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第五章 消化系统药物 Digestive System Agents
第五章 消化系统药物Digestive System Agents
止吐药
2
肝胆疾病辅助治疗药物
4
3
3
抗溃疡药
3
1
本章主要内容
促胃动力药
第一节 抗溃疡药
Anti-ulcer Agents
一、基本医学知识
第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
胃的解剖图
各种胃溃疡的形态特征
临床对抗溃疡药物的要求
1.缓解症状
（疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热）
2.治愈率高（现已达90%）
3.防止复发和并发症
4.免除药物的副反应
5.价廉易得
黏膜、黏液
局部黏膜的血流
十二指肠的反溃抑制
盐酸、胃蛋白酶的分泌
胃窦部的体液性分泌
黏膜的损伤
防御因子
溃疡
非溃疡
攻击因子
第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
胃溃疡的成因图
抗酸药
抑制胃酸分泌药
黏膜保护药
抗微生物药物
第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
各类抗胃溃疡药物
一、抗酸药
第一节 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents
二、抑制胃酸分泌药
抗胆碱能药物
H2受体拮抗剂
抗胃泌素药
质子泵抑制剂
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
一、H2受体拮抗剂
发展和化学结构类型
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
在40年代，人们就知道内源性组胺涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节。
在20世纪40年代出现的抗组胺药物，可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏疾病。但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用。
　　(现在把这批抗组胺药叫作H1受体拮抗剂)
人们猜想，体内存在组胺受体的两个亚型，并把可能在胃壁细胞存在的有关胃酸分泌的组胺受体叫做H2受体。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
1964年，以药物学家Black博士为首的研究小
组,开始了H2受体拮抗剂的研究工作。并信心十足
的要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
因H1受体拮抗剂都没有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作从组胺的结构改造出发。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
动态构效关系分析
τ型
π型
吸电子基 有利于π型
推电子基 有利于τ型
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
1. 咪唑类
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
组胺：
有激动剂活性
无拮抗剂活性
N α-脒基组胺
具有明显阻断作用，
但有部分激动作用
1. 咪唑类
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
SK&F 91851
不产生激动作用，但拮抗作用有所减弱
布立马胺
高度选择性H2受体拮抗剂
咪丁硫脲的主要质点之一是阳离子(分子数为40%),[1，4]互变异构体最少；而组胺的主要质点是[1，4]互变异构体（近80%），阳离子只占少部分（约3%）。两者占优势的质点各不相同
布立马胺的构效分析
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
布立马胺成为第一个投入临床使用的H2受体拮抗剂，但口服活性小，难以有效治疗消化道疾病。布立马胺脒唑环的碱性较强（pKa 7.25），大于组胺咪唑环（pKa 5.80），离子化倾向较大。如在侧链引入吸电子基，使咪唑环的pKa值接近于组胺，可与受体更好作用，增加拮抗活性。以电子等排体硫醚基团（-S-）代替咪唑环侧链的β位次甲基（-CH2-），得到硫代布立马胺（Thiaburimamide），其咪唑环的pKa为6.25，拮抗活性高于布立马胺
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
研究认为，如果拮抗剂的活性质点主要是与组胺相同的[1，4]互变异构体，则拮抗作用可能增强。明确了进一步研究的方向是通过Ｒ基的变化，增加[1，4]互变异构体的量。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
将Burimamide侧链中的一个次甲基换成电负性较大的硫原子，形成含硫四原子链，同时在咪唑环的5 位接上供电子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）。
生理pH下，甲硫咪脲的[1，4]异构体占优势。
体外试验，拮抗活性比Burimamide强8-9倍；体内试验，对抗组胺或五肽内泌素引起的胃酸分泌作用，强 5倍。活性强度和安全性都达到临床试用的要求。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
甲硫咪特被枪毙
