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第九章 化学治疗药 Chemotherapeutic agents
第九章化学治疗药 Chemotherapeutic agents
抗结核药物
2
抗病毒药物
4
磺胺类药物及抗菌增效剂
3
3
喹诺酮类抗菌药
3
1
本章主要内容
抗真菌药物
5
抗寄生虫药
6
7
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
Piromidic acid
Chloroquine
Nalidixic acid
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
第一代喹诺酮抗菌药物的药效学特征
抗革兰氏阴性菌药物，对革兰氏阳性菌几乎无作用。其活性中等，体内易被代谢，作用时间短，中枢毒性较大，易产生耐药性。
第二代喹诺酮抗菌药的药效学特征
抗菌活性增强。抗菌谱也从革兰氏阴性菌扩大到阳性菌，并对绿脓杆菌有效，药代动力学性质也得到改善，耐药性低，毒副作用小，临床上用于治疗泌尿道感染和肠道感染及耳鼻喉感染抗革兰氏阴性菌药物。
化学结构特征为在分子中的7位引入哌嗪基团 和6位氟
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
cinoxacin
pipemidic acid
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
1980年，Kyorin公司的研究员将pipemidic acid中哌嗪与氟甲喹中6位氟组合得到诺氟沙星（norfloxacin）。它显示抗革兰阳性菌活性和高于先前药物的革兰阴性菌活性，但是由于在血清和组织中较低的浓度和组织中较低浓度分布，使得它只用于尿路感染和性病及前列腺疾病的治疗。第一个氟喹诺酮类药物， 6位引入的氟原子后来被证明具有增加喹诺酮药物与靶酶DNA聚合酶作用和增加进入细菌细胞的通透性而使得抗菌活性增加。6位氟原子取代加强此类药物的活性，使得在1980年后开发的喹诺酮药物都保持此结构。
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
第三代喹诺酮类抗菌药物的发现
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
ciprofloxacin
ofloxacin
pefloxacin
enoxacin
rufloxacin
fleroxacin
lomefloxacin
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
一、喹诺酮类抗菌药物的发展概述
levofloxacin temafloxacin sparfloxacin balofloxacin
第三代第四代喹诺酮类抗菌药物具有更新颖和更复杂结构特征，这些药物明显的增加了抗革兰阳性活性，特别是抗厌氧菌活性，一些药物的药代动力学特征也有明显的改善。
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
喹诺酮类抗菌药通过抑制细菌DNA回旋酶( Gyrase)和拓扑异构酶IV（Topoisomerase IV）起到抗菌作用。通过抑制细菌DNA回旋酶(Gyrase)抑制DNA的合成，DNA螺旋酶特异性催化改变DNA拓扑学反应，DNA回旋酶创建负超螺旋，这有助于在复制过程中稳定DNA的分离、防止过量和非模版的双连卷曲。细菌DNA 回旋酶由四个亚A亚基，即两个A和两个B聚体组成，A亚基由基因gyrA 控制，B亚基由基因gyrB 控制 。
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
DNA回旋酶包裹着A2B2亚基DNA，DNA回旋霉与细菌的环状DNA结合，DNA回旋酶的A亚基使DNA链的后链断裂形成缺口，产生正超螺旋的DNA，随后在B亚基的介导下使ATP水解，前链移至缺口之后，最终在A亚基参与下使断链再连接并形成负超螺旋，喹诺酮类抗菌药以氢键和DNA回旋酶-DNA复合物结合，使DNA回旋酶活性丧失，细菌DNA超螺旋合成受阻，造成染色体复制和基因转录中断。
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
(A) DNA 螺旋酶四聚体与 DNA扭曲链结合，
A亚基(黑色)被包裹在切断的DNA链中
(B)在B亚基部分的构象发生改变，这时在
DNA中存在一个暂时双连切断
(C) DNA片断通过此切口
(D) DNA通过后，切口被封上
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
近来发现喹诺酮类抗菌药的另一个靶点为拓扑异构酶IV。 DNA回旋酶和拓扑异构酶 IV两者都属于相同类的DNA酶，被称为拓扑异构酶。拓扑异构酶IV也由四个亚基组成，即两个parC和个parE。喹诺酮类抗菌药以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点，通过与上述两酶形成稳定的复合物，抑制细菌细胞的生长和分裂
二、喹诺酮类抗菌药物的作用机制
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系
（1）吡啶酮酸的A 环是抗菌作用必需的基本药效基团，变化较小。其中3位COOH和4位C=O与DAN螺旋酶和拓扑异构酶Ⅳ结合，为抗菌活性不可缺少的部分。3位的羧基被磺酸基、乙酸基、磷酸基、磺酰氨基等酸性替团替代以及4位酮羰基被硫酮基、亚氨基等取代均使抗菌活性减弱。
（2） B环可作较大改变，可以是并合的苯环(X=CH,Y=CH)、吡啶环(X=N,Y=CH)、嘧环(X=N,Y=N)等。
1.结构与活性的关系
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
（3）1位N上若为脂肪烃基取代时，在甲基、乙基、乙烯基、氟乙基、正丙基、羟乙基中，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最好；
若为脂环烃取代时，在环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1(或2)-甲基环丙基中，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性大于乙基衍生物。
1位N上可以为苯基或其它芳香基团取代，若为苯取代时，其抗菌活性与乙基相似，其中2，4-二氟苯基较佳，对革兰氏阳性菌作用较强。
（4） 2位上引入取代基后，其活性减弱或消失，这可能源于2位取代基的空间位阻作用干扰喹诺酮类药物与受体的结合时，对1位和3位取代基立体构象的要求所致。
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
（5） 5位取代基中，以氨基的抗菌作用最佳。其他基团取代时，活性减少。5位取代基的存在，从空间张力的角度可干扰4位羰基与靶位的结合，取代基体积越大这种干扰越作用越强。所以抗菌活性减弱。但从电性效应的角度考虑，向其母核共轭π键提供电子的取代基，均使4位羰基氧原子上的电荷密度有不同程度的提高，从而增加与靶位的结合力，使其抗菌活性增加，因此5位取代基对活性的影响为电性和立体因素的综合表现。
（6） 6位不同的取代基对活性的贡献大小顺序为F>Cl>CN≥NH2≥H，6位引入氟原子较6位为H的类似物的抗菌活性大30倍，这归因于6位氟代化物是药物与细菌DNA回螺旋酶的亲和力增加2~17倍，对细菌细胞壁的穿透性增加1~70倍。
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
（7） 7位引入各种取代基均可明显增加抗菌活性，特别为五元或六元杂环取代时，抗菌活性明显增加，尤其是哌嗪取代基最好。哌嗪等取代基进一步加强与细菌DNA回螺旋酶的结合能力。但也增加对GABA受体的亲和力，因而产生中枢的副作用。
（8） 8位以氟、甲氧基、氯、硝基、氨基取代均可使活性增加，其中以氟取代最佳，取代或与1位单原子以氧烷基成为含氧杂环，可使活性增加但光毒性也增加，若为甲基、甲氧基取代和乙基取代，光毒性减少。若1位与8位间成环，产生的光学异构体的活性有明显的差异。
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系
2.结构与毒性的关系
喹诺酮类药物通常的毒性：
①喹诺酮类药物结构中3，4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童能引起缺钙、贫血、缺锌等副作用；
②光毒性；
③药物相互反应（与P450）；
④另有少数药物还有中枢渗透性，增加毒性（与GABA受体结合）、胃肠道反应和心脏毒性。这些毒性都与其化学结构相关。
三、喹诺酮类抗菌药物的构效关系
2.结构与药物代谢的关系
（1）7位取代基的体积增大时，可以使其半衰期增加。将8位以氮取代时，使生物利用度提高
（2）食物能延缓其吸收，由于可与金属离子络合，因而此类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。
（3）多数喹诺酮类抗菌药的代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物。哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少。
（4）喹诺酮类药物分子中存在的羧酸基团和碱性官能团使这些化合物为两性化合物，其pKa在6~8之间，这确保了这些化合物具有足够的穿过各种组织的脂溶性，在所有的pH范围内的脂水分配系数为2.9~7.6。
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物
盐酸环丙沙星　ciprofloxacin
化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-
