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第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
第二节 热 原
第三节 灭 菌
第四节 注射剂的制备
第五节 输 液
第六节 中药注射剂
第七节 注射用无菌粉末
第八节 眼用液体制剂
学习目标
参考答案
第五章 注射剂和眼用液体制剂
学习目标
知识目标
掌握注射剂的定义、质量要求，热原的概念、性质、检查和除去方法
掌握注射用水的质量要求和制备方法
掌握注射剂的制备工艺过程
掌握输液的容器处理、制备方法、存在问题及质量检查
理解注射剂和滴眼剂的处方组成及处方分析
理解滴眼剂的附加剂的选用、配制及质量检查
理解渗透压的调节和计算方法
理解物理灭菌法和无菌操作法,灭菌参数D、Z、F、F0值的含义
了解空气净化技术和注射剂生产车间的设计要求
了解其他注射用溶媒的应用
第五章 注射剂和眼用液体制剂
能力目标
能正确选择灭菌方法，能解释D、Z、F、F0 值的含义
能正确评价注射剂的质量及作用特点
能制备注射用水并能进行质量检查
能正确选用附加剂和说出附加剂的作用
能正确进行投料计算，能制备注射剂，并能进行质量检查和分析典型处方
能说出输液剂的制备过程，能分析典型输液处方
学习目标
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、注射用原辅料
二、注射用溶剂
三、注射剂的附加剂
第一节 注射剂的组成
定义：注射剂（injection）是指药物与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内的溶液、乳状液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂
乳剂型：静脉营养乳剂
混悬型：只供肌注，不得静注、静滴
注射用无菌粉末
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
粉针剂示意图
安瓿注射剂示意图
特点：
1.作用迅速可靠
2.无首过效应
3.发挥全身或局部定位作用
4.适用于不宜口服药物和不能口服的病人
优点
缺点
1.研制和生产过程复杂
2.安全性及机体适应性差
3.成本较高
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、注射用原辅料
第一节 注射剂的组成
供注射用的原辅料，必须符合《中国药典》2005年版或国家药品质量标准所规定的各项杂质检查与含量限度。注射用的原辅料，大生产前需做小样试制，检验合格后方能使用。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
二、注射用溶剂
注射用水、注射用油（注射用大豆油、芝麻油、茶油等）、其他注射用溶剂（乙醇、甘油、1，2－丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400等亲水性非水溶剂和苯甲酸苄酯、油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯等亲油性非水溶剂 ）。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
【相关链接】纯化水、灭菌注射用水与制药用水
　纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水。作为普通药物制剂的溶剂、稀释剂或试验用水，中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂或其他非灭菌制剂所用药材的提取溶剂及非灭菌制剂所用器具的精洗，但不用于注射剂的配制与稀释。
　灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，是经过灭菌的注射用水，主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
　制药用水包括纯化水、注射用水和灭菌注射用水。
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
1.注射用水的质量要求
pH（5-7 ）、氨（《0.00002% ）、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、
二氧 化碳、易氧化物、不挥发物及重金属、热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU ）。
按照药典规定除了检查蒸馏水的检查项目
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2.注射用水的制备
目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。
（1）原水处理
离子交换法
电渗析法
反渗透法
第一节 注射剂的组成
原水：自来水或深井水，用于制备纯化水
第五章 注射剂和眼用液体制剂
1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。
第一节 注射剂的组成
阳离子交换树脂：
氢型：RSO3- H+
钠型（稳定）Na+
阴离子交换树脂：
氢氧型：RN +(CH3)3OH-
氯型（稳定）： Cl-
阳床 脱气塔（CO2） 阴床 混合床
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
离子交换器
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2）电渗析法： 较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100万Ωcm ），常用于离子交换的前处理。
第一节 注射剂的组成
浓水淡水
电渗析示意图
第五章 注射剂和眼用液体制剂
3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（2）蒸馏：大量生产时常用多效蒸馏水器和汽压式蒸馏水器
