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药物化学
第一章 绪论 introduction
第一章　绪论
药物，无论是天然药物（植物药、抗生素、生化药物）、合成药物和基因工程药物，就其化学本质而言都是一些化学元素组成的化学品。
“药物化学” （Medicinal Chemistry）成为连接化学与生命科学使其融合为一体的交叉学科。
　 至少在治疗学（Therapeutics）及药理学（Pharmacology） 研究体系形成和发展的几千年前，人类就开始使用药物。人们品尝存在于生活环境中的植物（例如中国古代的神农尝百草），其中产生令人有舒适感的植物或者有明确治疗效果的植物，就被用于作为药物使用。而产生毒性作用的植物则被用来打猎、战争或其他特别用途，但无论是药物还是毒物，都丰富了人类的文化。
　　 在20世纪20至30年代，神经系统药物如麻醉药、镇静药、镇痛药、解热镇痛药等重要药物已广泛使用，它们大部分为小分子有机化合物，这类药物实际上都与人们的主观感觉有关，在实验药理学尚未发展的前提下，它们的兴起是容易理解的。
第一章　绪论
“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容。
随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代表
天然物的分离、结构阐明、合成与重要合成药物发明的年代
30年代 磺胺类药物
40年代 青霉素类抗生素时代
50年代 半合成抗生素
60年代 激素药物时代：皮质激素、口服避孕药
70年代 化学治疗药、心血管、肿瘤、内分泌
80年代 合成抗生素等
90年代 现代药物化学时代，以酶、受体、离子通道、神经传送、病毒药物、新一代抗肿瘤药物
“药物化学”是一门历史悠久的经典科学，具有坚实的发展基础，积累了丰富的内容。
第一章　绪论
随着现代科学技术的快速发展，特别是近年来信息、计算机及分子生物学学科发展的成就又充实了药物化学的内容，使得它又成为一门新兴的极具生气的朝阳学科。
　
虚拟筛选
慢性粒细胞性白血病（CML）
Novartis公司
Bcr-abl
酪氨酸激酶
激酶
底物
第一章　绪论
基因组
靶标
药物
基因组信息
生物信息学
两大研究策略
第一章　绪论
受体
第一章　绪论
常见与受体有关的药物
常见与受体有关的药物
　
常见与受体有关的药物
酶的活性中心
第一章　绪论
酶的催化作用
常见与酶有关的药物
常见与酶有关的药物
钾离子通道
抗血栓药
b-受体阻滞剂
作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物
HMG-CoA还原酶抑制剂
强心药
NO供体药物
ACE抑制剂
钾通道阻滞剂
作用于a肾上腺素受体的药物
影响胆固醇和甘油三酯代谢药物
血管紧张素II受体拮抗剂
钠通道阻滞剂
钙通道阻滞剂
心血管疾病
治疗药物
氟桂利嗪
Diltiazem
维拉帕米
硝苯地平
吗多明
硝酸甘油
地高辛
米力农
匹莫苯
烟酸
非诺贝特
氯贝丁脂
塞氯匹定
阿司匹林
氯吡格雷
普萘洛尔
拉贝洛尔
醋丁洛尔
噻吗洛尔
奎尼丁
美西律
普鲁卡因胺
普罗帕酮
酚妥拉明
酚苄明
特拉唑嗪
可乐定
胺碘酮
多非利特
卡托普利
依那普利
福辛普利
缬沙坦
厄贝沙坦
缬沙坦
氟伐他丁
洛伐他丁
阿托伐他汀
肼屈嗪
胍乙啶
利血平
VitD3与1a-OH VitD3的代谢
病毒侵染与抗病毒药物作用靶点
肝素、葡聚糖硫酸盐
苏拉明、钨酸锑、甲酸磷、叠氮胸苷
无环鸟苷、羟基丁基嘌呤、羟基丙氧甲基鸟嘌呤、氟磺阿糖胞苷、氟磺阿糖尿苷
三氮唑核苷、干扰素、蛋白酶抑制剂
干扰素
DNA
传统的新药研究与开发的模式
现代的新药开发与研究的内容
“药物化学”是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科，是药学领域中重要的带头学科。
第一章　绪论
创新药物研究
新药研究的 发现阶段
discover
新药研究的 开发阶段development
新药研究的发现阶段
创新思想
新药设计
化学合成（植物来源、抗生素…）
　　工艺专利
构效关系研究
活性筛选
药物靶点寻找
生物信息学
……… ……… ………
发明阶段（先导化合物发现）
获得自主知识产权（化合物专利）
第一章　绪论
药效学试验
　　用途专利
药理学试验
毒理学试验
质量标准制定
制剂研究
　　处方专利
稳定性研究
……………… …… …
发展阶段
批准与市场
医药：全球经济发展的重要支柱产业
2200亿美元
1997年
3300亿美元
2000年
6000亿美元
2010年
世界医药市场的总销售额
我国医药产业仍面临十分严峻的挑战！
第一章　绪论
　　为了开发一个具有发展前途的新的活性物质，平均要实验10000个合成或天然化合物，耗资数亿美元。开发新药成为一项科学技术含量极高的十分艰难的任务。现代新药设计大致可分为基于疾病发生机制的药物设计（mechanism based drug design）和基于药物作用靶点结构的药物设计（structure based drug design）。据统计，现有已知的药物作用靶点有480多个，其中受体占45%、酶占28%，但由于这些靶点的三维结构和功能的复杂性，特别是众多的受体是跨膜蛋白和糖蛋白，其三维结构清楚的不多，从而使新药的合理设计受到限制。
第一章　绪论
候选物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
III 期试验
化合物
新药
5 亿美元，10～15年
第一章　绪论
Nature Biotechnology, 2001
已知治疗性药物靶标的分类
第一章　绪论
发现药物新靶标是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头
候选物
候选物
化合物筛选
I 期试验
II 期试验
III 期试验
化合物
创新药物体系
新药
药物靶标
药物靶标: 药物作用的靶分子
药物化学是药学领域各学科的带头学科
化学
生命科学
（医学、药理学、病理学、
微生物学、基因组学）
药物化学
药理学
药物代谢动力学
药事管理学
毒理学
生物化学
药物分析学
药剂学

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