在初步的临床研究中，观察到肾损伤和粒细胞缺乏症，试验被迫终止。
“我们接到公司的电话， 说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵着手过河，因为深怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
这一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是转而寻找非硫脲结构的H2受体拮抗剂。用性质类似的脲基和胍基来取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲类衍生物活性太低，而胍类衍生物因胍基的碱性太强造成活性降低。因此设想在胍基的亚氨基氮原子上引入强吸电子的氰基和硝基，降低胍基的碱性。合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，发现都具拮抗活性，其中氰胍衍生物西咪替丁（Cimetidine）活性最强，且无甲硫米特的毒副作用，成为选择性的强效H2受体拮抗剂。西咪替丁的发现，是药物设计的一个成功范例
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
西咪替丁（Cimetidine）
化学名为N-氰基-N’-甲基-N’’-[2-[[（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基]硫代]乙基]胍；
N-Cyano-N’-methyl-N’’-[2-[[（5-methyl-1H-imidazol-4-nyl）methyl]thio]ethyl]guanidine
西咪替丁是第一个上市（76年，英国）的H2受体拮抗剂，一经问世即成为治疗溃疡的首选药物，刚上市时的价格是20美圆/100粒，是第一个每年销售额超过10亿美圆的药物，以后在世界上100多个国家获准上市。但后来发现，长期应用可以引起轻微的性功能障碍及乳房发育。
本品有A、B、C、Z、H等多种晶型。从有机溶剂中可得A型晶，mp. 139～144℃，其生物利用度及疗效最佳。生产中用水结晶可降低成本，但产品为混晶型，mp. 136～144℃，影响产品质量和疗效。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
西咪替丁分子具极性和亲水性质，限制了它对生物膜的穿透作用，故如何提高药物脂溶性，改善药代动力学的性质显得尤为重要。采用前药方法，对咪唑环的N1和N3进行丁酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt）可达到增加活性的目的。另一种方法是改造氢键键合的极性基团，用脂水分配系数大的取代异胞嘧啶基团代替氰胍基团获得奥美替丁（Oxmetidine）。由于脂溶性提高（分配系数增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且维持时间更长，但有H1拮抗副作用。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
2 . 呋喃类
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
盐酸雷尼替丁（Ranitidine Hydrochloride）
化学名为N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-N’-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐；
[N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)methyl]-2-furanyl]methyl]thio] ethyl]-N’-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride
有效
无效
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
其副作用较西咪替丁小，无抗雄性激素的副作用，
与其他药物的相互作用也较小。
对雷尼替丁作结构改造发现，用脂水分配系数大的5-取代异胞嘧啶基团代替二氨基硝基乙烯结构作为氢键键合的极性基团，可获得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受体拮抗剂，如鲁匹替丁（Lupitidine）。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
2. 呋喃类
3. 噻唑类
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
雷尼替丁生物利用度不高，将亲脂性较大的噻唑环代替雷尼替丁分子中的呋喃环所得的尼扎替丁（Nizatidine），其活性与雷尼替丁相仿，而生物利用度高达95%
硫替丁Tiotidine其拮抗H2受体作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，环上氮原子与胍基中氨基上的氢形成分子内氢键有利于生物活性。长期服用可产生壁细胞萎缩和致癌等毒性而停用
法莫替丁（Famotidine）
3 . 噻唑类
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