（3）注射用水的收集与贮存
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
多效蒸馏水机
蒸馏塔
设备固定架
控制面板
冷凝器
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
多效蒸馏器示意图
第五章 注射剂和眼用液体制剂
饮用水
纯化水
注射用水
电渗析或反渗透装置
细过滤器
阳离子树脂床
阴离子树脂床
脱气塔
多效蒸馏水机或气压式蒸馏水机
混合树脂床
热贮水器（80℃）或65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态贮存
注射用水的制备工艺流程:
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
三、注射剂的附加剂
抗氧剂 、抑菌剂 、局部止痛剂 、pH调节剂 、等渗调节剂 、增溶剂、润湿剂、乳化剂、助悬剂、延效剂、助溶剂、稳定剂、填充剂、保护剂等。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
类 别 名 称 常用浓度（％） 应用范围
抗氧剂 亚硫酸钠 0.1～0.2 适合于偏碱性药液
焦亚硫酸钠 0.1～0.2 适合于偏酸性药液
亚硫酸氢钠 0.1～0.2 适合于偏酸性药液
硫代硫酸钠 0.1 适合于偏碱性药液
维生素C 0.02～0.5 适合于偏酸性药液
焦性没食子酸酯 0.05～0.1 适合于油性药液
金属螯合剂 依地酸二钠 0.01～0.05
依地酸钙钠 0.01～0.05
惰性气体 氮气
二氧化碳
（一）注射剂常用的抗氧剂、金属螯合剂和惰性气体
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
（二）注射剂常用的抑菌剂
类型 常用抑菌剂 常用浓度（％） 应用范围
酚类 苯酚 0.5～1.0 适合于偏酸性药液
甲酚 0.25～0.3 适合于偏酸性药液
醇类 苯甲醇 1.0～2.0
三氯叔丁醇 0.25～0.5 适合于偏酸性药液
羟苯酯类 羟苯甲酯 0.01～0.015 适合于偏酸性药液
羟苯乙酯 0.01～0.015 适合于偏酸性药液
羟苯丁酯 0.01～0.015 适合于偏酸性药液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（三）注射剂常用的局部止痛剂
类型 常用局部止痛剂 常用浓度（％）
醇类 苯甲醇 1 ～ 2
三氯叔丁醇 0.3～0.5
局麻药 盐酸普鲁卡因 1
利多卡因 0.5～1
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（四）注射剂常用的pH值调节剂
　pH值调节剂 浓度范围（％）
缓冲剂：
乳酸 0.1
醋酸，醋酸钠 0.22，0.8
酒石酸，酒石酸钠 0.65，1.2
枸橼酸，枸橼酸钠 0.5，4.0
碳酸氢钠，碳酸钠 0.005，0.06
磷酸氢二钠，磷酸二氢钠 1.7，0.71
酸和碱：
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
基本概念：
等渗：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念
等张：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念
如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等
（五）等渗调节剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第一节 注射剂的组成
1．冰点降低数据法
计算公式为：
式中：X为每100ml溶液中需加渗透压调节剂的量（g）；a为药物溶液测得的冰点下降度数（℃）；b为1％渗透压调节剂的冰点降低度数（℃）。
2．氯化钠等渗当量法
与1g药物呈等渗效应的氯化钠量称为氯化钠等渗当量，用E表示，计算公式为：
式中：X为配成体积V的等渗溶液需加的氯化钠量（g）；V为欲配制溶液的体积（ml）；E为1g药物的氯化钠等渗当量（可由表查得或测定）；W为配液用药物的重量（g）。
（五）等渗调节剂：渗透压调整方法和计算
第五章 注射剂和眼用液体制剂
【课堂讨论】讨论：配制1000ml 2%盐酸普鲁卡因溶液，需加多少克氯化钠可成为等渗溶液 （利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算）
解：1.利用冰点降低数据法：　　　　　　
100ml该溶液需氯化钠量X＝(0.52 －a)/b
＝(0.52 －0.12·2)/0.58
＝0.48g
故配制1000ml该溶液需加氯化钠4.8g。
2.利用氯化钠等渗当量法：
X＝0.009V－EW
＝0.009·1000 －0.18·1000·2%
＝5.4g
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（六）注射剂常用的其他附加剂
类 别 名 称 常用浓度（％）
增溶剂润湿剂或乳化剂 卵磷脂 0.5～2.3
聚维酮 0.2～1.0
聚山梨酯20 0.01
聚山梨酯40 0.05
聚山梨酯80 0.04～4.0
脱氧胆酸钠 0.21
普朗尼克F－68 0.2
助悬剂 明胶 2.0
果胶 0.2
甲基纤维素 0.03～1.05
羧甲基纤维素钠 0.05～0.75
填充剂 乳糖 1～8
甘氨酸 1～2
保护剂 蔗糖 2～5
甘露醇 1～10
乳糖 2～5
麦芽糖 2～5
人血白蛋白 0.2～2
第一节 注射剂的组成
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第二节 热 原
　　一、热原的性质及除去热原的方法
二、热原检查方法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第二节 热 原
　　组成：由磷脂、脂多糖和蛋白质组成，其中脂多糖具有很强的热原活性。
