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第四章 循环系统药物
circulatory system agents
循环系统图
维持生命最重要的系统
循环系统药物特点
种类繁多且更替快
作用机制复杂
作用靶点多
新型作用机制药物不断出现
涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂
按药效分类
抗心绞痛药
抗高血压药
抗心律失常药
强心药
抗血栓药
调血脂药
止血药
按作用靶点分类
－作用于受体（α、β、AngⅡ等）药物
－作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等） 药物
－酶抑制剂（PDE、ACE、HMG-CoA还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）
按药效和作用机制分类
－β受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）
－钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）
－钠、钾通道阻滞剂（心律失常）
－ ACE抑制剂及AngⅡ受体拮抗剂 （高血压、心力衰竭）
－NO供体药物（心绞痛、心力衰竭）
－强心药
－调血脂药
－抗血栓药
－其他心血管药物
第一节 β-受体阻滞剂 β adrenergic receptor block agents
β-受体的分布
主要分布：
β1 - 受体 心脏
β2 - 受体 血管和支气管平滑肌
同一器官可同时存在不同亚型
心房 β1： β2 为5：1
人的肺组织 β1： β2 为3：7
b-受体阻滞剂分类
①非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔、艾多洛尔
②选择性b1受体阻滞剂：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔
③非典型的b受体阻滞剂：对α、β都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛
一、非选择性b-受体阻滞剂
特点：同一剂量对b1和b2-受体产生相似幅度的拮抗作用
代表药物：普萘洛尔
盐酸普萘洛尔结构特点
1－异丙氨基
2－丙醇
3－（1－萘氧基)
S构型
（左旋体）
发现
1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有α和β两种亚型
20世纪Black提出对冠心病治疗新思路
1956～1957年Black开始寻找和研究β受体阻滞剂
3,4-二氯异丙肾上腺素（DCI）的发现
发现
1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔
无内在拟交感活性，但有致癌倾向
进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔
无内在拟交感活性，也无致癌倾向
1964年正式用于临床
普萘洛尔的合成路线
盐酸普萘洛尔的临床用途
心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）
心绞痛（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）
抗高血压（过去常作一线药物使用，现多被长效b-受体阻滞剂所代替）
结构改造得超短效药物
优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用
艾司洛尔（Esmolol):血浆半衰期8min，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血
引入易水解基团
结构改造得长效药物（降压药）
吲哚洛尔Pindolol
每周只需服1－2次
波吲洛尔opindolol
可产生96h作用
纳多洛尔Nadolol
每日只需服一次
普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼
前药化
前药化
b受体阻滞剂的构效关系
二、选择性β1受体阻滞剂
β受体阻滞剂用于心律失常和高血压时，可发生支气管痉挛，并会延缓使用胰岛素后低血糖的恢复，使哮喘患者和糖尿病患者使用受到限制。
发现第一个选择性β1受体阻滞剂普拉洛尔。
4-取代苯氧丙醇胺类化合物
选择性β1受体阻滞剂特点
氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用
对位胺取代加上邻位取代的药物如醋丁洛尔也是专一性β1受体阻滞剂
醋丁洛尔
代表药物：酒石酸美托洛尔
