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第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
第七章 抗肿瘤药 Antineoplastic Agents
生物烷化剂
抗代谢药物
抗肿瘤抗生素
抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物
肿瘤治疗的新靶点及其药物
肿　瘤
细胞在外来和内在有害因素的长期作用下发生过度增殖而生成的新生物。
良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织，即不转移，对人体健康影响较小；
恶性肿瘤：增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。
恶性肿瘤
严重威胁人类健康的常见病和多发病
死亡率第二位
　–仅次于心脑血管疾病
手术治疗
放射线治疗
化学治疗（药物治疗）
当前治疗手段
抗肿瘤药的应用
始自四十年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤
现在化学治疗已经有很大进展
应用趋势：
单一治疗→综合治疗
单一药物→联合用药
保守治疗→根治治疗
抗肿瘤药分类——根据作用靶点
直接作用于DNA
　 –生物烷化剂、金属铂配合物、博来霉素类、DNA拓扑异构酶抑制剂
干扰DNA合成的药物
　 –抗代谢药物
作用于有丝分裂过程，影响蛋白质的合成
　 –某些天然活性成分
第一节 生物烷化剂 Bioalkylating Agents
生物烷化剂的定义
在体内能形成缺电子活泼中间体或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，
进而与生物大分子中含有丰富电子的基团，
　 –如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等
–如DNA、RNA或某些重要的酶类
发生共价结合，使其丧失活性或者使DNA分子发生断裂。
毒副反应
属于细胞毒类药物
–对增生较快的正常细胞，同样产生抑制作用
–如骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞
产生严重的副反应
–恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等
易产生耐药性而失去治疗作用
烷化剂分类-按化学结构
氮芥类
乙撑亚胺类
亚硝基脲类
磺酸酯类
盐酸氮芥
塞替派
白消安
卡莫司汀
芥子气 糜烂性毒剂，能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒，对淋巴癌有治疗作用。
(一) 氮芥类
氮芥 强烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力较大，抗瘤谱较广。但选择性很差，毒性也比较大。
氮芥类药物结构特点和分类
载体部分：
R可以为脂肪基、芳香、氨基酸、杂环、甾体等
影响药物的吸收、分布等药代动力学性质，提高选择性、抗肿瘤活性，影响毒性等。
烷基化部分:
抗肿瘤活性的功能基
根据载体结构的不同：
分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、多肽氮芥
烷化剂的作用过程--脂肪氮芥
生理pH7.4时，脂肪氮芥的β-氯原子离去生成乙撑亚胺离子，与DNA的亲核中心起烷化作用，为双分子亲核取代反应（SN2）。
反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度，抗瘤谱广，选择性差，毒性也较大。
慢
快
快
慢
芳环与氮 原子产生共轭作用，失去氯原子生成碳正离子中间体，与DNA的亲核中心起烷化作用，为单分子亲核取代反应（SN1）
反应速率取决于烷化剂的浓度，抗肿瘤活性降低，毒性降低
慢
快
烷化剂的作用过程--芳香氮芥
代表性药物--脂肪氮芥
盐酸氮芥
只对淋巴瘤有效
–对其他肿瘤如肺癌、肝癌、胃癌等无效
不能口服
选择性差
–毒性大
–特别是对造血器官
盐酸氧氮芥
毒性、烷基化、抗肿瘤活性均降低
代表性药物--芳香氮芥
苯丁酸氮芥(瘤可宁)
治疗慢性淋巴性白血病的首选药物
临床上用其钠盐，可口服，副作用较轻，耐受性较好
代表性药物--氨基酸氮芥
设想：肿瘤细胞在增殖过程中需要蛋白质和氨基酸，那么氨基酸氮芥可以使药物在肿瘤部位聚集，提高组织选择性，从而降低毒副作用
溶肉瘤素(美法仑)
注射给药
对卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤等疗效较好
甲酰溶肉瘤素(氮甲)
口服给药，
对精原细胞瘤有显著疗效，选择性高，毒性低
氮芥的结构改造
先导化合物——氮芥
目的：降低毒性