　　定义：热原(pyrogen)是微生物产生的内毒素，微量即可引起恒温动物体温异常升高。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
1．高温法 热原具有耐热性，60℃加热1h不分解，100℃也不降解，但180℃3～4h、200℃60min或250℃30～45min可破坏热原。耐热物品如玻璃制品、金属制品、生产过程中所用的容器和其它用具以及注射时使用的注射器等可采用此法。
2．吸附法 热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附。药液可用此法。
3．超滤法 热原分子量为1×106左右，体积较小，约1～5nm，可通过一般滤器和微孔滤膜，但采用超滤法可将其除去。
一、热原的性质及除去热原的方法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
4．蒸馏法 热原溶于水、不挥发，但可随水蒸气雾滴进入注射用水中，因此制备注射用水时，原水中的热原可经蒸馏除去，但需多次蒸馏，并加隔沫装置，单次蒸馏效果不理想。
5．酸碱法 热原能被强酸、强碱、强氧化剂破坏。玻璃容器及用具如配液用玻璃器皿、输液瓶等可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，破坏热原。
6．其它 包括离子交换法、凝胶滤过法、反渗透法等。
一、热原的性质及除去热原的方法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、热原检查方法
1．热原检查法
《中国药典》2005年版规定的热原检查法系将一定剂量供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定。此法灵敏度为0.001ug/ml,试验结果接近人体真实情况，但操作繁琐费时，不能用于注射剂生产过程中的质量监控，且不适用于放射性药物、肿瘤抑制剂等细胞毒性药物制剂。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、热原检查方法
2．细菌内毒素检查法
细菌内毒素检查法系利用鲎试剂检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的方法，包括凝胶法和光度测定法。此法灵敏度为0.0001ug/ml,比家兔法灵敏10倍，操作简单易行，试验费用低，结果迅速可靠，适用于注射剂生产过程中的热原控制和家兔法不能检测的某些细胞毒性药物制剂，但其对革兰阴性菌以外的微生物产生的内毒素不灵敏，目前尚不能完全代替家兔法。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、热原检查方法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
【相关链接】污染热原的途径
　生产过程中的污染　主要是由溶剂、原辅料、容器、用具、管道和装置等引起的污染。
　制备过程中的污染　室内空气、环境、人员卫生条件差、操作时间过长、产品灭菌不及时等均会增加微生物的污染而产生热原。
　使用过程中的污染　临床使用时所用的器具如输液器、注射针筒针头、配药器具等的污染。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
【课堂活动】 讨论：注射剂生产过程中有哪些除去热原的方法
参考答案：
1．高温法 180℃3～4h、200℃60min或250℃30～ 45min可破坏热原。
2．吸附法 用活性炭、石棉、白陶土等吸附热原。
3．超滤法
4．蒸馏法
5．酸碱法 用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，破坏热原。
6．其它 包括离子交换法、凝胶滤过法、反渗透法等。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第三节 灭 菌
　　一、灭菌的方法
　　二、灭菌参数
　　三、无菌操作法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第三节 灭 菌
定义：灭菌系指采用适当的物理或化学方法杀灭或除去物体上或物品中活的微生物（包括繁殖体和芽孢）的过程。
灭菌：将所有的致病和非致病微生物的繁殖体及芽孢全部杀灭或去除
消毒：将病原微生物杀灭或去除
防腐：防止和抑制微生物的生长与繁殖
灭菌效果：以除去或杀灭芽孢为标准，同时保证药物制剂稳定性、治疗作用及安全性。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、灭菌方法
火焰灭菌法
药液灭菌法
物理灭菌法
化学灭菌法
湿热灭菌法
滤过除菌法
紫外线灭菌法
微波灭菌法
辐射灭菌法
流通蒸气灭菌法
煮沸灭菌法
低温间歇灭菌法
射线灭菌法
灭菌方法
气体灭菌法
干热空气灭菌法
干热灭菌法
热压灭菌法
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（一）物理灭菌法
　1．干热灭菌法
　（1）火焰灭菌法　适用于耐火焰材质的物品如金属、玻璃用具或容器及瓷器等的灭菌，不能用于药品的灭菌。
　（2）干热空气灭菌法　适用于耐高温材质的物品（玻璃、金属制品等）及耐高温、不允许湿气穿透的油脂类和粉末化学药品。常用热空气灭菌柜。
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
热空气灭菌柜
控制面板
灭菌柜门
搬运车
灭菌柜外壳
活动格车
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
　
2．湿热灭菌法
　（1）热压灭菌法　广泛用于药物制剂的生产。凡耐高温、耐高压蒸气的药物制剂、金属或玻璃容器及用具、瓷器、橡胶塞、膜滤器等均能采用此法。
　（2）流通蒸气灭菌法　适用于一般消毒和不耐高温制剂的灭菌。
　（3）煮沸灭菌法　适用于注射器、注射针头及不耐高温的制剂品种。
　（4）低温间歇灭菌法　适用于必须用加热法灭菌又不耐较高温度的制剂或药品。