治疗高血压、心绞痛
不会引起支气管收缩的副作用
4-醚取代
体内代谢
口服吸收完全，半衰期3～7h
主要以代谢物形式经肾脏排出体外
代谢途径
脱甲基
去氨基
氧化
酒石酸美托洛尔的合成路线
三、非典型β受体阻滞剂
单纯β-受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍，在治疗高血压时产生相互拮抗。
同时具α1和β受体阻滞作用药物对降压有协同作用
设计了使同一分子兼具α1和β受体阻滞作用的药物
用于重症高血压和充血性心力衰竭
非典型β受体阻滞剂
拉贝洛尔 卡维地洛
labetalol carvedilol
拉贝洛尔属于苯乙醇胺类，氮原子上有苯烷基取代基，母核是水杨酰胺，它对α1和β受体均有阻滞作用，对突触前α2受体无作用，是一个兼有血管扩张作用的β受体阻滞剂。可用于中度高血压，或用于嗜铬细胞瘤手术前和手术时控制血压以及心律失常。
卡维地洛属于芳氧丙醇胺类，除可用于高血压、不稳定型心绞痛外，最近研究显示，它在治疗充血性心力衰竭方面优于一般的选择性β受体阻滞剂。
第二节 钙通道阻滞剂 calcium channel blockers
离子通道的生物学特性
是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子。
通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体。
通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。
离子通道的生物学特性
心肌、血管平滑、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播。
许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导。
出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病。
成为药物尤其是心血管药物设计的靶标。
离子通道示意图
离子通道的种类及其研究现状
钙离子通道
钠离子通道
钾离子通道
氯离子通道
······
钙通道及其有关药物研究得最成熟
钙通道阻滞剂特点
有选择性和非选择性之分；
与存在多种亚型，且在组织器官的分布及其生理特性不同有关；
L-亚型钙通道主要存在于心肌、血管平滑肌中，是细胞兴奋时钙内流的主要途径；
二氢吡啶类钙拮抗剂对L-亚型钙通道具有特殊选择性。
钙通道阻滞剂类药物的分类
1. 选择性钙通道阻滞剂
① 二氢吡啶类: 硝苯地平
② 苯烷胺类: 维拉帕米
③ 苯并硫氮 类: 地尔硫
2. 非选择性钙通道阻滞剂
④ 氟桂利嗪类:桂利嗪
⑤普尼拉明类:普尼拉明
一、1,4-二氢吡啶类钙通道阻滞剂
硝苯地平Nifedipine
(代表药物）
降压，抗心绞痛，2～3次/天，副反应发生率17％～40％，主要为踝部水肿；
有较强的减弱心肌收缩及平滑肌松弛作用，对冠动脉平滑肌的作用强于心肌，对心绞痛有较好的疗效，也用作降压药。
Nifedipine理化性质
光照和氧化剂存在下分别生成两种降解氧化产物
Nifedipine体内代谢
口服经胃肠道吸收完全，1~2h内达到血药浓度最大峰值
有效作用时间持续12h
经肝代谢，80%由肾排泄，代谢物均无活性
二氢吡啶类药物的特点
扩血管作用强，不抑制心脏
适用于冠脉痉挛（变异型心绞痛）
也用于重症高血压
心肌梗死、心动过缓及心力衰竭等
可与b-受体阻滞剂、强心苷合用。
尼莫地平 C4为手性碳，药品为消旋体。作用于脑血管平滑肌，治疗缺血性脑血管疾病，开辟了脑血管疾病有效的新钙通道阻滞剂。
尼卡地平 第二代DHP，选择性作用于脑血管，称为脑血管扩张药，用于脑供血不足和老年痴呆。
其他二氢吡啶类钙通道阻滞剂
氨氯地平(洛活喜)：1990年上市，降压，抗心绞痛，t1/2：35~50h，1次/天，用量小，活性大，起效较慢，但持续时间长，副作用轻。第三代DHP。
尼索地平：1990年上市，主要用于降压和抗心绞痛，作用迅速。
氨氯地平 尼索地平
二氢吡啶类钙拮抗剂构效关系
1,4-二氢吡啶环是必需结构，吡啶或六氢吡啶环则无活性，1位N不被取代为佳。
2,6-位取代基应为低级烷烃。
3,5-位取代基酯基是必要结构，-COCH3，-CN活性降低，硝基则激活钙通道。
若C4有手性，立体结构有选择作用。 4位取代苯基上邻、间位有吸电子基团时活性较佳。
地尔硫
用途：适用于缺血性心脏病、对硝酸酯类无效的绞痛常用显著效果，也用于室性心动过速，无耐药和明显副作用。
治疗轻中度高血压优于硝苯地平，有效率100％，后者78％。
二、苯并硫氮 类钙通道阻滞剂
盐酸地尔硫 的代谢途径
苯并硫氮 类药物的构效关系
三、苯烷基胺类钙通道阻滞剂
人工合成的罂树碱衍生物
通过N原子连接两个烷基而成