3-quinolinecarboxylic acid
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物环丙沙星的合成
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
四、喹诺酮类抗菌药物的典型药物
左氧氟沙星 levofloxacin
levofloxacin的抗菌作用大于其右旋异构体8～128倍，levofloxacin较Ofloxacin相比的优点为：
(1)活性是Ofloxacin的2倍。
(2)水溶性好，水溶性是Ofloxacin的8倍，更易制成注射剂。
(3)毒副作用小。为喹诺酮类抗菌药己上市中的最小者
第一节　喹诺酮类抗菌药 quinolone antimicrobial agents
第二节　抗结核药物Tuberculostatics
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
一、合成抗结核药物
1.异烟肼的发现
氨硫脲 异烟醛缩氨硫脲 异烟肼
1952年抗结核药物研究的重点为合成具有—NH—CH＝S基团的化合物。首先得到具有抗结核活性的药物为氨硫脲（thioacetazone），由于对肝脏有一定毒性，将氨硫脲（4-乙酰氨基苯甲醛缩氨硫脲）的氮原子从苯核外移到苯核上，得到了异烟醛缩氨硫脲（isonicotinaldehyde thiosemicarbazone），出乎意料地是其中间体isoniazid对结核杆菌显示出强大的抑制和杀灭作用，并且为对细胞内外的结核杆菌均显效的抗菌药物 。
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
一、合成抗结核药物
2.异烟肼的衍生物
异烟肼的肼基上的质子可以被烷基和芳基取代，某些衍生物具有抗结核活性，另一些衍生物则无抗结核活性。R1上的氢取代有活性，若有取代基则无活性。R3和R2取代时应保留活性。isoniazid与醛缩合生成腙。常见的isoniazid与醛缩合生成的腙药用衍生物有异烟腙（isoniazone）、葡烟腙（glyconiazide）、丙酮酸异烟腙钙（pyruvic acid calcium ftivazide）。其抗结核作用与isoniazid相似，但毒性略低，不损害肝功能 。
异烟腙
葡烟腙
丙酮酸异烟腙钙
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
一、合成抗结核药物
3.对氨基水杨酸钠的发现
对氨基水杨酸 帕司烟肼
1944年发现苯甲酸和水杨酸能促进结核杆菌的呼吸，从抗代谢学说出发，于1946年发现对结核杆菌有选择性抑制作用的para-aminosalicylic acid。临床上应用其钠盐。对氨基水杨酸钠（sodium aminosalicylate）
para-aminosalicylic acid，它的作用机制为与对氨基苯甲酸竞争二氢叶酸合成酶，使二氢叶酸形成发生障碍，蛋白质合成受阻，致使结核杆菌不能生长和繁殖。当para-aminosalicylic acid与isoniazid共服时，发现它能减少异烟肼乙酰化，即para-aminosalicylic acid作为乙酰化的底物，这样增加isoniazid在血浆中的水平，那些迅速乙酰化的患者，para-aminosalicylic acid的这种作用显得有实用价值。para-aminosalicylic acid的主要代谢物为氨基的乙酰化物以及羧基与葡萄糖醛酸和甘氨酸的结合体。para-aminosalicylic acid主要用于耐药性、复发性结核的治疗及某些抗结核药物不耐受时使用。基于此点将sodium aminosalicylate与isoniazid制成复合物，为帕司烟肼（pasiniazid）。
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
一、合成抗结核药物
4.盐酸乙胺丁醇的发现
运用随机筛选方法得到抗结核药物为盐酸乙胺丁醇（ethambutol hydrochloride）。其分子中含两个构型相同的手性碳，有三个旋光异构体，右旋体的活性是内消旋体的12倍，为左旋体的200~500倍，药用为右旋体。
ethambutol hydrochloride的氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反应，生成深蓝色络合物，此反应可用于鉴别。而且，ethambutol hydrochloride的抗菌机制则是可能与二价金属离子如Mg2+结合，干扰细菌RNA的合成。
该药在体内两个羟基氧化代谢为醛，进一步氧化为酸，昼夜内口服量一半以上以原形由尿排出，仅10%~15%以代谢物形式排出。主要用于治疗对isoniazid、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各型肺结核及肺外结核，可单用，但多与isoniazid、链霉素合用。
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
一、合成抗结核药物
5.其他抗结核药物
吡嗪酰胺 乙硫酰胺 丙硫异烟胺
吡嗪酰胺（pyrazinamide）为在研究烟酰胺时发现的抗结核杆菌药物，它为烟酰胺的生物电子等排体，因为是烟酰胺的抗代谢产物，所以起到抗结核作用。尽管吡嗪酰胺单独作为抗结核药物已出现耐药性，但在联合用药中发挥较好的作用，因此吡嗪酰胺已经成为不可缺少的抗结核药物。
乙硫异烟胺ethionamide为二线抗结核药物，二线抗结核药物一般在耐受性和副作用的发生率方面高于一线药物。ethionamide为异烟酰胺的类似物，其分子中的乙基可以被丙基取代，即为丙硫异烟胺（prothionamide），两者对结核杆菌都具有较好的活性。ethionamide的作用机制与isoniazid类似，被认为是前体药物，在体内经催化酶——过氧化酶氧化成具有活性亚砜化物。ethionamide可与isoniazid及其衍生物合用，减少其耐药性。
异烟肼　isoniazid
化学名：4-吡啶甲酰肼
4-pyridinecarboxylic acid hydrazide
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
二、合成抗结核药物典型药物
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质
1.isoniazid可与铜离子、铁离子、锌离子等金属离子络合，如与铜离子在酸性条件下生成一分子螯合物，呈红色；在pH 7.5时，生成两分子螯合物。
2.微量金属离子的存在可使isoniazid溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。本品受光、重金属、温度、pH等因素影响变质后，分解出游离肼，使毒性增大，所以变质后不可药用。
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的理化性质
3.在碱性溶液中，在有氧气或金属离子存在时，可分解产生异烟酸盐、异烟酰胺及二异烟酰双肼等。
4.isoniazid分子中含有肼的结构，具有还原性。弱氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸性条件下，均能氧化本品，生成异烟酸，放出氮气。本品与硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析出金属银。
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的作用机制
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
二、合成抗结核药物典型药物异烟肼的代谢
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
二、合成抗结核药物典型药物异烟肼（ isoniazid ）的合成
isoniazid的合成是以4-甲基吡啶为原料，在金属钒的催化下，与空气中的氧作用，氧化成为异烟酸；再和水合肼缩合得isoniazid。
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）
链霉素（streptomycin）
卡那霉素（kanamycin）
利福霉素（rifamycins）
卷曲霉素（capreomycin）
紫霉素（viomycin）
环丝氨酸（cycloserin）
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）
1.利福霉素的基本结构
利福霉素B的结构剖析
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）
2.利福霉素的结构改造
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）
3.利福霉素的作用机制
利福霉素类抗生素能与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚合酶（DNA-dependent RNA polymerase，DDRP）形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，从而在细菌合成RNA时，抑制初始RNA链的形成，但并不抑制RNA链的延伸，此类抗生素的作用靶点为RNA多聚酶的β-亚单位。来自其他细胞的RNA多聚酶不与其结合，故对其RNA合成没有影响。DDRP的抑制导致在RNA起始链的阻断。其研究结果已经表明，rifampin萘核π-π键合到DDRP蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。DDRP是一个含有两个锌原子的酶。rifampin的C5和C6上氧原子与锌原子螯合，这样增加了rifampin对DDRP的键合，在rifampin分子中的C17和C19上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加了rifampin对DDRP的结合。这种结合导致了对RNA合成的抑制。细菌对此类抗生素可迅速产生耐药性，其耐药均在RNA多聚酶基因rpoB的507~503编码突变。