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
　
3．射线灭菌法
　（1）辐射灭菌法　适合于维生素、抗生素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械、高分子材料等灭菌。
　（2）紫外线灭菌法　适用于表面灭菌、无菌室的空气灭菌，不能用于安瓿中药液灭菌。
　（3）微波灭菌法　适用于水性注射液灭菌。
4．滤过除菌法　适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（二）化学灭菌法
　1．气体灭菌法　适用于环境消毒和不耐热的医药用器具、设施、设备及不与杀菌剂发生反应的固体药物。
　2．药液灭菌法　适用于环境表面消毒和不耐热的医药用器具、设施、设备。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、常用灭菌参数
1．D值：D值为在一定温度下杀灭微生物90%或残存率为10%时所需的灭菌时间。其数学表达式为 ：
式中，N0—原有微生物数；Nt—灭菌t时间残存的微生物数；k—杀灭速度常数。
2．Z值： Z值为降低一个lgD值所需升高的温度数。其数学表达式为：
Z为正值，单位为度。
（一）D值与Z值
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（二）F值与F0值
1．F值 ：F值为在一定温度（T）下，给定Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（T0）下给定Z值所产生的灭菌效果相同时，所相当的灭菌时间，以min为单位。F值常用于干热灭菌，其数学表达式为：
式中，Δt—测量被灭菌物温度的时间间隔，一般为0.5～1min；T—每个时间间隔Δt所测得被灭菌物温度；T0—参比温度。
2．F0值：F0值为一定灭菌温度（T）下，Z为10℃时所产生的灭菌效果与121℃、Z值为10℃所产生的灭菌效果相同时所相当的时间（min）。F0仅用于热压灭菌，其数学表达式为：
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
【课堂活动】比较以上几种灭菌方法的灭菌效果和适用范围。
参考答案：
（一）物理灭菌法
1．干热灭菌法
（1）火焰灭菌法　适用于耐火焰材质的物品如金属、玻璃用具或容器及瓷器等的灭菌。灭菌可靠。
（2）干热空气灭菌法　适用于耐高温材质的物品（玻璃、金属制品等）及耐高温、不允许湿气穿透的油脂类和粉末化学药品。灭菌可靠。
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
参考答案：
2．湿热灭菌法
（1）热压灭菌法　凡耐高温、耐高压蒸气的药物制剂、金属或玻璃容器及用具、瓷器、橡胶塞、膜滤器等均能采用此法。灭菌可靠。
（2）流通蒸气灭菌法　适用于一般消毒和不耐高温制剂的灭菌。灭菌不可靠。
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
参考答案：
（3）煮沸灭菌法　适用于注射器、注射针头及不耐高温的制剂品种。灭菌不可靠。
（4）低温间歇灭菌法　适用于必须用加热法灭菌又不耐较高温度的制剂或药品。灭菌不可靠。
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
参考答案：
3．射线灭菌法
（1）辐射灭菌法　适合于维生素、抗生素、激素、肝素、羊肠线、医疗器械、高分子材料等灭菌。灭菌可靠。
（2）紫外线灭菌法　适用于表面灭菌、无菌室的空气灭菌。灭菌可靠。
（3）微波灭菌法　适用于水性注射液灭菌。灭菌可靠。
4．滤过除菌法　适用于对热不稳定的药物溶液、气体、水等的除菌。灭菌不可靠。
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
参考答案：
（二）化学灭菌法
1．气体灭菌法　适用于环境消毒和不耐热的医药用器具、设施、设备及不与杀菌剂发生反应的固体药物。灭菌可靠。
2．药液灭菌法　适用于环境表面消毒和不耐热的医药用器具、设施、设备。灭菌可靠。
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
三、无菌操作法
定义：无菌操作法是整个过程在无菌条件下进行的一种操作方法。
条件：无菌操作需在无菌操作室或无菌柜内进行，操作所用的一切用具、材料以及环境，均需灭菌；严格遵守操作规程，物料在无菌状态下送入室内；人流与物流要分离，避免交叉污染。小量无菌制剂的制备，普遍采用层流洁净工作台。
适用物质：适用于制备不耐热的药物注射剂、眼用溶液、眼用软膏或皮试液等。
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
层流洁净工作台
工作区（洁净区）
高效过滤器
日光灯
紫外灯
钢化玻璃侧挡板
移动门
控制面板
第三节 灭 菌
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、生产环境
二、注射剂容器和处理方法
三、注射剂的制备
四、注射剂的质量检查
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、生产环境
(一) 洁净室的设计
洁净室的设备布置尽量紧凑，以减少洁净室的面积。
1.车间设计的基本要求
1）位置的要求：
空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、生产环境
(一) 洁净室的设计
2）房间布局：
走向合理，人流物流严格分开
洁净室与非洁净室间设置缓冲设施
洁净度高的房间布置在内侧或中心位置
车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、生产环境
(一) 洁净室的设计
3）内部结构：
墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形
线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形