–减少氮原子上的电子云密度来降低氮芥的反应性
-同时，也降低了氮芥的抗瘤活性
在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯
环磷酰胺--增加选择性的前药
在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织
研究设想：
含磷酰氨基的前体药物，在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥发挥作用
吸电子的磷酰基降低了烷基化能力，降低毒性
在体外对肿瘤细胞无效，体内有效
实际的代谢途径
正常组织
酶
肝脏
酶
酶
正常组织
磷酰胺氮芥
丙烯醛
去甲氮芥
较强的烷化剂
Pro-prodrug
无活性物质
环磷酰胺的合成
本品的无水物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出
环磷酰胺，抗瘤谱广：用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等，对乳腺癌、卵巢癌、鼻咽癌也有效
特殊毒性：膀胱毒性，产生血尿，可能与代谢产物丙烯醛有关。
环磷酰胺
注射液
异环磷酰胺，前药，主要用于骨及软组织瘤、非小细胞肺癌等
毒性小
(二)乙撑亚胺类--塞替派
塞替派含有体积较大的硫代磷酰基，其脂溶性大，对酸不稳定，不能口服，在胃肠道吸收较差，须通过静脉注射给药。
进入体内后在肝中被肝P450酶系代谢生成替派（P＝O）而发挥作用，因此，塞替派可认为是替派的前药。
在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌，是治疗膀胱癌的首选药物，可直接注射入膀胱。
直接含有活性的乙撑亚胺基团的化合物
在氮原子上用吸电子基团取代，以达到降低其毒性的作用
(三)亚硝基脲类　
卡莫司汀 洛莫司汀　　 司莫司汀
均具有β-氯乙基亚硝基脲结构，具有广谱抗肿瘤活性。
β-氯乙基具有较强的亲脂性，因此易通过血脑屏障，适用于脑瘤、转移性脑瘤及其他中枢神经系统肿瘤的治疗。
(四)磺酸酯类
白消安 属于非氮芥类烷化剂
甲磺酸酯基是较好的离去基团，生成的正碳离子可与DNA中的鸟嘌呤结合而产生分子内交联，毒害肿瘤细胞。主要用于治疗慢性粒细胞白血病。
双功能烷化剂。
主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗。主要不良反应为消化道反应及骨髓抑制。
(五) 金属铂配合物
一般是通常通过静脉注射给药，供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉，注射时配成溶液，不会导致中毒。
治疗膀胱癌，前列腺癌，肺癌，头颈部癌，乳腺癌，恶性淋巴癌和白血病等，治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。
缺点：水溶性差，且仅能注射给药，缓解期短，有严重的肾脏、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性。
顺铂
顺式( Z )异构体有效，反式异构体无效。
微溶于水，水溶液不稳定，逐渐水解和转化为反式异构体，水解生成的水合物进一步生成有毒的低聚物。但在0.9%氯化钠液（生理盐水）中，低聚物可迅速转化为顺铂。
作用机制：
顺铂进入肿瘤细胞后，水解成水合物，可以进一步去质子化生成羟基化的络合离子，在体内与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环，扰乱DNA的正常双螺旋结构，使局部变性失活，丧失复制能力。(反式铂配合物无此作用)
卡铂(碳铂) 是80年代开发的第二代铂配合物。
生化性质、抗肿瘤活性和抗瘤谱与顺铂类似。
肾脏毒性、消化道反应和耳毒性均较低。
仍需静脉注射给药。
奥沙利铂 1996年上市的第三代新型铂类抗肿瘤药物。
为草酸根.(1R，2R-环己二胺)合铂(II)。其性质稳定，是第一个对结肠癌有效的铂类烷化剂，也是第一个上市的手性铂配合物。
对大肠癌、非小细胞肺癌，卵巢癌等多种癌株有效，包括对顺铂、卡铂耐药的癌株都有显著的抑制作用，是第一个上市的抗肿瘤手性铂类配合物，临床上用其R,R构型。
第二节 抗代谢药物 Antimetabolic Agents
抗代谢药物的定义
通过干扰DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物。
抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与正常代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如应用电子等排原理将代谢物结构中的-H换为-F或-CH3；将-OH换为-SH或-NH2，使肿瘤细胞不能再继续利用，进行正常的增殖，而发生死亡。