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
三、抗结核抗生素（antitubercular antibiotics）
4.利福霉素的构效关系
（1）在rifamycin的6，5，17和19位应存在自由羟基。
（2）这些基团在一个平面上，并且对与DDRP结合有着十分重要的作用。
（3）rifamycin的C-17和C-19乙酰物无活性。
（4）在大环上的双键被还原后，其活性降低。
（5）将大环打开也将失去其抗菌活性。
（6）在C-8上引入不同取代基往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌活性显著提高。
利福平　rifampin
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
四、抗结核抗生素典型药物
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
四、抗结核抗生素典型药物利福平的理化性质
1.鲜红或暗红色结晶性粉末，经不同溶剂重结晶得两种晶型，1-型结晶稳定性较好，抗结核活性也高。在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在水中几乎不溶。其1%水混悬液的pH为4~6.5。本品遇光易变质，水溶液易氧化损失效价。
2.rifampin分子中含1，4-萘二酚结构，在碱性条件下易氧化成醌型化合物。其醛缩氨基哌嗪在强酸中易在C=N处分解，成为缩合前的醛基和氨基哌嗪两个化合物。故本品酸度应在pH 4~6.5范围内。
1.rifampin在肠道中被迅速吸收，但食物可以干扰这种吸收。应空腹服用。
2.rifampin体内主要代谢为C-21的酯键水解，生成脱乙酰基利福霉素，它虽然仍有抗菌活性，但仅为rifampin的1/8~1/10。在尿中发现去乙酰化物与葡萄糖醛酸的结合物。rifampin的另一个代谢物为其水解物3-醛基利福霉素SV。它虽然有抗菌活性，但比rifampin低。
3.rifampin是酶的诱导剂，会增强代谢活性，促进水解。因此，最初两周内连续服药可导致进行性血药浓度下降和t1/2缩短，但经一定时间后，血药浓度即能相对稳定。4.代谢物具有色素基团，因而尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色。
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
四、抗结核抗生素典型药物利福平的代谢化学
第二节　抗结核药物(Tuberculostatics)
四、抗结核抗生素典型药物利福平的代谢化学
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
一、磺胺类抗菌药物的发现
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
磺胺 百浪多息 可溶性百浪多息
sulfanilamide prontosil prontosil soluble
一、磺胺类抗菌药物的发现
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
sulfacetamide sulfathiazole
sulfadiazine sulfamethoxazole
二、磺胺类抗菌药物的作用机制
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
Wood-Fields学说认为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（p-aminobenzoic acid，PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统对PABA的利用，PABA是叶酸（folic acid）的组成部分，folic acid为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯（dihydropteridine phosphate）及谷氨酸（glutamic acid）或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸（p-aminobenzoylglutamic acid，PABG）合成二氢叶酸（dihydrofolic acid，FAH2）。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸（tetrahydrofolic acid，FAH4），为细菌合成核酸提供叶酸辅酶
二、磺胺类抗菌药物的作用机制
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
三、磺胺类抗菌药物的构效关系
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
（1）对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。
（2）芳氨基的氮原子上一般没有取代基，若有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH—、R—N=N—、—NO2等基团，否则无效。
（3）磺酰胺基的氮原子上为单取代，大多为吸电子基团取代基，可使抗菌活性有所加强。吸电子基团可以是酰基，也可以是芳香杂环。N，N-双取代化合物一般丧失活性。
（4）苯环若被其他芳环或芳杂环取代，或在苯环上引入其他基团，抑菌活性降低或丧失。
（5）磺胺类药物的酸性离解常数（pKa）与抑菌作用的强度有密切的关系，当pKa值在6.5~7.0时，抑菌作用最强。
四、药物化学的抗代谢学说
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
Wood-Fields学说开辟了从代谢拮抗寻找新药的途径
代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺入生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（lethal synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。
四、磺胺类抗菌药物的典型药物
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
磺胺嘧啶　sulfadiazine
化学名：1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸
4-amino-N-2-pyrimidinyl benzenesulfonamide
四、磺胺类抗菌药物的典型药物磺胺嘧啶
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
磺胺嘧啶钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。与硝酸银溶液反应则生成磺胺嘧啶银（sulfadiazinum argenticum），具有抗菌作用和收敛作用，用于烧伤、烫伤创面的抗感染，对铜绿假单胞菌有抑制作用。类似药物还有磺胺嘧啶锌（sulfadiazine zinc），用于烧伤、烫伤创面的抗感染。
磺胺嘧啶银 磺胺嘧啶锌
sulfadiazinum argenticum sulfadiazine zinc
四、磺胺类抗菌药物的典型药物
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
磺胺甲zaozi002唑 sulfamethoxazole
化学名： N-（ 5-甲基-3-异zaozi002唑基）-4-氨基苯磺酰胺
（5-methyl-3-isoxazolyl）-sulfanilamide
四、磺胺类抗菌药物的典型药物
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂 antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
甲氧苄啶　trimethoprim
化学名： 5-[（3，4，5-三甲氧基苯基）-甲基]-2，4-嘧啶二胺
5-[（3，4，5-trimethoxyphenyl）methyl]-2，4-pyrimidinediamine
四、磺胺类抗菌药物的典型药物甲氧苄啶的合成
第三节　磺胺类药物及抗菌增效剂
antimicrobial sulfonamides and antibacterial synerists
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
抗真菌抗生素
1
唑类抗真菌药物
2
其他抗真菌药物
3
真菌在自然界大量存在，大多数存在于土壤或动、植物尸体中，在有机物矿化过程中起到重要的作用。
真菌感染是一种常见病，分为浅表真菌感染和深部真菌感染。发生在皮肤、黏膜、皮下组织被称之为浅表层感染，侵害人体的黏膜深处、内脏、泌尿系统、脑和骨骼等为深部感染。
一、抗真菌抗生素
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
抗真菌
抗生素
1
2
3
4
5
非多烯类抗真菌抗生素
多烯类抗真菌抗生素
灰黄霉素（griseofulvin）
西卡宁（siccanin）
制霉菌素（nystatin）
两性霉素B（amphotericin B）
曲古霉素（trichomycin）
二、多烯类抗真菌抗生素的结构特点和性质