法莫替丁为噻唑类H2受体拮抗剂的代表药，其氢键键合的极性基团为氨磺酰脒基。是选择性最高和作用最强的首选H2受体拮抗剂。无抗雄激素作用，与肝药酶系统的细胞色素P450无相互作用，似乎不影响其他药物经该系统的代谢，故配伍禁忌少。还能增加胃黏膜的血流，加强防御机制，提高止血效果。临床用于治疗胃、十二指肠溃疡，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏综合征。法莫替丁有A、B两种晶型。B型晶为短小三菱棒状结晶，表观密度为0.2 g/ml，mp. 150~160℃，A型晶为长针状结晶，表观密度为0.78 g/ml，mp. 167~170℃。B型晶的活性和疗效均优于A型晶。A型晶较稳定，在结晶时若处理不当，B型可转变为A型而出现混晶，使产品熔点不稳定，熔距变长。
3. 噻唑类
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
乙溴替丁（Ebrotidine）是具有胃黏膜保护作用的新一代H2受体拮抗剂。本品可提高上皮细胞增生活性，保护胃黏膜，抗胃酸分泌作用与雷尼替丁相似。本品与细胞色素P450的结合较少，从而排除了形成有突变作用的亚硝胺的可能。此外本品具抗幽门螺旋杆菌的活性
4. 哌啶甲苯类
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
兰替丁Lamtidine，抑制胃酸分泌的作用较雷尼替丁强8倍，作用持续达24 h。罗沙替丁Roxatidine是哌啶甲苯醚类的代表药，具强效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。也可制成其乙酸酯，名为吡法替丁Pifatidine，其作用快，用量小、不良反应少，复发率低
5. 吡啶类
依可替丁
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚类H2受体拮抗剂，2000年首次在国外上市。本品具有持续的抗分泌作用和潜在的胃黏膜保护作用，口服生物利用度低，但作用时间长。临床适应症包括胃溃疡、十二指肠溃疡用胃炎。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
H2受体拮抗剂都具有两个药效部位：具碱性的芳环结构和平面的极性基团。受体上谷氨酸残基阴离子作为碱性芳环的共同的受点，而平面极性基团可能与受体发生氢键键合的相互作用。两个药效基团按其连接方式的不同，主要可分成二大类，不管是4原子柔性链，还是直接连接或是构象限制形式，都取决于以怎样的药效基团模型与受体相互作用。活性与整个分子的几何形状和药效基团的立体定向密切相关。而药物的脂溶性与其药代过程相关，影响着疗效和生物利用度。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
1. 氢键键合的极性基团
常见有效的氢键键合的极性基团（polar hydrogen-bonding group）如下：
这些有效基团都有相似几何形状的平面π电子系统，与药效学密切相关。它们的特点有：①不易旋转，成平面状排列；②弱二性结构，在生理pH（7.4）时处于非离子化状态；③具偶极和亲水性质。
2. 药效基团的连接
含连接链的H2受体拮抗剂，其侧链长度以4个原子为宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可与咪唑环Nπ原子通过分子内氢键成十元环形式，使两个药效基团相互靠近，类似于组胺以邻位交叉构象作用于H2受体。西咪替丁分子中硫原子和咪唑环间的甲撑基如连接上一烷基，将减小链的柔性，化合物活性降低。如把此甲撑基和咪唑5位甲基用乙撑基连接成六元环，使侧链构象固定，则该化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。
对柔性侧链进行构象限制的结构改造研究发现，将西咪替丁和雷尼替丁分子中的两个药效基团分别以苯环的间位连接得到无拮抗活性的化合物A和B；当换以氢键键合活性更好的极性基团，得到化合物C和D，拮抗活性则又恢复；而西咪替丁和雷尼替丁分子中碱性芳环用胍基噻唑替代，再通过苯环的间位与各自的极性基团相接所得的化合物E和F仍然表现强效拮抗活性。说明碱性芳环与受体上受点相互作用可影响极性基团与受体氢键键合的方向和能力，它们与受体相互作用时具协同性。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
组胺H2受体拮抗剂的构效关系（SAR）
1970年瑞典H ssle的研究人员在筛选抗病毒药物时，发现吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。该化合物对肝脏的毒害很大。经过使毒性降低的结构改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-NH2 基团用硫醚置换，所得化合物 H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很强的抗胃酸分泌作用。然而毒理实验发现Timoprazole阻碍人体甲状腺对碘的摄取。在此基础上，进行了主、副药理作用分离的研究工作。发现在吡啶和苯并咪唑环上引人适当的取代基，可将其副作用除去
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
硫代乙酰胺
替莫拉唑
H-7767
二、质子泵抑制剂
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
吡考拉唑
1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已经没有阻碍碘摄取的副作用。药理研究证明：Timoprazole、Picoprazole等抑制