临床使用消旋体，其左旋体(-)是室上性心动过速的首选药，右旋体(+)用于治疗急慢性冠状动脉功能不全引起的心绞痛，可预防心肌梗死，减少心绞痛的发作次数，还可预防阵发性室上性心动过速、早搏、心房颤动等。
盐酸维拉帕米
维拉帕米的体内代谢
口服吸收后，经肝代谢，生物利用度为20%
主要代谢产物：
－N-去烷基，以及N-去甲基生成仲胺、伯胺化合物，称为降Verapamil，只有原药20%的活性；
－O-去甲基成为无活性代谢物；
－半衰期为4~8h。
人体内代谢物与动物体内代谢物相似。
应用特点
阵发性室上性心动过速病人的首选药。
能抑制心肌收缩，减少心肌耗氧量，用于心绞痛及心肌梗死的预防。
抑制非血管平滑肌如胃肠道平滑肌，可引起便秘等副作用。
四、非选择性钙通道阻滞剂
氟桂利嗪类（二苯哌嗪类）
－选择性作用于脑血管，用于脑血栓、脑中风等
普尼拉名类
－能扩外周及冠脉血管，用于心绞痛及心肌梗死等
桂利嗪 氟桂利嗪 普尼拉名
第三节 钠，钾通道阻滞剂 Sodium & Potassium Channels Blockers
一、钠通道阻滞剂
钠通道：选择性允许钠离子跨膜通过的离子通道，在维持细胞兴奋性及正常生理功能上十分重要。
钠通道阻滞剂：是一类能够抑制钠离子内流，从而抑制心肌细胞动作电位振幅及超射幅度，减慢传导，延长有效不应期的药物，因而具有良好的抗心律失常作用。
钠通道阻滞剂(I类抗心律失常)分类
Ia 类：为适度（30%）阻滞钠通道，除抑制钠离子内流外，还能抑制钾通道，延长所有心肌细胞的有效不应期，为广谱抗心律失常药。如：奎尼丁，普鲁卡因胺，丙吡胺。
Ib类：为轻度（10%以下）阻滞钠通道，对钠离子内流抑制作用较弱，属窄谱药，只用于室性心律失常。如：美西律，利多卡因，妥卡尼。
Ic类：为重度（ 50%以上）阻滞钠通道，抑制钠通道能力最强，能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。如：普罗帕酮，氟卡尼。
1.1 Ia类钠通道阻滞剂—硫酸奎尼丁
4
3
8
9
金鸡钠树皮中含有的一种生物碱。
构型分别是3R，4S，8R，9S，为右旋体。
奎尼丁分子碱性较强，可制成各种盐类。
用于治疗心房纤颤、阵发性心动过速和心房扑动，作用最强。
缺点：1/3患者发生耳鸣、失听、头痛、偶有晕厥或猝死。
2-羟基奎尼丁 O-去甲基奎尼丁 乙烯基氧化物
奎尼丁的代谢反应
1.2 Ib类钠离子通道阻滞剂—盐酸美西律
1964年发现，原来为局部麻醉药物和抗惊厥药物，
1972年发现其抗心律失常作用。
对心肌梗死后的心律失常有效，不良反应少。
药用外消旋体。
用于各种室性心律失常（如早搏、心动过速，或洋地黄中毒、心肌梗死、心脏手术所引起者）
美西律的合成路线
1.3 Ic类钠通道阻滞剂
均能有效地抑制心肌的自律性、传导性，延长有效不应期，在消除折返传导和冲动形成异常方面均有作用，亦属广谱抗心律失常药。
普罗帕酮 氟卡尼
二、钾通道阻滞剂
钾通道是选择性允许钾离子跨膜通过的离子通道。是目前发现的亚型最多、作用最复杂的一类离子通道。
广泛分布于骨骼肌、神经、心脏、血管、气管、胃肠道、血液及腺体等细胞。
存在于心肌细胞的电压敏感性钾通道被阻滞时，钾离子外流速率减慢，使心律失常消失，恢复窦心律。
钾通道抑制剂很多
无机物Cs+（铯），Ba2+，阻滞钾通道后，能致人死亡
动物毒素有强大的钾通道抑制作用，如蝎毒、蛇毒、蜂毒
胺碘酮
又名乙胺碘呋酮、胺碘达隆，为苯并呋喃类化合物；
在改造扩冠和解痉药凯林时得到，作用持久，使用较安全；
临床上用于治疗心绞痛, 对其他治疗失败的复发性室颤有预防效果，对其他抗心律失常药物治疗无效的顽固性阵发性心动过速有效。
钾通道阻滞剂代表药物
胺碘酮的发现
1960s，临床上用于治疗心绞痛
发现它对钾通道有阻滞作用
对钠、钙通道有一定阻滞作用
对α、β受体有非竟争性阻滞作用
1970s，作为抗心律失常药正式用于临床
具有广谱抗心律失常作用
可用于其他药物治疗无效的严重心律失常
吸收与代谢特点
本品口服吸收慢，一周左右才起效
半衰期长达9.33~44天
分布广泛，可蓄积在多种器官和组织内
主要代谢物为氮上去乙基产物，该代谢物亦具有相似药理活性。 （Deethylamiodarone）。
胺碘酮的合成路线
第四节 血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素II受体拮抗剂 Angiotensin Converting Enzyme Inhibitors &Angiotensin Ⅱ Receptor Antagonists
主要学习内容
一、ACE 抑制剂
–卡托普利
二、AngⅡ受体拮抗剂
–氯沙坦
卡托普利
氯沙坦
一、血管紧张素转化酶抑制剂
根据ACE活性部位的化学结构设计出的ACE 抑制剂
–可以抑制AngⅡ的生成
–减少缓激肽的失活
–抗高血压药物
合理药物设计的范例