地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏
门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、生产环境
（二）空气滤过
达到空气净化的目的，安装空调系统是基本的手段。
常见的层流洁净空气技术包括水平层流和垂直层流。
（三）空气洁净技术与洁净室的标准
按GMP要求，对生产区域的净化度标准划分为四个级别。
（四）洁净室（区）的管理
按GMP规定，人员和设施严格管理。
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、生产环境
(一) 洁净室的设计
第四节 注射剂的制备
洁净度级别 尘粒最大允许数/m3 微生物最大允许数
≥0.5μm ≥5μm 浮游菌/m3 沉降菌/皿
100 3,500 0 5 1
10 000 350,000 2,000 100 3
100 000 3,500,000 20,000 500 10
300 000 10,500,000 60,000 — 15
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、生产环境
第四节 注射剂的制备
药品种类 洁净级别
可灭菌小容量注射剂(<50ml) 浓配、初滤：100 000级
稀配、精滤、灌封：10 000级
可灭菌小容量注射剂(>50ml) 浓配：100 000级
稀配、滤过 非密闭系统：10 000级
密闭系统：100 000级
灌封：局部100级
非最终灭菌的无菌药品及生物制品 配液 不需除菌滤过：局部100级
需除菌滤过：局部10 000级
灌封、分装、冻干、压塞：局部100级
轧盖：10 000级
各种药品生产环境的空气洁净度要求
第五章 注射剂和眼用液体制剂
风机
高效过滤器
回风夹层风道
垂直层流
水平层流
回风口
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、注射剂容器和处理方法
（一）注射剂容器
1．安瓿(ampule)
2．西林小瓶(vial)
3．输液瓶(infusion package)
4．软包装(flexible container)
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、注射剂容器和处理方法
（二）安瓿的处理
玻璃容器的要求：
安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。
应具有低的膨胀系数，优良的耐热性
要有足够的物理强度
高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀
熔点较低，易于熔封。
不得有气泡、麻点及砂粒。
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、注射剂容器和处理方法
（二）安瓿的处理
1．洗涤 洗涤的方式有甩水洗涤法、加压气水喷射洗涤法、超声洗涤法等。
2．干燥或灭菌 ：
一般要在烘箱内用120~140℃温度干燥。
盛装无菌操作或低温灭菌的安瓴则须用160~170℃干热灭菌。
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
半自动加压喷射气水洗涤机
安瓿
针头
洗气罐
喷水阀
喷气阀
偏心轮
双层涤纶袋滤器
脚踏板
压缩空气进口
贮水罐
木炭层瓷圈层
第四节 注射剂的制备
【课堂活动】 讨论：为实施GMP，安瓿清洗方法的要求是什么
第五章 注射剂和眼用液体制剂
参考答案：
安瓿的洗涤应分蒸瓶和洗瓶两步。向安瓿内灌入纯水（一般用去离子水，质量较差的安瓿可用0.5％的醋酸水），经100℃30min蒸煮，使附着的灰尘和细小的砂粒落入水中。同时也可使玻璃表面的硅酸盐水解，微量的游离碱和金属离子溶解，提高安瓿的化学稳定性。以上操作在一般生产区中进行。甩水后进入控制区进行洗涤，洗涤的方式采用甩水洗涤法、加压气水喷射洗涤法、超声洗涤法。最后的洗涤用水应是新鲜注射用水。
第四节 注射剂的制备
第四节 注射剂的制备
注射剂的生产工艺流程:
纯化水
原辅料
注射剂成品
安 瓿
饮用水
原水处理
配制
粗滤
注射用水
干燥灭菌
精滤
灌装
冷却
熔封
灭菌检漏
质量检查
包装
印字
蒸馏
过
滤
洗瓶
过滤
第五章 注射剂和眼用液体制剂
三、注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
三、注射剂的制备
（一）原辅料的准备
1．原辅料的选用 所用原料药必须达到注射用规格，符合《中国药典》2005年版所规定的各项杂质检查与含量限度。辅料也应符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。
2．投料计算
第四节 注射剂的制备
投料计算
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（二）注射液的配制
1）器械：装有搅拌器的夹层锅.
2）方法：
浓配法：将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液，加热或冷藏过滤，然后稀释至所需浓度。此法可滤除溶解度小的杂质
稀配法：将全部原料加入所需的溶剂中一次配成所需的浓度。适用于原料质量好
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（三）注射液的滤过
注射剂生产中常用的滤器有垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器、砂滤棒、板框压滤机、钛滤器等；滤过方法有高位静压滤过、加压滤过或减压滤过；采用加压三级滤过方式。
垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，易清洗，但价格高，易破。3号滤器用于常压、4号用于减压或加压，6号用于无菌滤过。
沙滤棒：价廉易得，但易脱砂，对药液的吸附性强，难清洗，适用于大生产中的初滤。注射剂生产中常用中号（500~300ml/min）