简介
在肿瘤的化学治疗上占较大的比重，约占40%。
未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径。
由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别
–理论上：抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞，
–对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道黏膜等也呈现一定的毒性。
抗代谢药物与烷化剂
抗代谢药物
　抑制DNA合成，致肿瘤细胞死亡。
烷化剂：
　与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物。
临床应用
相对于烷化剂，抗瘤谱偏窄；　　　
用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效；
作用点各异，交叉耐药性相对较少。
抗代谢物的结构特点
结构与代谢物很相似
　　–将代谢物的结构作细微的改变而得
　　–利用生物电子等排原理
　　以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等
常用的抗代谢药物有：
嘧啶拮抗物
嘌呤拮抗物
叶酸拮抗物
一、嘧啶拮抗剂
1. 尿嘧啶拮抗剂
对绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎有显著疗效
对结直肠癌、胃癌、乳腺癌、头颈部癌等有效
治疗实体肿瘤的首选药物
治疗指数小，毒性大
氟尿嘧啶
C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解；
氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。
作用机制
胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂
不良反应
毒性较大
–引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用
–氟尿嘧啶的N-1位为主要修饰部位。
作用特点和适应证与Fluorouracil相似，但毒性较低
Fluorouracil的前药
替加氟 双呋氟尿嘧啶
Fluorouracil的前药
卡莫氟，抗瘤谱广，治疗指数高，用于胃癌、结肠癌、直肠癌及乳腺癌的治疗，特别是结肠癌和直肠癌的疗效较高。
去氧氟尿苷，氟铁龙，为嘧啶核苷磷酸化酶作用，对肿瘤有选择性，主要用于胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌的治疗。
2.胞嘧啶拮抗剂--盐酸阿糖胞苷
转化为活性的三磷酸阿糖胞苷发挥抗癌作用，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，抑制DNA合成。
治疗急性粒细胞白血病。
与其他药物合用可提高疗效，静脉滴注给药。
胞嘧啶
盐酸阿糖胞苷
吉西他滨
阿糖胞苷的合成
二、嘌呤类拮抗剂——巯嘌呤
次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体
嘌呤类拮抗物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物
巯嘌呤主要用于各种急性白血病的治疗，但水溶性差
鸟嘌呤
腺嘌呤
次黄嘌呤
黄嘌呤
溶癌呤(磺巯嘌呤钠)　
肿瘤组织pH值较正常组织低，-S-SO3Na可被选择性分解为巯嘌呤，含量较高，增加巯嘌呤的水溶性和选择性。
用途与巯嘌呤相同，显效较快，毒性较低。
6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠
巯鸟嘌呤
鸟嘌呤的类似物
在体内转化为硫代鸟嘌呤核苷酸，影响DNA和RNA的合成。
用于各类白血病的治疗，与阿糖胞苷合用可提高疗效。
鸟嘌呤
巯鸟嘌呤
喷司他汀(喷妥司汀)
对腺苷酸脱氨酶(ADA)有强烈抑制作用；
可抑制RNA的合成，加剧DNA的损害；
主要用于白血病的治疗。
三、叶酸拮抗剂－甲氨蝶呤
叶酸
叶酸在小肠细胞内经二氢叶酸还原酶还原并甲基化，转变为甲基四氢叶酸，然后才能起辅酶作用。
成为多种代谢过程中需要的辅酶，参与体内嘌呤和嘧啶核苷酸的合成及某些氨基酸的转化，为红细胞发育和成熟过程中。必需的物质：抗贫血药、孕妇预防畸胎。
叶酸缺少时，白细胞减少。
叶酸拮抗剂用于缓解急性白血病。
甲氨蝶呤
干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成；
对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。
甲氨蝶呤
叶酸