血管紧张素转化酶(ACE)
关键酶
–体内调节血压的肾素-血管紧张素系统
453个氨基酸
无活性的10肽
活性的8肽
血管紧张素Ⅱ
导致血压上升
–强烈的收缩外周小动脉的作用
–促进醛固酮的合成和分泌
重吸收Na+和水
增加了血容量
最强的升压活性物质
–升压效力比去甲肾上腺素强40～50倍
–0.1 ppm 仍有收缩血管作用
血管紧张素Ⅱ对血压的调节作用　
一、ACE抑制剂
卡托普利
Captopril，开博通，巯甲丙脯酸
第一个口服的ACE抑制剂
舒张外周血管
降低醛固酮分泌
–影响钠离子的重吸收
–降低血容量的作用
二个手性碳原子
卡托普利的发现
1971年从巴西毒蛇的蛇毒
分离纯化出九肽替普罗肽
(Teprotide， SQ 20881 )
谷-色-脯-精-脯-谷-亮--脯-脯
可抑制ACE
替普罗肽 口服无效
从先导物替普罗肽到卡托普利的结构改造过程
Captopril与ACE相互作用
酰胺的羰基则可和受体形成氢键
羧基阳离子对结合酶起重要作用
吡咯环与S2′结合
2-甲基丙酰基与S1′结合。
巯基与Zn2+结合
体内代谢特点
口服后约50％以原型药经肾排出。
代谢失活
－小部分在肝进行甲基化；
－大部分在血中氧化为二硫化物。
二硫化物可在组织中再还原为活性状态，在肾、肺血管等部位抑制局部ACE，这可解释肾、肺中的ACE受卡托普利抑制时间远比血浆中长的现象，也可解释其降压时间远较其血浆半衰期长的原因。
临床用途及不良反应
第一个口服有效的ACEI，1981年在美国上市。
用于高血压、心力衰竭与心肌梗死后的心功能不全等。
-SH引起的不良反应：
－用药后有干咳、皮疹、嗜酸性粒细胞增高；
－味觉丧失、蛋白尿的副作用。
Captopril的合成
用α-羧基苯丙胺代替巯基
引入第二个羧基后，改善吸收，可进入中枢
再制成单乙酯成为前药，为长效抗高血压药
药用为其马来酸盐，1984年在美国上市
同类药物－依那普利 enalapril
同类药物——福辛普利 fosinopril
含磷酰结构
–以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合
在体内可经肝或肾所谓双通道代谢而排泄
–如肝功能不佳，在肾代谢；
–如肾功能损伤，则在肝代谢；
–无蓄积毒性。
ACEI类药物的构效关系
二、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂
氯沙坦　
发现——沙拉新
在ACEI发现之前，已开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂
1970s初得到沙拉新（8肽）
–对受体选择性差
–有部分激动作用
未能用于临床
肌氨酸
发现
开始寻找血管紧张素Ⅱ的受体拮抗剂
1970s初得到 沙拉新（8肽）
对受体选择性差
有部分激动作用
未能用于临床
天-精-缬-酪-异-组-脯-苯
Sar-精-缬-酪-缬-组-脯-丙
Saralasin
AngⅡ Receptor
发现先导结构
1976发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物
在体外能拮抗血管紧张素II的受体
作用很弱
有较好的选择性
发现——结构改造
先导化合物的发现与优化
得到可以口服，高活性的药物Losartan
其钾盐于1995年在美国上市，是第一个非肽类且选择性强的AngII受体结构拮抗剂。
作 用
第一个上市的AngⅡ受体拮抗剂
具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心力衰竭、利尿作用
AngⅡ受体拮抗剂直接阻断AngⅡ分子与相应受体的结合达到抗高血压作用
与ACE抑制剂减少血液的AngⅡ分子数量不同
Losartan代谢及作用特点
降压作用可持续24h，用于原发性高血压
不引起干咳
代谢物也有抗高血压活性
AngⅡ受体拮抗剂的构效关系
第五节 NO供体药物 NO Donor Drugs
简介
NO供体药物是在体内释放得到外源性的NO分子，临床上治疗心绞痛的主要药物。
心绞痛是由于心肌急剧的暂时性缺血和缺氧所引起，是冠心病的一种常见病。
治疗心绞痛的合理途径是增加供氧或降低耗氧。
一氧化氮（NO）是一种重要的执行信使作用的气体分子。
NO供体药作用机制
NO即内皮舒张因子，是一种活性很强的物质，可以有效地扩张血管，降低血压；
NO供体药物在一定条件下释放得到外源性NO分子，为治疗心绞痛的主要药物。
1. 硝酸酯及亚硝酸酯类药物
共同特点：经口腔黏膜吸收迅速，起效快，抗心绞痛作用明显。
erythrityl tetranitrate作用时间较长；
isosorbide dinitrate为二硝酸酯，脂溶性大，易透过血脑屏障，有头痛的不良作用。
硝酸甘油 硝酸异山梨酯 丁四硝酯