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（三）注射液的滤过
C.板框式压滤机：面积大，截留量多，可用于粘性大、滤饼可压缩的各种物料的过滤，特别适用于含少量微粒的待滤液，在注射剂生产中多用于预滤，缺点是装配和清洗麻烦，容易滴漏。
d.微孔滤膜：
微孔孔径小，截留能力强；孔径大小均匀，无颗粒泄露；滤速快；没有介质迁移，不影响药液的pH；吸附性小，不影响主药的含量；用后弃去，无污染。但易堵塞，有些滤膜化学性质不理想
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
微孔滤膜滤器
内装微孔滤膜
进液口
出液口
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（四）注射剂的灌封
安瓿灌封要求灌装准确，严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑，无焦头、瘪头、泡头、尖头等质量问题。
灌装和封口应在同一室内。
注意问题：
洁净度
剂量
沾瓶
通气
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（五）注射剂的灭菌和检漏
（六）注射剂的印字与包装
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
四、注射剂的质量检查
（一）澄明度检查
检查装置为伞棚式安瓿检查灯。
（二）装量检查
（三）热原检查
（四）无菌检查
无菌检查法包括直接接种法和薄膜过滤法。
（五）降压物质检查
有些注射剂如生物制品要求检查降压物质。
（六）其他检查
鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查。
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
伞棚式安瓿检查灯
1白色底板 2 黑色背景 3 日光灯
伞棚式安瓿检查灯
第四节 注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五节 输 液
定义、分类
输液的质量要求
一、输液的制备
二、输液存在的问题及解决办法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五节 输 液
定义：输液指由静脉滴注输入人体内的大剂量（一次给药100ml以上）注射液。
分类：
1.电解质输液：如氯化钠、碳酸氢钠、乳酸钠等注射液，用以补充体内水分及电解质，纠正体内酸碱平衡等；
2.营养输液：如糖类（葡萄糖、果糖、木糖醇等）、氨基酸、脂肪乳注射液等，用以补充体液、营养及热能等；
3.胶体输液：如右旋糖酐、羟乙基淀粉、变性明胶注射液等；
4.含药输液：如替硝唑输液。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
1．无菌无热原；
2 ． pH值在4～9的范围；
３．渗透压应为等渗或偏高渗；
4 ．不得添加任何抑菌剂；
5 ．澄明度应符合要求；
６ ．使用安全，不引起血象的任何变化，不引起过敏反应，不损害肝肾。
输液的质量要求：
第五节 输 液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
水洗
原辅料
注射用水
输液成品
输液瓶
胶塞
酸碱处理
原水清洗
清洁剂处理
配制
过滤
原水清洗
纯化水清洗
灌装
放膜
注射用水洗
上胶塞
轧铝盖
灭菌
贴签
质检
纯水煮沸
乙醇浸泡
纯水清洗
包装
注射用水洗
隔离膜
注射用水洗
纯水清洗
输液制备工艺流程:
第五节 输 液
一、输液的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（一）输液容器及其它包装材料的质量要求和处理
　1．输液瓶的质量要求和处理
　（1）玻璃输液瓶　水洗和碱洗。
　（2）塑料瓶　常水冲洗，再用注射用水洗。
　（3）塑料袋　洗涤方法同输液瓶。
　2．橡胶塞和隔离膜的质量要求和处理
　（1）橡胶塞　有硅橡胶塞、丁腈橡胶、聚氯丁烯、聚异戊二烯橡胶塞等，稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。
　（2）隔离膜　常用涤纶膜，95％乙醇中浸泡，在纯水中煮沸30min，再用注射用水反复漂洗。使用质量高的丁腈橡胶、聚氯丁烯橡胶塞等不必加隔离膜。
第五节 输 液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（二）输液的配制
　　多采用浓配法。
（三）输液的滤过
　　常采用加压三级滤过装置，即按照板框式过滤器（或砂滤棒）、垂熔玻璃滤器、微孔滤膜（孔径0.65 m或0.8 m）的顺序进行滤过。
（四）输液的灌封
　　玻璃瓶输液的灌封由四步组成：药液灌注、加隔离膜、塞橡胶塞、轧铝盖。
（五） 输液的灭菌
　　输液灭菌条件为115℃、68.6kPa（0.7kg/cm2）30min。对于塑料袋装输液，灭菌条件为109℃、45min。
第五节 输 液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（六）输液的质量检查
1．澄明度及不溶性微粒检查　100ml以上静脉滴注用注射液在澄明度符合规定后，再采用显微计数法或光阻法进行不溶性微粒检查，除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得超过20粒，含25μm以上的微粒不得超过2粒。
2．热原及无菌检查
3．pH值、含量测定及特定的检查项目
根据具体品种要求进行测定。
第五节 输 液
【课堂活动】 讨论大输液生产所用的输液瓶和涤膜胶塞的处理方法。
参考答案：
1．输液瓶的处理
　 （1）玻璃输液瓶　水洗和碱洗。
　 （2）塑料瓶　常水冲洗，再用注射用水洗。
　 （3）塑料袋　洗涤方法同输液瓶。
　 2．橡胶塞处理
　 稀酸、碱洗，水洗，用注射用水煮沸30min，置于新鲜注射用水中备用或热压灭菌、干燥后密封备用。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第五节 输 液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、输液存在的问题及解决办法
