的条件下放置12个月，按上述时间要求进行检测，12个月以后，仍需按规定继续考察，制订在低温贮存条件下的有效期。
第十三章 药物制剂的稳定性
(三)稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表
剂型 稳定性重点考察项目
原料药 性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目
片剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度
胶囊剂 性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度或释放度、水分，软胶囊要检查内容物有无沉淀
注射剂 性状、含量、pH值、可见异物、有关物质，应考察无菌
栓剂 性状、含量、融变时限、有关物质
软膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
乳膏剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质、分层现象
糊剂 性状、均匀性、含量、粒度、有关物质
凝胶剂 性状、均匀性、含量、有关物质、粒度，乳胶剂应检查分层现象
(三)稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表
眼用制剂 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pH值、有关物质；如为混悬液，还应考察粒度、再分散性；洗眼剂还应考察无菌度；眼用丸剂应考察粒度与无菌度
丸剂 性状、含量、有关物质，溶散时限
糖浆剂 性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pH值
口服溶液剂 性状、含量、色泽、澄清度、有关物质
口服乳剂 性状、含量、检查有无分层、有关物质
口服混悬剂 性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性
散剂 性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度
气雾剂 泄漏率、每瓶主药含量、有关物质、每瓶总揿次、每揿主药含量、雾滴分布
粉雾剂 排空率、每瓶总吸次、每吸主药含量、有关物质、雾粒分布
喷雾剂 每瓶总吸次、每吸喷量、每吸主药含量、有关物质、雾滴分布
(三)稳定性重点考察项目
第十三章 药物制剂的稳定性
原料药及药物制剂稳定性重点考察项目参考表
颗粒剂 性状、含量、粒度、有关物质、溶化性
贴剂（透皮贴剂） 性状、含量、有关物质、释放度、黏附力
冲洗剂、洗剂、灌肠剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），冲洗剂应考察无菌度
涂剂、涂膜剂、搽剂 性状、含量、有关物质、分层现象（乳状型）、分散性（混悬型），涂膜剂还应考察成膜性
耳用制剂 性状、含量、有关物质。耳用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
鼻用制剂 性状、pH值、含量、有关物质。鼻用散剂、喷雾剂与半固体制剂分别按相关剂型要求检查
(四)经典恒温法
第十三章 药物制剂的稳定性
1.理论依据
Arrhenius方程 K=Ae－E/(RT)，其对数形式为：
化学动力学有关公式
反应类型 零级反应 (伪)一级反应
积分式 C =－Kt +C0 lgC= － Kt/2.303+lgC0
t1/2 t1/2= C0/(2K) t1/2= 0.693/K
t0.9 t0.9= 0.1C0/K t0.9= 0.1054/K
(四)经典恒温法
第十三章 药物制剂的稳定性
2 .试验方法
试样分别在各种不同温度下加热(通常不能少于4个)，定时取样测定含量或浓度，依据同温度下含量与时间的关系确定反应级数，求出各温度时的反应速度常数K。将lgK对1/T作图为一直线，斜率为－E/2.303R，据此求出活化能E，进而可求K25℃，最后求出药物降解10%所需要的时间（t0.9），即药物制剂的有效期。
[课堂活动] 例：某800IU/ml抗生素溶液，25℃放置一个月其含量变为600IU/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：①降解半衰期为多少？
②第40天的含量变为多少？
③求此溶液的有效期。
第十三章 药物制剂的稳定性
参考答案：　
∵C＝C0e－Kt
∴
降解半衰期 t1/2=0.693/0.0096=72.7（天）
第40天的含量 C40＝C0e－Kt＝800e－0.0096×40
=545(IU/ml)
有效期 t0.9=0.1054/0.0096=11(天)
第十三章 药物制剂的稳定性
同步测试参考答案
一、单项选择题
1.C 2.B 3. D 4.C 5.B
6.D 7.D 8. C 9.B 10.E
11.A 12.C 13.B 14.D 15.A
二、多项选择题
1. ABCD 2.ABC 3.ABCDE 4.ABCD 5.ABC
第十三章 药物制剂的稳定性
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撰稿教师：……（以姓氏为序）
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