nitroglycerin isosorbide dinitrate erythrityl tetranitrate
代表药物：硝酸甘油
理化性质
常温下为油状液体，低温固化，有一定的挥发性和吸水性，过热和光照都会分解----避光保存。
在中性和弱酸性条件下相对稳定。
在碱性条件下迅速水解，其产物分别为醇（亲核取代）、烯类化合物（β消除）和醛（α-消除）。
硝酸甘油的生物转化和代谢
临床应用及特点
治疗心绞痛。
也能治疗哮喘、胃肠道痉挛（不常用）。
–能引起偏头痛
药物代谢动力学特点：肝脏首过效应明显，粘膜或舌下含服或静脉注射给药。
　–吸收快，起效快
硝酸酯类药物容易产生耐受性，但换药后，再继续服用该类药物仍然有效。
其他的硝酸酯及亚硝酸酯类药物
硝酸异山梨酯口服生物利用度极低，仅为3%，大多数在胃肠道、肝脏破坏，故口服需大剂量，一般为舌下含服，10min起效，持效约1h。
进入体内循环后，很快代谢为2-和5-单硝酸异山梨酯，均有活性，且单硝酸异山梨酯无肝脏首过效应，生物利用度达100%。
可用于冠心病、心绞痛、急性心肌梗死和充血性心力衰竭的治疗、预防与急救。
硝酸异山梨酯
isosorbide dinitrate
单硝酸异山梨醇 isosorbide mononitrate
2. 非硝酸酯类药物
吗多明 具扩张血管作用；舌下给药后2～4min即可起效，持续有效时间为6～7 hr；疗效可靠，首过效应较低；比Nitroglycerin作用优越，无头痛、眩晕等中枢副作用；还有抗血小板聚集的作用，可预防血栓的形成。
硝普钠 为络合物，容易水解，释放出NO；强力血管扩张剂，作用迅速，5min起效。
吗多明 硝普钠
molsidomine sodium nitroprusside
第六节 强心药 cardiac agents
强心药简介
亦称正性肌力药，能选择性增强心肌收缩力。
临床上主要用于治疗充血性心力衰竭（Congestive heart failure ，CHF）
研究开发较困难：
有多种疾病可造成心力衰竭；
病理过程尚未完全阐明。
强心药特点及其分类
特点：结构差别大，作用机制各不相同。
分类：
硝酸酯类
血管紧张素转化酶抑制剂
多巴胺类
钙敏化药：匹莫苯
磷酸二酯酶抑制剂：氨力农，米力农
非特异性β受体激动剂：多巴酚丁胺
强心苷类：地高辛
强心苷代表药物：地高辛 digoxin
狄戈辛，异羟基洋地黄毒苷
强心甾烯类，即甾核C17位连接的是五元不饱和内酯环。
甾核中A、B环，C、D环均为顺式稠合，B、C环以反式稠合。
糖基部分由三个β-D-洋地黄毒糖组成，糖分子之间以1，4糖苷键相连。
强心苷类药物的发现
2000多年前，古罗马人用海葱提取物治疗水肿；
用洋地黄叶外用治疗炎症、脓肿，内服利尿、下泻并治头痛、痉挛 。
15世纪使用洋地黄制剂治疗心力衰竭 ；
1785年 ，W. Withering正式报道
洋地黄治疗水肿有效，并间接提及其对心脏作用。
1814年，F.L.Kreysig认为洋地黄对心脏和血管有直接作用。
19世纪中叶，洋地黄曾被广泛用于治疗多种疾病，如发热、出汗、炎症等。
强心苷类药物的发现
提取分离技术的发展，使人类可以得到纯的强心苷。
20世纪初，洋地黄开始用于治疗心房颤动。
20年代，发展成为治疗充血性心力衰竭的主要药物。
50年代，发现其对细胞膜Na+/K+-ATP酶有抑制作用。
60年代，阐明其增强心肌收缩力的作用机制。
来源
digoxin是强心苷类药物的典型代表。
从毛花洋地黄的叶中提取得到。
作用机制和临床应用
抑制心肌细胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，
膜内Ca2+增加，产生正性肌力作用。
主要用于各种充血性心力衰竭。
安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近。
中毒时会引起各种心律失常，使用时需加强血药浓度检测。
中毒解救剂多用地高辛抗体Fab(iv)，
临床仍以天然强心苷类为主：洋地黄毒苷，铃兰毒苷，毒毛花苷K等。
其他天然强心苷类药物
天然及半合成强心苷类药物构效关系
其他类型强心药
磷酸二酯酶抑制剂
多巴胺非特异性
β受体激动剂
钙敏化药
第七节 调血脂药
Lipid Regulators
血脂（Blood-lipid）
血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种可溶性脂蛋白 。
脂质：胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯及磷酯
各种血脂需有基本恒定的浓度 并 维持相互间的平衡 ，
如果比例失调则表示脂代谢失常。
脂蛋白（Lipoproteins）
乳糜微粒（Chylomicron CM）
极低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein VLDL)