主要治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎
对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌有效
甲氨蝶呤大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救
四氢叶酸的甲酰化衍生物，系叶酸在体内的活化形式。
可直接提供叶酸在体内的活化形式，具有“解救”过量的叶酸拮抗物在体内的毒性反应，可限制甲氨蝶呤对正常细胞的损害程度，并能逆转甲氨蝶呤对骨髓和胃肠黏膜反应。
第三节 抗肿瘤抗生素 anticancer antibiotics
简 介
抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。
现已发现多种抗肿瘤抗生素。
大多是直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板。
细胞周期非特异性药物，作用于S期的药物。
分 类
多肽类抗生素
–放线菌素D　
–博莱霉素　
蒽醌类抗生素
–盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）
–米托蒽醌
放线菌素D
更生霉素
由L-苏氨酸（L-Thr）、D-缬氨酸（D-Val）、L-脯氨酸（L-Pro）、N-甲基甘氨酸（MeGly）、L-N-甲基缬氨酸（L-MeVal）组成的两个多肽酯环，与母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩zaozi002嗪酮-4，5-二甲酸，通过羧基与多肽侧链相连。各种dactinomycin的差异，主要是多肽侧链中的氨基酸及其排列顺序的不同。
嵌入DNA中的作用机制
A：正常的DNA结构
B：药物（浅色部分）嵌入DNA后的情况，引起DNA的形状和长度改变
C：DactinomycinD嵌入DNA中的情况，AC为母核嵌入DNA的碱基对之间，α、β分别为二个环肽结构，伸入DNA双螺旋的小沟内
博来霉素
争光霉素、平阳霉素
以bleomycin A5为主要成分，此外尚有bleomycin A2、bleomycin B2及培洛霉素（peplomycin）混入其中。
抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。
对鳞状上皮细胞癌、宫颈癌和脑癌都有效。与放射治疗合并应用可提高疗效。
蒽醌类抗生素
20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素
主要代表是阿霉素（Doxorubicin）、米托蒽醌和柔红霉素（Daunorubicin）
盐酸多柔比星（盐酸阿霉素）
脂溶性蒽环配基
酸性酚羟基
碱性氨基
水溶性柔红糖胺
广谱的抗肿瘤药物
主要治疗乳腺癌，甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等实体瘤
作用机制
主要作用于DNA，产生抗肿瘤作用
　　–结构中的蒽醌嵌合到DNA中
每6个碱基对嵌入2个蒽醌环
D环插到大沟部位
　　–嵌入作用使碱基对之间的距离由原来的0.34nm增至0.68nm，因而引起DNA的裂解
A为正常DNA，B为多柔比星嵌入DNA中引起碱基对之间的距离增加
其他蒽醌类抗肿瘤抗生素
丝裂霉素C
米托蒽醌
佐柔比星
阿柔比星
第四节 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物
anticancer compounds from plants and their derivatives
简 介
从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分
　　–属于天然药物化学的内容
在天然药有效成分上进行结构修饰
　　–半合成一些衍生物
寻找疗效更好的药物
　近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分
一、喜树碱类（camptothecins）　
喜树碱 10-羟基喜树碱
喜树
喜树碱和羟基喜树碱：DNA拓扑异构酶I抑制剂
从中国特有珙桐科植物喜树中分离得到的两种生物碱。
有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤，肝癌，膀胱癌，白血病等恶性肿瘤有较好的疗效，但毒性比较大，水溶性较差，尤其对泌尿系统毒性，尿频，尿痛，血尿等。
10-羟基喜树碱毒性比喜树碱低，抗癌活性比较高，很少能引起尿道及肾脏毒性。
一、喜树碱类（camptothecins）　
喜树碱类药物的构效关系
二、长春碱类
为夹竹桃科植物长春花中提取的生物碱，
与微管蛋白结合，阻止微管蛋白双聚体聚合成微管
长春花