胃酸分泌的机制是直接抑制胃壁细胞H+/K+-ATP酶的作用，是一类新型的抗消化道溃疡药物。H+/K+-ATP酶分布胃壁细胞表层，具有排出氢离子、氯离子，重吸收钾离子的作用。表现为向胃腔直接分泌浓度很高的胃酸。这种作用是不断循环进行的，因此H+/K+-ATP酶又称为质子泵质子泵抑制剂，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，与兴奋胃酸分泌的途径无关，可以治疗各种原因引起的消化性溃疡。吡考拉唑的结构中含有芳酸酯结构，化学稳定性较差。进一步进行结构衍化。在吡啶环上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在苯并咪唑环上用甲氧基置换甲氧甲酰基后得到奥美拉唑（Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑强5～10倍，化学稳定性好，为第一个上市的质子泵抑制剂。
5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑
5-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benz-imidazole）
奥美拉唑（Omeprazole）
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
奥美拉唑的代谢
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
奥美拉唑的合成
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
奥美拉唑的合成
Omeprazole的亚砜基具有手征性，存在有S和R两种光学异构体。药理研究表明：Omeprazole的S和R两种光学异构体疗效一致。但药物代谢选择性却有所区别 。
R-(+)-Omeprazole的5位甲基被药物代谢酶CYP2C19羟基化而失活；S-(-)-异构体则主要被同工酶CYP3A4作用。药理研究指出S-(-)-异构体埃索美拉唑（Esomeprazole）的体内清除率大大低于R-(+)-异构体。所以埃索美拉唑的疗效和作用时间都优于Omeprazole。
S-enantiomer (Esomeprozole)
R-enantiomer
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
奥美拉唑
质子泵抑制剂作用机制
奥美拉唑经过结构转化再与H+/K+-ATP酶结合，产生药理活性。体内胃壁细胞是仅具有低 pH值酸性环境的特殊细胞。Omeprazole对酸不稳定，进入胃壁细胞后，受质子催化影响，发生斯迈尔斯重排（Smiles Rearrangement）。转化为螺环中间体，进一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后与H+/K+-ATP酶的巯基形成以二硫键连结的药物酶复合物。这一过程（药物的化学转化导致对酶的活性）的阐明归功于Byk Gulden 和 SK&F的协作小组以及 H slle研究小组的成果。在盐酸模拟胃酸的环境中，以特丁硫醇（t-Butylthiol）作为酶的模型，将替莫拉唑与其在甲醇-水中反应，冷却得到大量结晶，经X-衍射分析确定为二硫键化合物。根据硫在替莫拉唑结构上发生转移的位置，推测出砜基经历酸催化下的斯迈尔斯重排，形成螺环结构，然后开环形成活性次磺酸，进而与特丁硫醇生成二硫键化合物。
质子泵抑制剂作用机制
现已确定Omeprazale作用部位是该酶的813位半胱氨酸。以这种共价结合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。该复合物在pH＜6时为稳定的状态。Omeprazale-H+/K+-ATP酶复合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巯基的内源性活性物质还原而复活。所得巯基化合物再经第二次斯迈尔斯重排反应生成硫醚化合物，后者在肝脏经氧化再转化为Omeprazale。Omeprazale的体内作用过程表明，它可被认为是一种前药。它在体内的循环过程是一个有趣而特殊的现象，具有很重要的理论意义。Lansoprazole、Rabeprazole 、Pantoprazole、的体内过程和作用过程也与之相似。
质子泵抑制剂作用机制
奥美拉唑衍生物兰索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑（Pantoprazole）比奥美拉唑更为优良。兰索拉唑与奥美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但稳定性和口服生物利用度更好。体外试验表明清除幽门螺旋杆菌能力提高4倍，临床上能更快地缓解溃疡和返流症状，治愈率更高。泮托拉唑在疗效、稳定性和对壁细胞的选择性方面比兰索拉唑更优，而且它与细胞色素P450相互作用少，配伍应用面广。
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
2-[[[4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2- 吡啶基]甲基]亚硫酰基]-1H-苯并咪唑钠
2-[[[4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-yl]methyl]
sulfiny]-1H-benzimidazole sodium salt
雷贝拉唑钠 rabeprazole sodium
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
雷贝拉唑钠代谢
第一节 抗溃疡药(Antiulcer Drugs）
质子泵抑制剂的构效关系
第二节 止吐药
antiemetics
人体的本能
将食入胃内的有害物质排除，
保护人体
频繁、剧烈的呕吐
妨碍饮食，导致失水，电解质
紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍
发生食管贲门黏膜裂伤等并发症
第二节 止吐药(antiemetics)
呕吐的医学知识
多种神经递质影响
呕吐的对症治疗