低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein LDL)
高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein HDL)
高血压与血脂转运
高血脂与动脉粥样硬化
高血脂的原因及其后果
高脂血症
血浆总胆固醇 >5.7mmol/L
甘油三酯 > 1.7 mmol/L
过度摄取或脂质代谢失常
加速动脉粥样硬化的因素
脂质代谢紊乱、高血压、肥胖、血小板功能亢进
心脑血管病的主要病理基础
调血脂的重要性
超过正常浓度的胆固醇、低密度脂蛋白、载脂蛋白能促进动脉粥样硬化的形成和发展。
超浓度的甘油三酯和极低密度脂蛋白有不良影响。
血浆中高密度脂蛋白HDL或HDL-胆固醇及载脂蛋白A低于正常浓度，也易发生动脉粥样硬化，呈负相关。
调整血液脂蛋白比例，消除动脉粥样硬化是治疗心脑血管疾病的重要手段。
调血脂药的分类
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
影响胆固醇及甘油三酯代谢药物
－苯氧基烷酸类
－烟酸类
－胆汁酸结合树脂类
－胆固醇吸收抑制剂类
－甲状腺素类
一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂
内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成。
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸 。
抑制该酶能有效降低内源性胆固醇。
羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物。
羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位
代表药物：洛伐他汀 lovastatin
发现
1976年，日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（compactin），即美伐他汀（mevastatin)
抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固
因结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究。
发现
西方医药界对先导物mevastatin甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究。
不到20年的时间，西方各国共计开发包括mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药。
洛伐他汀（lovastatin）是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的。
默克公司开发，1987年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物。
发现
mevastatin的活性代谢物普伐他汀（pravastatin）;
lovastatin的甲基化衍生物辛伐他汀（simvastatin）;
对药物的疗效和作用机制进行了研究。
活性较强，副作用较低
毒性较低
洛伐他汀的理化性质
内酯环能迅速水解
产物羟基酸，为较稳定化合物
水解反应伴随的副反应则较少
体内活化
lovastatin是前药
在体内水解为β-羟基酸衍生物，成为羟甲戊二酰辅酶A还原酶的有效抑制剂
洛伐他汀的代谢
作用机制和临床应用
当HMG-CoA还原酶被抑制后，甲羟戊酸形成受阻，使内源性胆固醇不能合成。
细胞内胆固醇浓度降低而发生代偿性细胞膜上LDL受体数量增加和活性增强，大量LDL被摄取从而使血浆总胆固醇和低密度脂蛋白浓度降低。
由于肝细胞胆固醇减少，极低密度脂蛋白的合成及释放也相应减少。
用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化。
同类药物－阿托伐他汀 atorvastatin
多取代吡洛衍生物
全合成品，药用其钙盐
辉瑞公司开发，1997年在英国上市，2000年的年销售额50亿美元，2006年的年销售额超过120亿美元，位居他汀类榜首。
首个用于混合型高脂血症和家族性高脂血症 。
他汀类药物的不良反应
产生肌毒性，特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加。
他汀类药物会产生肌毒性和肝脏转氨酶升高
同等剂量下，肌毒性顺序：洛伐他汀>辛伐他汀>普伐他汀
拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关。