（一）输液存在的问题
　1．染菌　输液生产过程中严重污染、灭菌不彻底、松动、漏气等。
　2．热原反应　生产过程中和使用过程中，如输液器和输液管道等的污染。　
　3．澄明度与不溶性微粒的问题　微粒产生的原因 ：原辅料质量问题；橡胶塞与输液容器质量问题；工艺操作中的问题；医院输液操作以及静脉滴注装置的问题。
第五节 输 液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
（二）解决办法
　1 ．按照输液用的原辅料质量标准，严格控制原辅料的质量；
　２ ．提高橡胶塞及输液容器质量；
　３ ．合理安排工序，加强工艺过程管理，采取单向层流净化空气，及时除去制备过程中新产生的污染微粒，采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施，以提高输液剂的澄明度；
　4 ．使用无菌无热原的一次性全套输液器，在输液器中安置终端过滤器（0.8μm孔径的薄膜）。
　5 ．尽量减少生产过程中微生物的污染，同时严格灭菌，严密包装。
第五节 输 液
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第六节　中药注射剂
定义、分类、特点
一、中药注射剂的制备
二、中药注射剂存在的问题及解决方法
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第六节　中药注射剂
　定义：中药注射剂系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。
　分类：按组成成分分为纯有效成分注射剂、有效部位注射剂、复方提取物注射剂等。
　特点：疗效确切、作用迅速，工艺复杂，成分较多，制订质量标准较困难；某些中药注射剂药效不稳定，有的刺激性较大。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
1．中药原料的预处理
　　中药材鉴别、挑选，冷水快速冲洗、烘干或晾干、粉碎。
2．中药材的浸出和浸出液的纯化
　　已知所含成分者 ，根据有效成分的理化性质进行提取、分离、纯化，再用适当方法制成注射剂。不知有效成分者，采用适当的提取、分离、纯化方法，最大限度地除去其中的杂质，保留有效成分，制成有效部位或提取物，再制成注射剂。
3．配液与滤过　
　　按一般注射剂生产工艺进行配制。滤过常借助纸浆、滑石粉、活性炭等助滤剂以得到澄明溶液。
一、中药注射剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、中药注射剂存在的问题及解决方法
1.澄明度问题 采用明胶沉淀法、醇溶液调pH值法、聚酰胺除鞣质法等除去鞣质；调节药液的最适pH值：碱性有效成分，药液调至偏酸性；酸性有效成分，药液调至偏碱性；热处理冷藏法；使用增溶剂；添加抗氧剂或充入惰性气体；严格控制灭菌温度和时间；严格控制贮存条件。
２.刺激性问题 有效成分具有刺激性，在不影响药效的前提下，适当降低药液浓度，或酌加止痛剂；含有较多鞣质者可采用上述方法尽量除去鞣质；调节渗透压；调整pH至适宜值。
３.有效成分溶解度问题 制成可溶性盐；采用非水溶媒；加入增溶剂。
4.复方配伍问题 选择适宜的提取纯化方法；调整处方。
5.剂量与疗效问题 选择适宜的提取纯化方法 。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第七节 注射用无菌粉末
定义、应用方法和适用药物
一、注射用无菌分装制品
二、注射用冻干制品
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第七节 注射用无菌粉末
定义：注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，也称粉针剂。
应用方法：用适宜的注射用溶剂配制后注射，或用静脉输液配制后静脉滴注。
适合药物：在水溶液中很不稳定的药物，特别是一些对湿热十分敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品，如头孢菌素类及一些酶制剂（胰蛋白酶、辅酶A等）。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
一、注射用无菌分装制品　
用重结晶法或喷雾干燥法等精制方法，制得无菌的粉末原料，在严密的无菌操作条件下，分装于灭菌的容器内密封。药物若能耐受一定的温度，可进行补充灭菌。
本制剂的关键是原料药物的精制，应通过精制达到无菌要求。
易发生的问题：装量差异，澄明度与无菌问题。
第七节 注射用无菌粉末
第五章 注射剂和眼用液体制剂
二、注射用冻干制品　
若药物极不稳定，不易用一般精制的手段得到无菌粉末原料，则可采用冷冻干燥的方法，使已滤除微生物的溶液在低温冻结，再使其在真空条件下形成固体状态，这类制剂称为注射用冻干制品
第七节 注射用无菌粉末
第五章 注射剂和眼用液体制剂
1.注射用冻干制品的制备工艺:
分装
再干燥
升华干燥
药液
安瓿或小瓶
预冻
封口
质检
成品
第七节 注射用无菌粉末
第五章 注射剂和眼用液体制剂
冷冻干燥机
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)
2.常用的冷冻干燥设备：
第七节 注射用无菌粉末
第五章 注射剂和眼用液体制剂
3.冷冻干燥中存在的问题、原因及处理办法
存在问题 原 因 解决办法
含水量偏高 装入容器的药液太厚； 采取针对性的方法或
升华干燥过程中热量 采用旋转冷冻机
供给不足；冷凝器温
度偏高；系统内真空
度不够
喷 瓶 预冻不完全；系统供 控制预冻温度在共熔
热太快；制品受热不均 点以下10～20℃ ，并
维持足够时间 ；调节
供热速度，加热升华
温度不超过共熔点。
产品外观不饱满或萎缩 药液黏稠、结构致密，
制品内部水蒸气逸出
不完全
第七节 注射用无菌粉末
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第八节 眼用液体制剂