某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗
妊娠
癌症病人的放射治疗
癌症病人的药物治疗
第二节 止吐药(antiemetics)
根据受体选择性的分类：
1.多巴胺受体拮抗剂
2.乙酰胆碱受体拮抗剂
3.组胺H1受体拮抗剂
4.5-HT3受体拮抗剂
5.神经激肽（neurokinin1，NK1）受体拮抗剂。
一、5-HT3受体拮抗剂（5-HT3 receptor antagonist）
第二节 止吐药(antiemetics)
5-羟色胺（5-HT）是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生理功能。近年来，根据选择性激动剂和拮抗剂的不同以及受体-配基亲和力、受体的化学结构（受体蛋白的氨基酸序列）和细胞内转导机制的不同，将5-HT受体分成3个亚型（有学者分为7个亚型）。这期间，七十年代初，在研究临床上用于治疗癌症化疗引起呕吐的甲氧氯普胺时，无意中发现只有高剂量的甲氧氯普胺可对抗抗癌药顺铂引起的动物犬、雪貂的呕吐。以前认为甲氧氯普胺多巴胺D2受体的拮抗剂，但镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体的作用无关。深入的研究最终揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制。
最先上市的5-HT3拮抗剂类药物是含有吲哚环结构昂丹司琼。昂丹司琼分子含有的咔唑酮的母核即吲哚并环己酮。其研究者选择咔唑酮曼尼希碱的结构为先导化合物，这与20世纪60年代末发表的具有抗精神病作用的曼尼希碱，以及由此进行的一系列咔唑酮曼尼希碱抗精神病作用的研究的初步工作有关。当时的工作还提供了这类化合物的成熟的合成方法。
具有抗精神病作用的曼尼希碱 咔唑酮曼尼希碱
第二节 止吐药(antiemetics)
昂丹司琼 格拉司琼 帕洛司琼
ondansetro granisetron palonosetron
第二节 止吐药(antiemetics)
托烷司琼 阿洛司琼 阿扎司琼
tropisetron alosetron azasetron
昂丹司琼 ondansetron
化学名：2，3-二氢-9-甲基-3-[（2-甲基咪唑-1-基）
甲基]-4（1H）-咔唑酮
9-methyl-3-[（2-methylimidazol-1-yl）methyl]-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one）
昂丹司琼的咔唑环上3位碳具有手性，其R 构型的活性较大，临床上使用外消旋体。
第二节 止吐药(antiemetics)
昂丹司琼的代谢：口服后吸收迅速，分布广泛，生物利用度为60%，半衰期约为3h。主要自肝脏代谢，50%以上以原形自尿排出。尿中代谢产物主要为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物，也有少量苯环羟基化和氮去甲基代谢物。
昂丹司琼的合成
第二节 止吐药(antiemetics)
5-HT3受体拮抗剂的构效关系
二、NK1受体拮抗剂（NK1 receptor antagonists）
第二节 止吐药(antiemetics)
神经激肽（neurokinin，NK）家族包含P物质（substance P，SP）、神经激肽A和神经激肽B。SP是中枢神经系统最重要的神经递质之一，主要分布于中枢神经系统和胃肠道，具有多种生理活性。神经激肽受体可分为三种，即NK1受体、NK2受体、NK3受体。
SP兴奋NK1受体引起恶心、呕吐。NK1受体拮抗剂阻止SP与NK1受体结合而产生止吐作用，对化疗引起的急性呕吐作用与5-HT3受体拮抗剂相当，对延迟性呕吐则疗效更优。NK1受体拮抗剂还具有抗抑郁、抗焦虑等作用。
卡索匹坦 casopitant
贝非匹坦 befetupitant
第二节 止吐药(antiemetics)
奈妥匹坦 netupitant
马罗匹坦 maropitant
维替匹坦 vestipitant
第二节 止吐药(antiemetics)
阿瑞匹坦 aprepitant
化学名:5-[2（R）-[1（R）-[3，5-二（三氟甲基）苯基]乙氧基]-3（S）-（4-氟苯基）吗啉-4-基甲基]-3，4-二氢-2H-1，2，4-三唑-3-酮
（5-[2（R）-[1（R）-[3，5-bis（trifluoromethyl）phenyl]ethoxy]-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl]-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one）
第二节 止吐药(antiemetics)
阿瑞匹坦口服生物利用度较高，可达60%～65%。主要在肝脏经CYP3A4代谢，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代谢。代谢时首先发生zaozi002嗪环氮原子的脱烷基化反应，进而zaozi002嗪环被氧化为5位酮基代谢物。
阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制剂，会增加经CYP3A4代谢药物的血药浓度，不能与匹莫齐特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；与抗肿瘤药多西他赛、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、异环磷酰胺、伊马替尼、长春瑞滨、长春碱、长春新碱等并用要注意。
阿瑞匹坦是CYP2C9的诱导剂，会导致一些经此酶代谢的药物血药浓度降低，如雌激素、华法林、甲苯磺丁脲、帕罗西汀等。
第二节 止吐药(antiemetics)
福沙吡坦（fosaprepitant）
第三节 促胃动力药