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
1. 分子内都含有亲脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖。
2.多烯类药物结构特点是含碳数目为12～14及35～37的大环内酯类，有独特的亲水和亲脂区域。亲水区包含几个醇，一个羧酸，通常还有一个糖。亲脂区包括由4～7个共轭双键构成的部分药效团。共轭双键的数目与其在体外的抗真菌活力直接相关，而与它对哺乳动物细胞的毒性成反相关。
3.多烯类抗生素在水和一般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。因结构中含有共轭多烯基团，此类药物性质不稳定，可被光、热、氧等迅速破坏。
4.临床使用的静脉注射用amphotericin，一直为去氧胆酸和磷酸缓冲液组成的胶体制剂，因此，该药有许多副作用，最严重的为低血钾和末梢管状酸中毒，使用脂质复合制剂后，其肾毒性已经降低许多，具有很好的耐受性
三、多烯类抗真菌抗生素的作用机制
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
抗生素与真菌细胞膜上的甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原体外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。游离甾醇和细胞膜上甾醇竞争多烯类抗生素，而使多烯类抗生素作用减少。
哺乳动物细胞膜上的甾醇主要为胆甾烷醇，多烯类抗生素可以使其对含有麦角甾醇囊的亲和力大于对含有胆固醇囊亲和力的10倍。
四、多烯类抗真菌抗生素的典型药物
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
制霉菌素
nystatin
两性霉素B amphotericin B
五、唑类抗真菌药物
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
唑类药物的化学结构特征
分子中有含有两个或三个氮原子的一个五元芳香环。并通过N1连接到一个侧链上，在侧链至少含一个芳香环。依据分子中含有两个或三个氮原子
1．咪唑类抗真菌药物
克霉唑 益康唑 咪康唑 噻康唑
clotrimazole econazole miconazole sertaconazole
五、唑类抗真菌药物
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
咪唑类抗真菌药物
优点：
克霉唑（clotrimazole）、益康唑（econazole）和咪康唑（miconazole）体外有较高的活性，有广谱的抗真菌病原体作用，对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、芽生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及酵母菌等都有良好的抗菌作用。
缺点：
虽然局部使用效果较好。但在体内很快代谢失活，口服或静脉注射给药时，因口服生物利用度较低及较差的持续性血浆浓度，加之静脉给药时产生较高的毒副作用，另外该类药物亲脂性比较强，和血浆蛋白有较高的键合能力，从而造成血液中游离的活性药物浓度比较低，使上述药物难以治疗深度真菌感染。
措施：
以提高代谢稳定性、降低亲脂性为目标对该类药物进行结构修饰。对噻康唑（sertaconazole）进行结构改造，在其结构中引入了含有极性基团的烷基、苯基和杂环替代氯代噻吩结构，以降低化合物的亲脂性，得到第一个可口服的咪唑类抗真菌药物酮康唑（ketoconazole）。
五、唑类抗真菌药物
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
咪唑类抗真菌药物
酮康唑 ketoconazole
伊曲康唑 itraconazole
ketoconazole对代谢比较稳定，口服生物利用度较好，亲脂性也比较低，而产生较高的血浓度。但是大部分ketoconazole也还是被代谢，约有<1%的未变化的药物从尿中排出，与血浆蛋白的键合能力比较高，仅有<1%的是游离形式。
ketoconazole较其他咪唑类抗真菌药物的优点在于，既可以用于浅表真菌感染又可用于深部真菌感染，既可治疗真菌病又可治疗内脏真菌病。
氟康唑（fluconazole），
五、唑类抗真菌药物
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
三氮唑类抗真菌药物
氟康唑（fluconazole），具有广泛的抗真菌谱，口服和静脉注射对各种动物真菌感染有效。体外无活性，但体内抗真菌活性是ketoconazole的5~20倍。
伊曲康唑（itraconazole）是继氟康唑后上市的另一个三唑类抗真菌药物，其化学结构与酮康唑基本相似，但在体内、外抗真菌作用酮康唑强。除了能治疗芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病外，对烟曲霉也有抑制作用。伊曲康唑口服吸收好，脂溶性比较强，在体内某些脏器，如肺、肾及上皮组织中浓度较高。但是与蛋白结合率较高。伊曲康唑在体内半衰期约为20h。用药2~4周后半衰期约为30h，在体内代谢产生羟基伊曲康唑，活性比伊曲康唑更强，但半衰期比伊曲康唑短。
氟康唑（fluconazole）
五、唑类抗真菌药物的作用机制
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
甾醇是构成真菌和哺乳动物细胞膜的重要成分，同时对细胞膜上酶和离子转运蛋白的功能执行起着重要的作用。真菌与哺乳动物之间的区别是哺乳动物细胞膜的甾醇是胆固醇，而真菌中则是麦角甾醇。
所有的唑类药物都通过抑制14α-去甲基化来抑制麦角甾醇的生物合成。唑类药物的N原子可以与真菌CYP450酶的辅基亚铁血红蛋白上的亚铁离子形成络合键，唑类抗真菌药的其余部分与辅基蛋白结合并相互作用，抑制了CYP450酶的脱14α-甲基过程，其结果是使聚集到真菌细胞膜的甾醇依然带有甲基基团。这些甾醇没有正常的麦角甾醇所具有的准确的形状和物理特性，导致膜的渗透性改变，发生泄漏，并使膜中蛋白的功能失常，从而导致真菌细胞死亡。
六、唑类抗真菌药物的构效关系
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
（1）分子中的氮唑环（咪唑或三氮唑）是必需的，咪唑环的3位或三氮唑的4位氮原子与血红蛋白铁原子形成配位键，竞争抑制酶的活性，当被其他基团取代时，活性丧失。比较咪唑和三氮唑类化合物可以发现三氮唑类化合物的治疗指数明显优于咪唑类化合物。
（2）氮唑上的取代基必须与氮杂环的1位上的氮原子相连。
（3）Ar基团上取代基中苯环的4位取代基有一定的体积和电负性，苯环的2位有电负性取代基对抗真菌活性有利。
（4）R1、R2上取代基结构类型变化较大，其中活性最好的有两大类——R1、R2形成取代二氧戊环结构，成为芳乙基氮唑环状缩酮类化合物，该类药物的抗真菌活性较强，但由于体内治疗时肝毒性较大，而成为目前临床上首选的外用药；R1为醇羟基，代表性药物为fluconazole，该类药物体外无活性，但体内活性非常强，是治疗深部真菌病的首选药。
（5）该类化合物的立体化学：氮唑类抗真菌药对立体化学要求十分严格，情况是在3-三唑基-2-芳基-1-甲基-2-丙醇类化合物中，（1R，2R）立体异构与抗真菌活性有关。
七、唑类抗真菌药物的典型药物
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
化学名：a-（2，4-二氟苯基）-a-（1H-1，2，4-三氮唑-1-基甲基）-1H-1，2，4-三氮唑-1-基乙醇
a-（2，4-difluorophenyl）-a-（1H-1，2，4-triazol-1-ylmethyl）-1H-1，2，4-triazole-1-ethanol
氟康唑　fluconazole
fluconazole是以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。fluconazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜组织胞浆菌等有抗菌作用。
fluconazole对真菌的细胞色素P450有高度的选择性，它可使真菌细胞失去正常的甾醇，而使14a-甲基甾醇在真菌细胞内蓄积，起到抑制真菌的作用。
fluconazole在尿中大量以原形排泄，胃的酸性并不影响其吸收。fluconazole口服吸收可达90%。空腹服药，1~2h血药浓度达峰值，其t1/2约为30h，在所有体液、组织中、尿液及皮肤中的药物浓度为血浆浓度的10倍，在唾液、痰、指甲中的浓度与血浆浓度相近，脑脊液中浓度低于血浆，为0.5~0.9倍。
七、唑类抗真菌药物氟康唑的性质和药代
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
七、唑类抗真菌药物氟康唑的合成
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
八、其他抗真菌药物
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
萘替芬特 比萘芬布 替萘芬 naftifine terbinafine butenafine
烯丙胺类抗真菌药物对真菌的角鲨烯氧化酶有高度选择性抑制作用，使真菌细胞膜形成过程中的角鲨烯环氧化反应受阻，破坏真菌细胞膜的生成，进而产生杀死或抑制真菌作用
八、其他抗真菌药物
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
1981年发现了萘替芬（naftifine）为烯丙胺类结构的抗真菌药物，具有较高的抗真菌活性，局部使用治疗皮肤癣菌病的效果优于clotrimazole和econazole，治疗白色念珠菌病效果同clotrimazole。由于其良好的抗真菌活性和新颖的结构特征，而受到重视。