2001年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂。
他汀类药物的构效关系
二、影响胆固醇和三酰甘油代谢药物
按结构可分为：
苯氧基烷酸类：吉非罗齐
烟酸类：烟酸
其他类
1. 苯氧基烷酸类
代表药物：吉非贝齐 gemfibrozil
苯氧戊酸的衍生物
羧基
–药物降脂活性作用的必要条件
发现-idea
胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料。
设想以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低内源性胆固醇含量的目的。
最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用 ，但作用较弱。
发现-clofibrate
1962年，发现氯贝丁酯（clofibrate），用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）。
药效学研究却意外发现其主要能降TG。
不良反应较多，长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率。
现临床已比较少用。
发现-gemfibrozil
评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物，
应用于临床的约30个。
gemfibrozil是其中的代表
非卤代的苯氧戊酸衍生物，
能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL。
gemfibrozil的代谢
在体内被广泛代谢
尿中排泄的原形药仅占5%
代谢物大都随尿排出
苯氧基烷酸类同类药物－非诺贝特
口服生物利用度高，约90%被吸收，
能使三酰甘油降30%~70%、总胆固醇降15%~30%，
可用于各型高脂蛋白血症，也可用于高脂血症伴有糖尿病、高血压的患者。
苯氧基烷酸类药物的构效关系
2. 烟酸类
烟酸　Nicotinic acid（VB5 或 维生素PP）
1955年，发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG和VLDL，升高HDL；
降脂作用与其维生素作用无关。
羧基不良反应较多，常用其前药形式的衍生物。
烟酸衍生物
烟醇 Nicotinyl alcohol（生物前体前药）
烟酸肌醇酯 Inositol nicotinate（酯类前药）
降TG的烟酸类药物作用机制
3. 其他类
依西咪贝 为 -内酰胺类化合物，第一个胆固醇吸收抑制剂，能抑制小肠刷状缘对胆固醇的吸收。
右旋甲状腺素 具有促进胆固醇分解代谢的作用，因激素样作用很小，可作为降血脂药使用。
考来烯胺 为强碱性阴离子交换树脂，在肠道内与胆酸结合，使胆酸排出量可比正常多3~15倍，间接促使胆固醇转化为胆酸，使血中胆固醇含量降低。
依西咪贝 右旋甲状腺素 考来烯胺
ezetimibe dextrothyroxine cholestyramine
第八节 抗血栓药 antithrombotic drugs
血栓的形成与分解
血栓性疾病的特点及危害
心血管疾病中的常见病和多发病。
主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞。
发病率0.1～0.3%。
中年人猝死、老年人死亡的首要原因。
预防血栓形成是有效措施。
导致血栓形成的主要因素
血小板在损伤血管壁表面上的黏附和聚集；
血流淤滞；
凝血因子的激活促使凝血酶的形成；
纤溶活性低下。
抗血栓药分类
1
抗血小板药
2
抗凝血药
3
溶血栓药
多以化学药物为主，如氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班
多以化学药物和生化药物为主，如华法林、枸橼酸钠、肝素钠等
多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等
一、抗血小板药
氯吡格雷clopidogrel
属噻吩并四氢吡啶类衍生物，也可以看成是乙酸的衍生物，羧基成甲酯，甲基上有两个氢分别被邻氯苯基和噻吩并四氢吡啶基取代，由此而产生了一个手性碳原子为S构型，本品为手性药物。
前药，需在体内代谢后才有活性。
氯吡格雷的应用
选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集。
预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等。
大规模临床研究显示，其疗效强于阿司匹林。
氯吡格雷的合成
阿司匹林 aspirin
老的解热镇痛药，1954年发现其能延长出血时间.