长春碱（VLB）：主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效；
长春新碱：将VLB的二氢吲哚核的N-CH3以N-CHO取代，临床疗效超过VLB；
长春地辛：急性淋巴细胞性白血病及慢性粒细胞性白血病显著疗效；
长春瑞滨：近年来上市，对非小细胞肺癌疗效好，毒性较低。
二、长春碱类
三、紫杉醇类（Taxol ）
抑制聚合状态微管解聚的药物
紫杉醇：从美国西海岸的红豆杉的树皮中提取，主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌
从浆果紫杉的新鲜叶子中提取得到前体作为半合成原料
紫杉特尔(多西紫杉醇)
紫杉醇简介
最热门的抗肿瘤药物之一，1994年在中国上市
缺点是水溶性差、植物中含量低。用表面活化剂环氧化篦麻油助溶，结构改造集中在改善水溶性
已有三种合成方法，但无工业应用价值
作用机制是又到和促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管解聚，从而抑制细胞的分裂和增殖，导致细胞死亡。
红豆杉
第五节 肿瘤治疗的新靶点及其药物
new targets and the related drugs
一、肿瘤细胞信号传导
其他信号
转导靶分子
蛋白激酶C
抑制剂
蛋白酪氨酸激酶抑制剂
1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂
伊马替尼（imatinib）是人类第一个分子靶向肿瘤生成机制的抗癌药，能抑制Bcr-Abl、PDGFR、C-kit等酪氨酸激酶活性。
尼罗替尼（nilotinib）为口服有效的Bcr-Abl、PDGFR和C-kit -TK抑制剂，可通过靶向作用选择性抑制酪氨酸激酶及其编码基因突变引起的费城染色体阳性慢性粒细胞白血病，对90%以上难治性白血病有效。
伊马替尼
尼罗替尼
1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂
达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。
吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。
达沙替尼
吉非替尼
1.蛋白酪氨酸激酶抑制剂
达沙替尼（dasatinib）适用于对包括甲磺酸伊马替尼在内的治疗方案耐药或不能耐受的慢性髓细胞样白血病。
吉非替尼（gefitinib）是首个获准上市的EGFR-TK抑制剂，用于前列腺癌、食管癌、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、膀胱癌、肾细胞癌（RCC）、恶性黑色素瘤等。
达沙替尼
吉非替尼
2.蛋白激酶C抑制剂
蛋白激酶C（PKC）是一种Ca2+磷脂依赖的、需二乙酰甘油活化的激酶， 属于多功能丝氨酸/苏氨酸激酶。
是生长因子信号传导过程中的重要成分之一，调节细胞生长和增殖反应的信号传导过程。
PKC由单一多肽链组成，是佛波酯类促癌物质的高亲和力受体或靶点。
其抑制剂可明显抑制肿瘤生长并导致凋亡发生，以PKC作为新的靶点来设计其抑制剂，已成为新型抗肿瘤药物研究的又一热点。
3.其他信号转导靶分子
磷脂酰肌醇激酶
丝裂原活化蛋白激酶
法尼基转移酶
细胞周期调控因子
核转录因子NF-kB
通过对它们的调控，可以抑制肿瘤生长或提高其他抗癌药物的疗效，这些调控剂可作为新型特异性抗癌药物。目前已经有多品种进入临床研究。
二、肿瘤血管生长抑制剂
肿瘤细胞能诱导新血管的生成及促进血流供应，肿瘤细胞生长需要血液提供氧气和营养。
抑制新血管在肿瘤内的生长就会抑制肿瘤的生长，也会使已有的肿瘤萎缩。
大量研究中表明，抑制血管的发育和生长都能明显地抑制肿瘤的生长，也会大大降低肿瘤细胞经血液的扩散和转移。
二、肿瘤血管生长抑制剂
外源性血管生成抑制剂
内源性血管生成抑制因子
以VEGF为靶点的
抗肿瘤血管药物
舒尼替尼
索拉非尼
口服多靶点EGFR-TK抑制剂
口服多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤效应
三、反义核苷酸
反义核苷酸是一种有高度选择性和低毒性的基因药物，一般为寡核苷酸类化合物。
其特点是利用人体基因中某一段核苷酸上碱基序列来设计和合成一段寡核苷酸，使该寡核苷酸上碱基序列和人体基因核苷酸碱基具有互补性，通过互补核酸氢键进行特异性结合，从而可实现核酸序列的特异识别。
反义核苷酸具有靶mRNA的某一互补碱基序列，可识别并键合在mRNA上，抵制mRNA的翻译，从而阻止特定蛋白质的合成。
通过化学修饰，以解决反义核苷酸在细胞内的稳定性、透过细胞膜的能力、亲和性和药代动力学方面的问题。
福米韦生（fomivirsen）通过美国FDA批准为第一个进入市场的反义核苷酸类药物。

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