特比萘芬（terbinafine）抗真菌活性更高、毒性更低。与萘替芬相比，其抗菌谱更广，抗真菌作用更强，安全、毒性低、副作用小，不仅可以外用，还可以口服。其药物作用机制与萘替芬相同，都是角鲨烯环氧化酶的抑制剂。
布替萘芬（butenafine）则对发癣菌、小孢子菌和表皮癣菌等皮肤真菌具有较强的作用。且经皮肤、角质层渗透迅速，潴留时间长，24h仍可保留高浓度。
八、其他抗真菌药物
第四节　抗真菌药物 antifugals drugs
阿莫罗芬 amorolfine
阿莫罗芬（amorolfine）对曲霉和青酶等非着色丝状菌以外的所有致病真菌表现很好的抗菌活性，其中对皮肤真菌和糠秕马色氏霉菌最为敏感（MIC为0.428μg/ml）。在涂抹指甲后很容易向指甲扩散，并保持长时间的抗真菌作用。
托萘酯 托西拉酯 利拉萘酯
tolnaftate olciclate liranaftate
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
抑制病毒复制初始时期的药物
1
影响病毒核酸复制的药物
2
影响核糖体转录的药物
3
病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体，病毒能利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内。
病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制，某些病毒又极易变异。理想的抗病毒药物应能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢，但遗憾的是至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的。许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
一、抑制病毒复制初始时期的药物
1．金刚烷胺类
amantadine在临床上能有效预防和治疗所有A型流感毒株，尤其是亚洲流感病毒A2型毒株，另外对德国水瘟病毒、B型流感病毒、一般流感病毒、呼吸合胞体病毒和某些RNA病毒也具有一定的活性。在体外和动物模型中，对人体不同亚型的原型A流感病毒也有抑制作用。一旦给予amantadine，在48h内对由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效，而对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效。该药口服可很好地吸收，而且可通过血脑屏障，并可分泌于唾液、鼻腔分泌物和乳汁中，约90%的药物以原形从肾排泄，主要从肾小管排泄。此药在胃功能正常患者体内t1/2为15～20h，至今尚无amantadine的代谢产物的有关报道。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
一、抑制病毒复制初始时期的药物
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
流感病毒的神经氨酸酶（neuraminidase，NA）又称唾液酸酶，是存在于流感病毒A和B表面的糖蛋白，是病毒复制过程的关键酶。神经氨酸酶可促进新生的流感病毒从宿主细胞的唾液酸残基释放，并加速流感病毒传染其他的宿主细胞。流感病毒神经氨酸酶抑制剂通过抑制NA，能有效地阻断流感病毒的复制过程，对流感的预防和治疗发挥重要的作用。
虽然DANA与神经氨酸酶的结合能力比唾液酸对神经氨酸酶高约1000倍，但对流感病毒神经氨酸酶的特异性很差，在流感病毒动物模型中的研究效果也不理想。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
一、抑制病毒复制初始时期的药物
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
一、抑制病毒复制初始时期的药物
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
根据流感病毒神经氨酸酶与唾液酸结合的X-衍射晶体结构，并利用分子模型计算和计算机辅助设计，得到了第一个上市的药物扎那米韦（zanamivir）。zanamivir可以特异性地抑制A、B型流感病毒神经氨酸酶，阻止子代病毒从感染细胞表面释放，防止病毒呼吸扩散，从而抑制流感病毒的复制。但是zanamivir由于分子本身的极性很大，口服给药的生物利用度低，只能以静脉注射、滴鼻或吸入给药。在zanamivir的基础上设计并合成了全碳六元环结构的衍生物奥司他韦（oseltamivir）。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
一、抑制病毒复制初始时期的药物
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂
扎那米韦 奥司他韦
DANA zanamivir oseltamivir
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
一、抑制病毒复制初始时期的药物
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物
磷酸奥司他韦 oseltamivir phosphate
化学名：（3R，4R，5S）-4-（乙酰氨基）-5-氨基-3-（1-乙基丙氧基）-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐
（3R，4R，5S）-4-（acetylamino）-5-amino-3-（1-ethylpropoxy）-1-cyclohexene-1-carboxylic acid ethyl ester phosphate
（a）唾液酸与NA的相互作用 （b）GS4071与NA的相互作用
唾液酸和GS4071与NA的相互作用
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物
根据NA在水解神经氨酸-糖蛋白复合物时，形成稳定的趋于平坦的含正电荷的氧离子六元环过渡态的假说，考虑到含有氧正离子的六元环和环己烯环是电子等排体，zanamivir结构中二氢吡喃羧酸的化学和酶稳定性要比环己烯基羧酸差，在此基础上设计了一类全碳六元环己烯羧酸的衍生物。在研究过程中发现，zanamivir的C4位连有一个胍基，有较强的亲水性，口服生物利用度较差，只能鼻腔或吸入性给药。因此在进行新结构类型化合物研究时，需要充分考虑亲脂性和水溶性之间的平衡，用极性较小的氨基代替高极性的胍基；在唾液酸和zanamivir的C6位里有一个甘油基，这一基团也是一个极性基团，通过分析唾液酸和NA相互作用的模型时发现，这一甘油基中C7位的羟基和酶之间没有直接作用，而C8的碳原子与酶可以发生疏水性作用，因此用烷氧基来代替甘油基，一方面可以增加侧链和酶之间的疏水作用，另一方面由于烷氧基的诱导效应可以降低环己烯双键的电荷密度，使之与氧离子六元环过渡态更接近。在此基础上设计并合成得到新的NA抑制剂GS4071。唾液酸和GS4071与NA的相互作用。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物
GS4071有较强的抑制NA的活性，但和zanamivir一样口服生物利用度较低，将GS4071的羧基用乙醇酯化得到oseltamivir，口服生物利用度可达80%。oseltamivir口服后很容易经肠胃道吸收，进入体内后在肝脏经酯酶的代谢迅速转化为活性的代谢产物GS4071，产生抑制流感病毒的活性。oseltamivir是GS4071的前药。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
2．流感病毒神经氨酸酶抑制剂的典型药物
奥司他韦的代谢
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
二、干扰病毒核酸复制的药物
正常细胞被病毒感染后，成为病毒繁殖的场所，病毒的基因组和蛋白在宿主细胞内大量地合成，从而导致全身性疾病。因此干扰病毒的核酸复制就可以抑制病毒的繁殖，这类药物主要是通过选择性地抑制病毒的转录酶或其他重要酶，如激酶、聚合酶，从而阻断病毒特有的RNA和DNA的合成。
1．核苷类
核苷类抗病毒药物的作用是基于代谢拮抗的原理，主要有嘧啶核苷类化合物和嘌呤核苷类化合物
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类
阿糖腺苷（vidarabine）是嘌呤核苷类抗病毒药物。vidarabine是由链霉菌（Streptomyces antibioticus）的培养液中提取得到的天然化合物，也可以通过全合成制备。vidarabine具有抗单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）作用，临床上用以治疗单纯疱疹病毒性脑炎和免疫缺陷患者的带状疱疹和水痘感染。本品的单磷酸酯有抑制乙肝病毒复制的作用，可用其来治疗病毒性乙型肝炎。
vidarabine经静脉滴注给药，进入体内后迅速被血液中的腺苷脱氨酶脱氨生成阿拉伯糖次黄嘌呤。脱氨产物的抗病毒作用比vidarabine作用弱。鉴于腺苷类药物在体内易被脱氨酶转化成脱氨化合物而丧失活性。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类
aciclovir存在水溶性差、口服吸收少、抗药性等缺点，针对这些缺点制备aciclovir的前药地昔洛韦（desciclovir）和伐昔洛韦（valaciclovir）。地昔洛韦在水中溶解度比aciclovir大18倍，口服吸收好，毒副作用小，进入体内后被黄嘌呤氧化酶作用转化为aciclovir。伐昔洛韦是aciclovir的缬氨酸酯前药，胃肠道吸收好，在体内经肠壁或肝脏代谢生成aciclovir，继而转化为三磷酸酯而产生作用，较aciclovir口服吸收生物利用度有所提高。临床用于治疗急性的局部带状疱疹。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类