1971年发现其能抑制环氧酶活性，进而抑制血栓素A2（TXA2）合成。
分子水平上对药物作用靶点进行研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应证。
其他抗血小板药物
奥扎格雷 普拉格雷
ozagrel prasugrel
替罗非班
tirofiba
二、抗凝血药
华法林钠 warfarin sodium，药用为（±）。
苯并吡喃-2-酮，香豆素类化合物。
结构与维生素K结构相似，为VK拮抗剂。
治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病。
治疗血栓栓塞性疾病，先用作用快的肝素，再用华法林维持治疗。
华法林的注意事项
主要经肝脏细胞色素P450（CYP）酶系代谢，
故能抑制CYP活性的药物，如胺碘酮、甲硝唑、氯霉素、西咪替丁、奥美拉唑、氟康唑和选择性5-羟色胺再摄取抑制剂等药物，均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强。
使用华法林时应特别注意与其他药物的相互作用。
华法林的合成
其他抗凝血药
戊聚糖钠 戊糖的甲基化衍生物，新型合成类凝血酶抑制剂，生物利用度高、起效快、半衰期长、不良反应少，2002年首次在美国上市，临床用于预防静脉血栓，特别是外科手术后静脉血栓的形成。
阿加曲班 凝血酶直接抑制剂，分子结构中含有甘氨酸、精氨酸的结构片段和磺酰基，静注该药能产生较好的抗血栓作用，比使用肝素维持治疗更有效。
戊聚糖钠 阿加曲班
fondaparinux sodium argatroban
其他抗凝血药
都是2008年首次上市的口服抗凝血药，均可用于防治深静脉血栓及和肺动脉血栓的形成。
利伐沙班 属恶唑烷酮衍生物，为直接Xa因子抑制剂。
达比加群酯 属苯并咪唑衍生物，为前体药物，需在体内水解成达比加群才能抑制凝血酶活性，体外、体内实验和临床各项研究均显示其具有良好的疗效及药动学特性。
利伐沙班 达比加群酯
rivaroxaban dabigatran etexilate
第九节 其他心血管系统药物 other miscellaneous circulatory system agents
作用于α肾上腺素受体的药物
1
作用血管平滑肌的药物
2
作用于交感神经末梢的药物
3
3
其他心血管系统药物
一、作用于α肾上腺素受体的药物
α肾上腺素受体
突触前α2受体（中枢α2受体）
兴奋时，去甲肾上腺素释放减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。
突触后α1受体
被阻滞后，引起血管扩张，血压下降。
1. 非选择性α受体拮抗剂
酚妥拉明 phentolamine
咪唑环通过氮原子与另二个取代苯环相连。
短效抗高血压药。
主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗，特别适合于嗜铬细胞瘤患者可能出现的高血压危象及充血性心力衰竭的治疗。
2. 选择性α1受体拮抗剂
哌唑嗪 prazosin
喹唑啉与取代哌嗪的一个氮原子相连。
专一性α1受体拮抗剂，对α2受体无影响，
产生降压作用的同时，不引起心排出量增加，
还能降低心脏负荷，用于充血性心力衰竭。
3. α2 受体激动剂
可乐定
中枢性降压药，副作用较多，已少用。
甲基多巴
兴奋突触后膜α2受体，使去甲肾上腺素分泌减少，引起心率减慢，血管平滑肌松弛，血压下降。
二、作用于血管平滑肌的药物
肼曲嗪 hydralazine
1950年发现，为历史上第一个口服有效的降压药。
舒张小动脉平滑肌，增加心排出量和肾血流量。
主要的不良反应有头痛、恶心、脸潮红、低血压、心悸、心动过速、心绞痛，还可以引起红斑狼疮综合征及类风湿性关节炎等免疫性疾病。
现已少用。
三、作用于交感神经末梢的药物
利血平 reserpine
萝芙木树根提取物几种生物碱之一。
在印度，萝芙木根是作为治疗蛇咬伤和镇静的药物。
1918年，发现萝芙木根提取物具有抗高血压作用。
reserpine从提取物分离和鉴定出来，作为第一个从植物提取出有效的抗高血压药物被应用。
利血平的理化性质
在光和热的影响下，C-3位上发生差向异构化现象，生成了3-异利血平，为无效异构体。
在酸或碱性条件下，两个酯键水解，生成利血平酸。
在光或酸的催化下，可氧化脱氢，首先生成3，4-二去氢利血平，为具有黄绿荧光的黄色物质，进一步氧化生成3，4，5，6-四去氢利血平，呈有蓝色荧光，再进一步氧化则生成无荧光的褐色和黄色聚合物。
需避光保存。
利血平的作用机制和临床应用
抑制转运Mg2+-ATP酶的活性，
进而影响去甲肾上腺素的储藏和释放。
导致神经末梢递质耗竭，
肾上腺素能传递受阻。
为历史悠久的抗高血压药。
用于轻、中度高血压，兼有安定作用。
副作用较多，鼻塞、嗜睡和腹泻等。
作用机制相似的其他药物
胍乙啶 guanethidine，用其硫酸盐
具有进入神经细胞囊泡中将去甲肾上腺素取代出来的作用，
起到和reserpine相似的耗竭神经递质的作用，降低血压。
不能透过血脑屏障，没有中枢神经反应，但会出现体位性低血压等其他反射反应。

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