一、 定义、分类
二、眼用液体制剂的质量要求
三、眼用液体制剂的附加剂
四、眼用液体制剂的制备
第五章 注射剂和眼用液体制剂
第八节 眼用液体制剂
一、定义和分类
定义：眼用液体制剂系指供洗眼、滴眼或眼内注射用以治疗或诊断眼部疾病的液体制剂。
分类：分为滴眼剂、洗眼剂和眼内注射溶液三类。
滴眼剂系指由药物与适宜辅料制成的无菌水性或油性澄明溶液、混悬液或乳状液，供滴入的眼用液体制剂。
洗眼剂系指由药物制成的无菌澄明水溶液，供冲洗眼部异物或分泌液、中和外来化学物质的眼用液体制剂。
眼内注射溶液系指由药物与适宜辅料制成的无菌澄明溶液，供眼周围组织（包括球结膜下、筋膜下及球后）或眼内注射（包括前房注射、前房冲洗、玻璃体内注射、玻璃体内灌注等）的无菌眼用液体制剂。
第五章 注射剂和眼用液体制剂
滴 眼 剂
第八节 眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
1．无菌　用于眼部有外伤或手术后的滴眼剂、洗眼剂及眼内注射溶液，必须绝对无菌。其他滴眼剂和洗眼剂，按药典微生物限度法检查，应符合规定，不得检出绿脓杆菌和金黄色葡萄球菌。
2．澄明度　一般玻璃容器的滴眼剂按注射剂澄明度检查方法检查。塑料容器或有色溶液，应在光照度3000～5000Lx下，用眼检视无玻璃屑、较大纤维和其他不溶性异物。混悬型滴眼剂15μm以下的药物微粒不得少于90％，50μm颗粒不得多于10％。
3．pH值 pH值控制在pH5.0～9.0。
4．渗透压　除另有规定外应与泪液等渗，
5．粘度　 合适的粘度为4.0～5.0cPa·s。
二、眼用液体制剂的质量要求
第八节 眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
三、眼用液体制剂的附加剂
（一）pH值调节剂　磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、硼酸溶液等。
（二）等渗调节剂　氯化钠、葡萄糖、硼酸、硼砂等。
（三）抑菌剂　有机汞类（ 硝酸苯汞、硫柳汞）、季铵盐类（苯扎氯铵、苯扎溴铵）、醇类 （三氯叔丁醇、苯氧乙醇、苯乙醇）、羟苯酯类(羟苯甲酯、羟苯乙酯 、羟苯丙酯及其混合物)和酸类（山梨酸）。
（四）粘度调节剂　甲基纤维素（MC）、聚乙烯醇（PVA）、聚维酮（PVP）等。
（五）稳定剂、增溶剂与助溶剂 抗氧剂和金属螯合剂；增溶剂或助溶剂；吸收促进剂等。
第八节 眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
眼用液体制剂的制备工艺流程：
洗涤
配液
质量检查
灭菌
滴眼瓶、帽塞
过滤
无菌灌装
成品
主药和附加剂
灭菌
封口
印字包装
四、眼用液体制剂的制备
第八节 眼用液体制剂
第五章 注射剂和眼用液体制剂
同步测试参考答案
一、单项选择题
1.A 2.A 3.D 4.A 5.C 6.D 7.B 8.C 9.B 10.C 11.C 12.A 13.D 14.B 15.B 16.A 17.A 18.D 19.D 20.C 21.A 22.D 23.B 24.D 25.A
二、多项选择题
1.ABCD 2.AABCD 3.BCD 4.AD 5.ABCD 6.ACD 7.ABD 8.ABCD 9.ACD 10.ABC 11.ABCD 12.ABC 13.ABD 14.BD 15.BCD 16.ACD 17.ABC 18.ABCD 19.ABCD 20.BD 21.BC 22.AD 23.ABD 24.AC
第五章 注射剂和眼用液体制剂
三、分析题
1．分析葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀的原因。
原因：（1）原料不纯；（2）滤过时漏炭等。
解决办法：（1）采用浓配法配液；
（2）采用微孔滤膜滤过；
（3）加入适量盐酸，中和胶粒上的电荷；
（4）加热煮沸使原料中的糊精水解、蛋白质凝聚，加入活性炭吸附滤除。
同步测试参考答案
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2．枸橼酸钠注射液
[处方] 枸橼酸钠 25g
氯化钠 8.5g
注射用水 加至1000ml
[制法] 将枸橼酸钠与氯化钠溶于注射用水配成较浓溶液，加活性炭0.2%并煮沸半小时，过滤，加注射用水至所须之量，过滤，分装，灭菌即得。
讨论：
（1）加活性炭的主要目的是什么
　答：吸附、滤除热原和杂质。
（2）可采用哪些灭菌方法
　答：热压灭菌法。
（3）制备的注射液中如果含有小白点，可用哪些方法处理
　答：微孔滤膜过滤及采用带终端过滤器的输液器。
同步测试参考答案
第五章 注射剂和眼用液体制剂
四、计算题
1．已知青霉素钾的氯化钠等渗当量为0.16，试求该药的1％水溶液的冰点降低度是多少
解：该药1％水溶液与氯化钠0.16 ％水溶液等渗
　　　故： 1％ : 0.16 ％＝0.58 :x
x＝0.093
青霉素钾的冰点降低度为0.093。
　　　
同步测试参考答案
第五章 注射剂和眼用液体制剂
2．分析下列处方中需加葡萄糖多少克可调节成等渗
[处方] 　盐酸麻黄碱 5.0g
　　三氯叔丁醇 1.25g
　　葡萄糖 q·s
　　注射用水 加至 250ml
(盐酸麻黄碱、三氯叔丁醇、葡萄糖的氯化钠等渗当量分别为0.28、0.24、0.16)
解：若用NaCl调节等渗，则需NaCl的量X为：
　 X＝0.009V－EW＝0.009
　　 X ＝0.009·250－(0.28·5.0+0.24·1.25)
X ＝0.55g
则需葡萄糖量＝0.55/0.16 ＝3.44g
同步测试参考答案
第五章 注射剂和眼用液体制剂
3．试计算20％甘露醇注射液是否等渗 （甘露醇冰点降低度为－0.10℃）
解：设甘露醇注射液的等渗浓度为X％
1％∶0.10＝X％∶0.52
X％＝5.2％
20％甘露醇注射液的浓度远远高于5.2％，故20％甘露醇注射液为高渗溶液。
同步测试参考答案
主编：……
撰稿教师：……（以姓氏为序）
制作：……
责任编辑：……
电子编辑：……
高等教育出版社
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