prokinetics
第三节 促胃动力药（prokinetics)
促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物
用于治疗胃肠道动力障碍的疾病。如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等，大都是常见病。
一、多巴胺D2受体拮抗剂（Dopamine D2 Receptor Antagonists）
甲氧氯普胺 Metoclopramide
化学名：N-[（2-二乙氨基）乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺
4-amino-5-chloro-N-[2-(diethylamino)ethyl]-o-anisamine
甲氧氯普胺（metoclopramide），是临床上所使用的第一个胃动力药，是20世纪60年代问世的，结构与普鲁卡因胺类似，均为苯甲酰胺的类似物，但无局部麻醉和抗心率失常的作用。
甲氧氯普胺系中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂，具有促动力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效；对反流病效果不佳；大剂量时用作止吐药。现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体有相似的分布，大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际起着5-HT3受体拮抗剂的作用。本品有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状），常见嗜睡和倦怠。
甲氧氯普胺对胃肠的促动作用可治疗慢性功能性消化不良引起的胃肠运动障碍包括恶心、呕吐等症。还常用于肿瘤化疗、放疗所引起的各种呕吐。本品易通过血脑屏障和胎盘屏障，有中枢神经系统的副作用（锥体外系症状）。
第三节 促胃动力药（prokinetics)
第三节 促胃动力药（prokinetics)
多潘立酮 domperidone
化学名：5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮
（5-chloro-1-[1-[3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol-1-yl）propyl]-4-piperidinyl]-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one）
第三节 促胃动力药（prokinetics)
多潘立酮为一作用较强的外周D2受体拮抗剂，有促进胃动力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各种原因所致的恶心、呕吐。用于由胃排空延缓、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良症状，包括恶心、呕吐、嗳气、上腹闷胀、腹痛、腹胀。
多潘立酮的极性较大，不能透过血脑屏障，故较少metoclopramide的锥体外系症状。
多潘立酮口服吸收迅速，生物利用度约为15%，半衰期约为8h。domperidone主要经CYP3A4酶代谢，发生氧化及N-去烃基化反应生5-羟基多潘立酮及2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮，代谢产物无活性。
第三节 促胃动力药（prokinetics)
盐酸伊托必利 itopride hydrochloride
化学名：N-[4-[2-（二甲胺基）乙氧基]苯甲基]-3，4-二甲氧基苯甲酰胺盐酸盐
（N-[[4-（2-dimethylaminoethoxy）phenyl]methyl]-3，4-dimethoxy-benzamide hydrochloride）
盐酸伊托必利属于苯甲酰胺类促动力药。具有多巴胺D2受体阻断和乙酰胆碱酯酶抑制双重活性。通过对D2受体的拮抗作用而增加乙酰胆碱的释放，同时通过对乙酰胆碱酯酶的抑制作用来抑制已释放的乙酰胆碱分解，从而增强胃、十二指肠收缩力，加速胃排空，并有止吐作用。
第三节 促胃动力药（prokinetics)
盐酸伊托必利的代谢
依托必利经肝脏黄素单氧化酶（flavine monoxygenase，FMO）途径代谢。其二甲氨基发生N-去甲基、脱氨基和N-氧化反应。其中，N-氧化物为主要的代谢终产物，对多巴胺受体具有较弱的阻滞作用。
依托必利不经肝脏细胞色素P450代谢，故与其他药物（尤其是CYP3A4代谢的药物）相互作用小，联合使用时，不会影响合用药物的体内代谢
第三节 促胃动力药（prokinetics)
盐酸伊托必利的合成
二、5-HT4受体激动剂（5-HT4 receptor antagonist）
第三节 促胃动力药（prokinetics)
在甲氧氯普胺的结构改造中，通过改变氨基侧链，或同时改变苯环上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺类化合物，如氯波比利（clebopride）、达佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中几个已用于临床，但在控制化疗引起的呕吐的疗效上未能超过甲氧氯普胺。
西沙必利 cisapride
替加色罗 tegaserod
第三节 促胃动力药（prokinetics)
普卡必利 prucalopride
莫沙必利口服吸收迅速，主要经胃肠道吸收，在肝脏中经CYP3A4酶代谢。主要代谢产物脱-4-氟-苄基莫沙必利具有5-HT3受体拮抗作用。mosapride主要经尿液和粪便排泄，在尿中原形药仅0.1%，脱-4-氟苄基莫沙必利为7.0%.