更昔洛韦（ganciclovir）可以看成是具有C3′-OH和C5′-OH的开环脱氧鸟苷衍生物。其作用机制和aciclovir相似。ganciclovir对巨细胞病毒（CMV）的作用比aciclovir强，在抗脑脊髓炎和肠道炎方面疗效显著。本品对病毒胸苷激酶的亲和力比aciclovir高，因此对耐aciclovir的单纯疱疹病毒仍然有效。但是ganciclovir的毒性比较大，临床上主要用于治疗巨细胞病毒引起的严重感染。
喷昔洛韦（penciclovir）是ganciclovir的电子等排体，与aciclovir有相同的抗病毒谱。ganciclovir同样也是在体内转化为三磷酸酯而发挥作用，该化合物的三磷酸酯稳定性比aciclovir三磷酸酯的稳定性高，且在病毒感染的细胞中浓度也较高。和aciclovir相比，ganciclovir在停药后仍可保持较长时间的抗病毒活性，而aciclovir停药后其抗病毒活性会迅速消失。
泛昔洛韦（famciclovir）是penciclovir的前体药物。尽管penciclovir对单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）以及水痘带状疱疹病毒有较高的活性，但其生物利用度较低。在寻找其高生物利用度药物时，得到6-去氧喷昔洛韦的双乙酰化物泛昔洛韦。famciclovir口服后在胃肠道和肝脏中迅速被代谢产生penciclovir，生物利用度可达77%
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类
更昔洛韦 喷昔洛韦 泛昔洛韦
ganciclovir penciclovir famciclovir
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类
西多福韦cidofovir
阿德福韦 adefovir
西多福韦（cidofovir）是合成的胞嘧啶非环状核苷类衍生物，以单磷酸酯形式存在，进入体内后经宿主细胞的酶将其转化为活化的西多福韦二磷酸酯而发挥作用。cidofovir对痤疮病毒HSV-1、HSV-2、VZV、CMV及EBV有较强的抑制作用，对耐aciclovir的HSV病毒株和耐ganciclovir的病毒株也有效。cidofovir最大的副作用是会引起肾小管损伤而产生肾毒性。
阿德福韦（adefovir）是腺嘌呤的非环状核苷衍生物，对嗜肝病毒、逆转录病毒及痤疮病毒都具有明显的抑制作用，对lamivudine（3TC）耐药的病毒变异株有较好的抑制作用，可补充或替代对3TC耐药株的治疗，且两者之间不产生交叉耐药性。临床上用于治疗慢性乙型肝炎，对晚期AIDS患者能延长其存活时间，且无致畸、诱变、致癌及胚胎毒性。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类典型药物
阿昔洛韦 aciclovir
化学名：9-（2-羟乙氧基甲基）鸟嘌呤
2-amino-1，9-dihydro-9-[（2-hydroxyethoxy） methyl]-6H-purin-6-one
aciclovir作用于酶-模板复合物，在病毒和宿主之间具有很高的选择性，是一个很好的抗病毒前药靶向作用的例子。aciclovir只在感染的细胞中被病毒的胸苷激酶磷酸化成单磷酸或二磷酸核苷（在未感染的细胞中不被细胞胸苷激酶磷酸化），而后在细胞酶系中转化为三磷酸形式，才能发挥其干扰病毒DNA合成的作用。因此三磷酸aciclovir更多地存在于病毒感染的细胞内。由于它的部位专一活化，aciclovir对疱疹病毒有很高的治疗活性，对腺病毒无活性，对未感染的宿主细胞仅有很低的活性。除部位专一活化外，靶向作用的另一个重要因素是生物转化得到的三磷酸核苷有高极性，导致药物驻留在作用部位。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类典型药物
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类典型药物
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
1．核苷类典型药物aciclovir的代谢
2．核苷类典型药物aciclovir的合成
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
2．非核苷类典型药物利巴韦林
利巴韦林 ribavirin
化学名：1-环丙基1-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三氮唑-3-羧酰胺
1-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-triazole-3-carboxamide
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
2．非核苷类典型药物利巴韦林作用机制
咪唑酰氨核苷（AICAR）的类似物。与鸟苷的空间结构有很大的相似性，若将本品的酰胺基团旋转后和腺苷的空间结构也有很大的相似性。因此在细胞内的嘌呤核苷激酶一磷酸化，继之三磷酸化。利巴韦林一磷酸酯可以抑制单磷酸次黄嘌呤核苷（IMP）脱氢酶，从而抑制了GMP的生物合成。利巴韦林三磷酸酯抑制mRNA的5′末端鸟嘌呤化和末端鸟嘌呤残基的N7甲基化，并且与GTP和ATP竞争抑制RNA聚合酶。
利巴韦林可视为磷酸腺苷（AMP）和磷酸鸟苷（GMP）生物合成前体氨基
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
2．非核苷类典型药物利巴韦林构效关系
①将结构中的1，2，4-三氮唑杂环变为1，2，3-三氮唑杂环，或对杂环进行取代，或对糖基部分进行修饰均会导致抗病毒活性降低或丧失。把糖基部分变成2′-脱氧-b-D-呋喃核糖基、b-D-呋喃阿拉伯糖基、b-D-呋喃木糖基和5′-脱氧-5′-取代-b-D-呋喃核糖基都会导致活性丧失；
②对3位伯酰胺基进行适当的修饰可保留其抗病毒活性，如C-3脒基衍生物、C-3硫代氨甲酰基的衍生物、1，2，4-三氮唑-3-硫代甲酰胺等化合物都具有抗病毒活性，且体内毒性降低；
③利巴韦林-5′-单磷酸、利巴韦林-3′， 5′-环磷酸酯、2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物也表现独特的抗病毒活性，尽管2′，3′，5′-三-O-乙酰基衍生物的体外抗病毒活性较弱。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
2．非核苷类典型药物利巴韦林合成
其他非核苷类药物
膦甲酸 膦甲酸钠 膦乙酸
phosphonoformic acid foscarnet sodium phosphonoacetic acid
PFA和PAA可看作是焦磷酸的类似物，直接结合于病毒DNA聚合酶上的焦磷酸结合位点上，抑制病毒DNA聚合酶，抑制疱疹病毒的复制，还可以抑制HIV逆转录病毒，用于治疗艾滋病的综合征 。
三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
获得性免疫缺陷综合征又称艾滋病（AIDS），是一种被称为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染所引起的。当HIV进入宿主细胞后，逆转录酶就会利用病毒的RNA合成DNA，所合成的DNA模板通过整合酶的作用装配到宿主基因中去。HIV病毒基因通过gag、pol、env基因得以编码。其编码遵循宿主细胞转录机制并被病毒基因所控制。聚蛋白在前基因组55位gag基因和160位pol基因的作用下合成。这种gag和pol的产物在一种被病毒自身编码片段（P17、P24、P7和P6）的蛋白酶作用下就产生了易感染的病毒微粒。
1．逆转录酶抑制剂（inhibitors of reverse transcriptase）
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
逆转录酶是艾滋病病毒复制过程中的一个重要酶，在正常情况下，人类细胞中无此酶存在，而在动物的研究过程中发现对该酶具有抑制作用的抑制剂，从而使研究以逆转录酶为作用靶的抗艾滋病药物成为可能。
（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂
合成HIV的DNA逆转录酶底物脱氧核苷酸的类似物，在体内转化成活性的三磷酸核苷衍生物，与天然的三磷酸脱氧核苷竞争性与HIV逆转录酶（RT）结合，抑制RT的作用，阻碍前病毒的合成 。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂
1964年齐多夫定（zidovudine）作为一个抗癌药物首次被合成，后来被证明具有抗鼠逆转录酶活性。1972年被用于抑制单纯疱疹病毒复制的研究。1984年发现其对人免疫缺陷病毒（human immuno-deficiency virus，HIV）有抑制作用。1987年被批准作为第一个抗艾滋病病毒药物上市。
zidovudine为脱氧胸苷（dT）C3′-位的羟基被叠氮基取代的类似物，它由一对苏型和赤型异构体组成,由于苏型异构体不能进行磷酸化，因而没有活性。
核苷类逆转录酶抑制剂结构与活性关系
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂
拉米夫定（lamivudine，3TC）是zalcitabine糖环上3′位的—CH2—被电子等排体—S—取代得到的硫代胞苷化合物。有β-D-（+）及β-L-（－）两种异构体，都具有较强的抗HIV-1的作用。但其β-L-（－）的异构体对胞苷-脱氧胞苷脱氨酶的脱氨基作用有拮抗作用。其作用机制和zidovudine相似，在