莫沙必利 mosapride
第三节 促胃动力药（prokinetics)
西沙必利Cisapride
结构特点:
苯甲酰胺的衍生物
顺式异构体
分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶环的同侧
4个异构体中的两个（两个反式）
光学活性
哌啶环上的碳原子（C-3，C-4）均有手性
有四个光学异构体
药用其顺式的两个外消旋体
第三节 促胃动力药（prokinetics)
第三节 促胃动力药（prokinetics)
发现:
西沙必利（Cisapride）是从早期的止吐药甲氧氯普胺（Metoclopramine）发展起来的，甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂，具有中枢锥体外系的副作用。
考虑到许多天然和合成的活性物质均具有乙醇胺的片断（-N-C-C-O-），选择了3位氧代的哌嗪衍生物对甲氧氯普胺的侧链进行替换
得到一个新的合成子3-羟基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-苄基哌嗪后利用该合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羟基（或3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺的衍生物。得到西沙必利。
作用机制
Cisapride不激活乙酰胆碱受体，不抑制乙酰胆碱的降解（与胆碱酯酶抑制剂不同），不通过作用于目前人们熟知的受体作用，多巴胺D2受体， a-、b-肾上腺素能受体，5-HT2受体，组胺H1和H2受体，阿片μ受体等
第三节 促胃动力药（prokinetics)
作用机制
在相当长的时间内，都不清楚Cisapride的作用机制，新的研究显示，Cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟基色胺受体（5-HT4受体）而起作用。
作用特点：
Cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。但其作用比多巴胺D2受体拮抗剂强，选择性高，少有Metoclopramine的椎体外系的副作用。
临床应用；
Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。
警告！！！！！！
在服用其他药物和本来就有心血管疾病或有发生心律不齐潜在因素的病人中出现了QT延长和（或）尖端扭转性室性心动过速的个别病例……
不良反应监测：
在该品上市后的不良反应监测中，发现西沙比利能延长QT间隔，可导致罕见的，但危及生命的心室心律失常。
至2000年，在世界范围内，已累积报导了怀疑由西沙比利所导致的严重的心血管系统反应386例，其中125例死亡。
取销该药品的上市许可
2000年美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定撤消该药品的上市许可，
待进一步全面评价后，再重新审查。
我国也把该品限制在医院使用。
第三节 促胃动力药（prokinetics)
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
一、肝病辅助治疗药
1.肝脏病变
病毒、细菌、原虫等病原体感染、因毒素、化学药物的损害、遗传基因缺陷所致代谢障碍、自身免疫抗体反应异常
2.导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变
联苯双酯 bifendate
降低丙氨酸氨基转移酶；增强肝脏解毒功能；减轻肝脏病理损伤，促进肝细胞再生。用于治疗迁延性肝炎及长期SGPT异常患者
双环醇 bicyclol
保护肝细胞核DNA免受损伤；减少细胞凋亡；清除自由基，从而维持生物膜稳定性。用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
齐墩果酸 oleanolic acid
能降低丙氨酸氨基转移酶；减轻肝细胞坏死，减轻肝组织的炎症和纤维化；促进肝细胞再生，加速修复。用于治疗病毒性迁延性慢性肝炎
甘草酸glycyrrhizin
抗炎；保护肝细胞膜，增强肝脏的解毒功能，减轻肝脏的病理性损害，提高肝细胞对化学伤害的抵抗力，促进胆红素代谢。用于转氨酶升高的慢性肝炎
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
谷氨酸 glutamic acid
中和血中过多的氨，用于治疗肝性脑病
降低肝细胞线粒体中ATP酶活性，改善肝细胞功能；清除自由基；促进坏死肝细胞的再生和修复。用于治疗脂肪肝、肝硬化、急慢性肝炎等
硫普罗宁 tiopronin
水飞蓟宾 silibinin
保护及稳定肝细胞膜，促进肝细胞的修复和再生；阻止转氨酶升高。用于治疗慢性迁延性肝炎、活动性肝炎、初期肝硬化、中毒性肝损伤等
降低结肠pH使肠黏膜吸收氨减少，从而降低血氨，用于肝性脑病及内毒素血症的治疗
乳果糖 lactulose
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
联苯双酯 Bifendate
化学名:4，4-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯
4，4-dimethoxy-5，6，5’，6’-dimethylenedioxy-2，2'-dimethoxycarboxyl-biphenyl）