细胞内生成三磷酸酯而发挥活性。lamivudine对逆转录酶的亲和力大于人DNA聚合酶的亲和力，因而具有选择性作用。本品抗病毒作用强而持久，且能提高机体免疫功能。本品还具有抗乙型肝炎病毒（HBV）的作用，口服吸收良好，生物利用度可达72%~95%。临床上可单用或与AZT合用治疗病情恶化的晚期HIV感染患者。lamivudine的骨髓抑制及周围神经毒性比其他几个核苷衍生物都小，这可能与其对线粒体DNA聚合酶抑制作用很小有关。但lamivudine的β-D-（+）异构体骨髓毒性高出β-L-（－）异构体10倍。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂
在lamivudine结构的胞嘧啶5位引入氟原子得到一个新的衍生物恩曲他滨（emtricitabine，FTC），对HIV和HBV均有较强的抑制作用，和其他抗艾滋病药一起使用具有很好的协同作用。
司他夫定（stavudine，d4T）为脱氧胸苷的脱水产物，引入2′，3′-双键。本品对酸稳定，经口服吸收良好。其作用机制和zidovudine、zalcitabine相似，进入细胞后，在5′位逐步磷酸化，生成三磷酸酯，从而达到
抑制逆转录酶活性，使DNA键断裂的作用。本品对HIV-1和HIV-2有同等抑制作用，对zidovudine产生耐药性的HIV病毒株，本品对它有抑制作用，但骨髓毒性比zidovudine低10倍以上。本品适用于对zidovudine、zalcitabine等不能耐受或治疗无效的艾滋病及其相关综合征。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂
扎西他滨（zalcitabine，ddC）作用机制zidovudine相同，在细胞内转化为有活性的三磷酸代谢物，从而竞争性抑制逆转录酶活性，并可能中止病毒DNA的延长。本品和zidovudine联用时，有加合和协同的抗病毒作用。通常本品与zidovudine替换使用或联合使用，可有效抑制病毒的复制和疾病的发展。其主要副作用是周围神经病变。
去羟肌苷（didanosine，ddI）是嘌呤核苷类衍生物，进入体内后需转变成三磷酸酯的形式而发挥作用。去羟肌苷除本身的作用外，在体内部分去羟肌苷三磷酸酯可转化为去羟肌苷。在临床上主要用于治疗那些不能耐受AZT或对AZT治疗无效的晚期HIV感染的患者。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
（1）核苷类：核苷类逆转录酶抑制剂
阿巴卡韦（abacavir）是碳环核苷类药物，常用其硫酸盐，临床上和其他药物一起合用用于治疗AIDS。abacavir口服吸收好（>75%），能穿过中枢神经系统（CNS），未发现有药物－药物的相互作用。本品的主要副作用有头痛、恶心、呕吐和皮疹。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
三、抗艾滋病药物（anti-AIDS agents）
齐多夫定　zidovudine
化学名：3′-叠氮-3′-脱氧胸腺嘧啶
3′-azido-3′-deoxythymidine
zidovudine在细胞内需要转化为活性三磷酸齐多夫定（AZTTP）才能发挥作用。三磷酸齐多夫定是HIV-1逆转录酶底物的竞争性抑制剂。由于其结构3′-位为叠氮基，当它们结合到病毒DNA链的3′末端时，不能再进行5′-3′磷酸二酯键的结合，终止了病毒DNA链的延长。三磷酸齐多夫定对HIV-1逆转录酶的亲和力比细胞DNA聚合酶强100倍，故其抗病毒作用有高度选择性。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
口服吸收迅速，有首过效应，生物利用度为52% ～ 75%，蛋白结合率为34% ～ 38%。口服t1/2为1h，静滴t1/2为1.1h。在肝脏内代谢，转化为非活性物质5′-叠氮胸苷葡萄糖醛酸（GAZT）。78%经尿液排出（其中14%以原药形式）。
齐多夫定的性质
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
齐多夫定的合成
在肝脏中与葡萄糖醛酸结合解毒，肝功不良者易引起毒性反应。对乙酰氨基酚、阿司匹林、苯二氮 类、丙磺舒、保泰松、吗啡等能抑制本品与葡萄糖醛酸的结合。trimethoprim、西咪替丁能减少AZT的消除，美沙酮会增加其血清浓度，aciclovir增加其神经系统毒性。
（2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
与zidovudine等核苷类RT抑制剂不同。它们不需要磷酸化活化，直接与病毒RT催化活性部位的P66疏水区结合，使酶蛋白构象改变而失活，从而抑制HIV-1的复制。非核苷类逆转录酶抑制剂不抑制细胞DNA聚合酶，因而毒性小。但同时容易产生耐药性，故临床上非核苷类逆转录酶抑制剂通常不单独使用，而是和核苷类药物一起使用，可产生增效作用。
依法韦仑 efavirenz是野生型和耐药变异型HIV-1的有效抑制剂，和茚地那韦合用可显著增加CD4+细胞的数量和减少HIV-RNA的量。在临床上依法韦仑每天只需服用一次，可作为茚地那韦的替代药物，与zidovudine和lamivudine合用进行AIDS病鸡尾酒疗法，可降低鸡尾酒疗法的副作用，减少患者服药的数量。且价格便宜，对成年和儿童患者都可以使用。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
（2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂
依法韦仑 奈韦拉平 地拉韦啶
efavirenz nevirapine delavirdine
地拉韦啶（delavirdine）为抑制HIV-1逆转录酶的非核苷类似物，直接与逆转录酶结合，抑制RNA和DNA依赖性的DNA多聚酶的活性，不会与引物或脱氧核苷三磷酸酯等模板竞争结合。HIV-2逆转录酶和人体本身细胞的DNA多聚酶α、γ、δ不被本品所抑制。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
（2）非核苷类：非核苷类逆转录酶抑制剂
奈韦拉平 nevirapine是专一性的HIV-1逆转录酶抑制剂。与核苷类抑制剂不同，本品进入细胞后，不需通过磷酸化来激活。nevirapine可与逆转录酶的非底物结合部位结合，从而抑制逆转录酶的活性。nevirapine仅可抑制HIV病毒的逆转录酶活性，对其他的逆转录酶无作用。
nevirapine和核苷类抑制剂合用时有相加作用，对AZT抗药的HIV病毒株也有效。但是nevirapine在使用中最大的问题是快速诱导抗药性。体外试验表明，nevirapine一旦和病毒接触后，很快就诱导抗药性，抗药病毒株对nevirapine的敏感性降低了400倍。临床试验也证实nevirapine在用药1～2周内即失去抗病毒作用。本品只能与核苷类抑制剂联合使用治疗成年晚期HIV感染患者。
2．HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
HIV蛋白酶是HIV基因产生的一种极其特异的酶，属天冬氨酸蛋白酶类。其作用是将gag基因和gag-pol基因表达产生的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程在HIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。
HIV蛋白酶为含有99个氨基酸残基的同质二聚体，其中Asp25和Asp25’的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的Gly27和Gly27’的羰基形成一对氢键，Ile50和Ile50’与水分子的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺的羰基由sp2杂化的平面转变成偕二醇的sp3四面体构型的过渡态，而形成的偕二醇的羟基与Asp25和Asp25’形成一对氢键。
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
2．HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）
第五节　抗病毒药物 antiviral agents
2．HIV蛋白酶抑制剂（HIV protease inhibitors）
沙奎那韦 茚地那韦
saquinavir indinavir
利托那韦 洛匹那韦
ritonavir lopinavir
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
一、驱肠虫药（anthelmintic drugs）
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
一、驱肠虫药（anthelmintic drugs）
阿苯达唑　albendazole
化学名；[5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基]氨基甲酸甲酯
[5-（propylthio）-1H- benzimidazol-2-yl]carbamic acid methyl ester）。
albendazole在肝脏经氧化代谢生成氧阿苯达唑（阿苯达唑的亚砜形式），仍具较强的抗虫活性，氧阿苯达唑经进一步氧化形成阿苯达唑砜而失去活性。
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
一、驱肠虫药（anthelmintic drugs）
阿苯达唑 氧阿苯达唑 阿苯达唑砜
二、抗血吸虫病药（antischistosomals）
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
吡喹酮　praziquantel
化学名：2-（环己甲酰基）-1，2，3，6，7，11b-六氢-4H-吡嗪并[2，1-a]异喹啉-4-酮
2-（cyclohexylcarbonyl）-1，2，3，6，7，11b-hexahydro-4H-pyrazinoisoquinolin-4-one
吡喹酮的代谢
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
吡喹酮的合成
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
恶性疟原虫
1
间日疟原虫
2
三日疟原虫
3
卵形疟原虫
3
喹啉类
青蒿素类
嘧啶类
（一）喹啉类抗疟药物
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
4-喹啉甲醇类
4-氨基喹啉类
8-氨基喹啉类
（1）4-喹啉甲醇类：
此类药物的代表药物为奎宁（quinine）。quinine是从茜草科植物金鸡纳树皮中提取分离出的一种生物碱，早在17世纪就知道金鸡纳树皮可以治疗发热和疟疾，1820年从金鸡纳树皮中提取得到了quinine。它对红细胞内期的疟原虫有较强的杀灭作用，可控制疟疾的症状。quinine在体内的代谢主要发生在喹啉环的2位，其代谢物抗疟作用很小。
将此位置封闭可得到能杀死裂殖体的高效抗疟药物甲氟喹（mefloquine），该药有两个手性中心，但四个光学异构体活性均相同，因此临床上使用混悬体。主要用于对氯喹显耐药性和对多种药物显耐药性的疟疾的预防和治疗。4-喹啉甲醇类抗疟药还有将其他稠环代替喹啉环而得到的本芴醇（benflumetol）和卤泛群（halofantrine），两者都可用于对氯喹呈耐药性的疟原虫感染。
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
甲氟喹 本芴醇 卤泛群
mefloquine benflumetol halofantrine
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
硫酸奎宁　quinine sulfate
化学名：（8S，9R）-6′-甲氧基-金鸡纳-9-醇基硫酸盐二水合物
（8S，9R）-6′-methoxycinchonan-9-ol
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
1.奎宁的化学
在金鸡纳生物碱间立体化学的差别可导致药效不同。奎尼丁对氯喹敏感的耐药恶性疟原虫物种的活性比quinine大2～3倍，在体内也有相同的结果，只是奎尼丁比quinine有更大的心脏副作用和降血压作用 。
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
2.奎宁的代谢化学
3.奎宁的结构修饰
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
quinine和奎尼丁都是低治疗指数和可引起毒性的药物。这种毒性反应称为金鸡纳反应，其主要表现为恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋。低血糖为使用金鸡纳生物碱的另一个重要症状，其原因为金鸡纳生物碱能刺激胰腺释放胰岛素。
4.奎宁的毒性
（2）4-氨基喹啉类
奎宁的构效关系研究认为，具有胺基侧链的异喹啉化合物是抗疟药的基本药效基团。异喹啉4位侧链是二乙基戊二胺，得到氯喹
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
将chloroquine的脂肪双氨基侧键改成取代氨酚侧链，得到咯萘啶（malaridine），它能有效杀灭裂殖体，抗疟疗效显著，而且对chloroquine有耐药性疟原虫感染有效。chloroquine的另一个衍生物为哌喹（piperaquine），其抗疟作用与chloroquine类似，由于口服吸收后贮存于肝，以后缓慢释放进入血液，故作用持久。临床上用于疟疾疟状的抑制性预防
咯萘啶
malaridine
哌喹
piperaquin
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
磷酸氯喹　chloroquine phosphate
化学名：N′，N′-二乙基-N4-（7-氯-4-喹啉基）-1，4-戊二胺二磷酸盐
N4-（7- chloro-4-quinolinyl）-N′，N′-diethyl-1，4-pentanediamine diphosphate
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
氯喹的作用机制
能进入疟原虫体后，其分子插入DNA双螺旋链之间，形成稳定的复合物，从而影响DNA复制、RNA的转录和蛋白质的合成。chloroquine及其衍生物在其4位和7位分有氨和氯原子，氨基侧链两个氮原子间均为四个碳，此碳链长度恰与疟原虫体DNA双螺旋浅沟之间的距离相适应，使两端N+与DNA两个链上的PO3-4形成离子结合，而7位上Cl则与双螺旋中鸟嘌呤上的带正电的氨基产生静电吸引。结果药物分子则牢固插入DNA双螺旋之间，如这两个基团结构发生改变，则抗疟作用减弱或消失。再者，chloroquine为弱碱性药物，大量进入疟原虫体内，必然使其细胞液的pH增大，形成对蛋白质分解酶不利的环境，使疟原虫分解和利用血红蛋白的能力降低，导致必需氨基酸缺乏，也可干扰疟原虫的繁殖。
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
氯喹的合成
氯喹的代谢
主要代谢物为去乙基氯喹，对于敏感的恶性疟，去乙基氯喹与氯喹等效，而对于耐药的恶性疟原虫，这种代谢物活性则明显减少
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
三、抗疟药（antimalarial drugs）
（二）青蒿素类抗疟药物
青蒿素 双氢青蒿素 蒿甲醚
artemisinin dihydroartemisinin artemether
青蒿素（artemisinin）为我国科学家在1971年首次从菊科植物黄花蒿（Aremisia annua Linn.）中分离提取的新型结构的过氧化物倍半萜内酯
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
（二）青蒿素类抗疟药物
青蒿素对疟原虫红细胞内型裂殖体有高度的杀灭作用，对抗chloroquine株恶性疟原虫引起的感染同样具高效、迅速的抗疟作用，是目前用于临床的各种抗疟药中起效最快的一种，但具有口服活性低、溶解度小、复发率高、半衰期短等缺点。因此，以其为先导化合物相继合成或半合成了大量的衍生物。其中将C-10羰基还原得到的双氢青蒿素（dihydroartemisinin），抗疟作用比artemisinin强1倍，它也是artemisinin在体内的还原代谢物，dihydroartemisinin经醚化后可得蒿甲醚（artemether）、蒿乙醚（arteether），其构型均为β-构型。蒿甲醚与artemisinin的抗疟作用方式相似，与chloroquine几乎无交叉耐药性。蒿乙醚对耐chloroquine原虫株的作用比artemisinin高。为解决artemisinin水溶性低的缺点，将dihydroartemisinin进行酯化后得artemisinin的琥珀酸酯——青蒿琥酯
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
（二）青蒿素类抗疟药物
青蒿琥酯（artesunat），为β-构型，其钠盐水溶液不稳定，可制成粉针临用时配制成水溶液用于静脉注射。作用强度与chloroquine相当，但起效比chloroquine快，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾患者。dihydroartemisinin的醚、酯和羧酸衍生物都具有抗疟活性。
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
（二）青蒿素类抗疟药物的构效关系
（1）内过氧化结构的存在对活性是必需的，脱氧青蒿素（双氧桥被还原为单氧）就完全丧失了抗疟活性。
（2）虽然内过氧化结构对产生抗疟活性是必需的，但只有内过氧桥还不能产生足够的抗疟活性，artemisinin抗疟活性的存在归于内过氧化桥-缩酮-乙缩醛-内酯的结构以及在1，2，4-三氧杂环己烷的5位氧原子的存在。
（3）进一步的研究表明，疏水基团的存在和过氧化结构的位置对其活性至关重要。在其分子中引入亲水性基团并使其极性增大，则导致抗疟活性减小。在很多artemisinin衍生物中，都可以看到为保持和增加抗疟活性，一定的亲脂性是非常重要的。
（4）10位的羰基对于保持抗疟活性并不是至关重要的，可被还原为羟基及进一步烃化。
（5）9位取代基及其立体构型对活性有较大的影响，由于对过氧化结构存在立体障碍，当甲基由R型转为S型，则抗疟活性降低；同样原因，将六元环变为七元环，由于构型改变，活性也降低。
artemisinin的抗疟作用与自由基的调节有关。血红蛋白消化的结果是使在寄生虫中的血红蛋白积累。血红蛋白中铁离子与artemisinin反应，通过内过氧化物的均裂产生自由基。通过自由基重排得到碳自由基，而碳自由基可对特殊的疟原虫蛋白进行共价键的结合和损害
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
（二）青蒿素类的作用机制
artemisinin在体内代谢为二氢青蒿素、脱氧二氢蒿素、3a-羟基脱氧二氢青蒿素，9，10-二羟基二氢青蒿素。蒿甲醚在体内经脱醚甲基代谢转化为 dihydroartemisinin。
青蒿素类的代谢
（三）嘧啶类抗疟药物
第六节　抗寄生虫药 antiparasitic drugs
2,4-二氨基嘧啶能抑制疟原虫的二氢叶酸还原酶，设想这类衍生物也可作为抗疟药物，发现乙胺嘧啶（pyrimethamine）对多数的疟原虫有较强的抑制作用，故临床上多作为预防药物。另一个二氢叶酸还原酶抑制剂为硝喹（Nitroquine），同样具有对疟疾的预防和治疗作用。

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