刘耕陶院士用现代药学方法研究中药五味子的基础上得到治疗肝炎的药物
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
五味子蜜丸和粉剂：
中医常用的滋补强壮药，在20世纪70年代初，发现五味子蜜丸和粉剂有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用，能改善患者的症状。
五味子水煎剂无效，果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效。
“五仁醇”片剂上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于临床治疗慢性肝炎，确有降谷丙转氨酶的作用。
化学研究
五味子乙醇提取物中分离到七种单体成分，均为木脂素类似物
甲素 乙素 丙素 醇甲
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
五味子甲素无效，其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低，五味子乙素含量最高。7例慢性肝炎的试验，疗效较好，为开发合成新的抗肝炎药物提供了先导化合物。在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用，含量仅占0.08% 。
确证了五味子丙素的结构为五味子丙素a体，不是最初认定的结构，后命名为五味子丙素γ体的结构，进行药理研究。
五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究 （10步），把全合成中得的中间体和类似物共31个，进行初步的药理研究。
有16个化合物表现出肯定的降酶活性，苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个。选择五味子丙素γ体的中间体Bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究。
Bifendate，发展为保肝药物，化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性，尽管生物活性不是最高，于八十年代初在我国上市，供临床使用。
五味子丙素a体
五味子丙素γ体
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
二、胆病辅助治疗药（adjuvant for biliary diseases）
胆病辅助治疗药物也称作利胆药（choleretics），具有促进胆汁分泌及排泄的作用，有利于胆病的治疗。一些胆病辅助治疗药物还可用于急慢性肝炎的治疗。
熊去氧胆酸ursodeoxycholic acid
增加胆汁酸的分泌，降低人胆汁中胆固醇及胆固醇酯的摩尔数和胆固醇的饱和指数，溶解结石中胆固醇。用于治疗胆固醇型胆结石，预防药物性结石形成
去氢胆酸dehydrocholic acid
促进胆汁分泌，对消化脂肪也有一定的促进作用。用于胆囊及胆道功能失调、胆囊切除后综合征和慢性胆囊炎的治疗
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
1970
1975
1980
1985
1990
1995
载入中国药典
开始研究五味子
临床试用
合成Bifendate并发现该化合物的保肝作用
研制滴丸成功
上市
研究开发历程
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
联苯双酯的合成
联苯双酯的代谢
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
双环醇（bicyclol）是我国第一个拥有自主知识产权的国家一类抗肝炎新药。bicyclol与bifendate的结构区别很小，它将bifendate中的一个甲氧羰基换成了羟甲基。本品的极性较联苯双酯大，药代动力学性质与联苯双酯有较大的差异。bicyclol具有显著的肝保护作用和一定的抗乙肝病毒活性，可用于治疗慢性肝炎，能够明显改善病毒性肝炎患者的肝功能，使升高的丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬酸氨基转移酶（AST）降低，对乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）和乙型肝炎病毒DNA（HBV-DNA）转阴亦有较好的疗效，且停止服药后疗效较巩固，反跳率低，亦无明显不良反应。
bifendate bicyclol
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases
曲匹布通trepibutone
选择性地松弛胆道平滑肌，并直接抑制胆道口括约肌收缩，具有解痉止痛作用；促进胆汁和胰液的分泌。用于治疗胆石症、胆囊炎和胆道运动障碍等
非布丙醇 febuprol
用于治疗胆囊炎、胆石症及其术后高脂血症、脂性消化不良、肝炎等
苯丙醇 benzenepropanol
促进胆汁分泌。用于治疗胆囊炎、胆道感染、胆石症、胆道手术后综合征、消化不良、高胆固醇血症等
第四节　肝胆疾病辅助治疗药物
Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases

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