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第十章 海洋药物
第一节 概述
海洋占地球表面积的71%，生物量占地球总生物量的87%，种类超过80（80%）万种，人类对海洋生物的利用率仅为1%。研究开发潜力巨大。
传统中药已有用其治疗疾病的历史，深入研究始于20世纪60年代
生物活性：抗病毒、抗真菌、抗凝血、止血、抗肿瘤
常见的一类具有抗肿瘤活性的化合物，内酯
环，从十元环到六十元环不等。
第二节 大环内酯类（macrolides）
一、简单大环内酯化合物
环上仅有羟基或烷基等，多数仅有
一个内酯环为,长链多不饱
和脂肪酸的内酯。
强毒鱼活性
来源：海洋软
体动物
在原有环结构上的双键和羟基，在次生代谢中氧化、脱水反应，成为含有氧环的大环内酯，有3，5，6元氧环。
二、内酯环含有氧环的大环内酯
来源：海绵
细胞毒活性
来源：红藻和海洋微生物，抗真菌活性
至少有两个酯键存在。
三、多聚内酯
celletodiol
四、其他大环内酯类
1. 含有氢化吡喃螺环
2.含噻唑环的大环内酯
3、新型内酯酰胺化合物
4、含有硼原子的大环内酯
生物活性：抗癌，不易产生多药耐药性，来源：海绵、海鞘和海洋微生物。
来源：海绵，抑制细胞
增殖和较强的细胞毒性
第三节 聚醚类化合物
为海洋生物中的一类毒性成分，其结构特点是含有多个以六元环为主的醚环，反式骈合，O相间排列，形成“聚醚梯”。
涡鞭毛藻中的毒性成分
存在于泥鳗或海藻中的
西加毒素
线性聚醚，含有高氧化度的碳链，仅部分羟基成醚环，多数游离，水溶解性聚醚
沙海葵毒素，
129个碳，
64个手性中心，
抑制ATP酶活性
大环内酯聚醚：首尾相接，形成大环内酯
黑色瘤细胞的IC50为
0.093ng/ml，海绵
扇贝毒素
聚醚三萜，氧化度高
来源：
39、40、41红藻，较强的细胞毒活性，42-44海绵
第四节 肽类化合物
由于海洋的特殊环境，组成海洋多肽化合物的氨基酸除常见的氨基酸外，还有b-氨基异丁酸、L-baikiain、海人酸、软骨藻酸等多种特殊的氨基酸，本身具有多种生理活性。
类型：直链肽、环肽
化合物55,56是从海兔分离到的直链肽，
55已进入临床II期，对P388白血病细胞IC50: 0.04ng/ml.
化合物61是从海洋软体动物分离到的环肽，对结核杆菌有较高的抑制活性。
第五节 C15乙酸原化合物
乙酸原化合物（acetogenin）系指从乙酸乙酯或乙酰辅酶A生物合成的一类化合物，主要是十六碳-4,7,10,13-四烯酸衍生而来的15个C的非萜类化合物。主要从红藻中发现。
一、直链化合物
二、环氧化合物
不同位置的双键被氧化后可以形成不同大小的氧环，从三元氧环到十二元氧环不等。多有Br取代。
七至九元环氧化合物
来源：不同
种的红藻
三、碳环化合物
来源：马来
西亚红藻
六元碳环
五元碳环
四、其他类似乙酸原化合物
含有类似的乙烯或乙炔的结构，生源途径与C15乙酸原化合物相同。
十六碳溴代不饱和酸
溴代二炔酸
来源海绵
第六节 前列腺素类似物
主要从珊瑚中分离到，除具有前列腺素样活性外，还具有一定的抗肿瘤活性，特别是含有卤族元素的化合物。
来源：佛罗里达珊瑚
来源：八放珊瑚
抗肿瘤药，临床实验有效
第七节 甾体化合物
除具有基本的环戊烷骈多氢菲甾核外，具有更丰富的骨架和支链结构，如高度氧化，碳链断裂形成开链甾体结构
一、简单甾体化合物
105,海绵，多羟基乙酰
化甾醇，具有MDR活性
106,海绵，肿瘤
抑制活性
二、开环甾体化合物
主要存在于海绵、柳珊瑚、软珊瑚等中
按开环的位置，分为六类
九个5,6开环甾体化合物，只
有侧链R不同，来自海绵
来源于太平洋海绵
8,9-开环甾体，具有B/C开环结构
来源于塞内加尔海绵
第八节 海洋天然产物研究
一．生物活性
1. 抗肿瘤物质
主要为大环内酯、聚醚类和海洋多肽化合物，从海鞘、海绵、海兔、软珊瑚等海洋生物中得到。
2. 神经作用物质
主要为海洋毒素，如河豚毒素、海兔毒素等，作用于离子通道，对神经系统起作用。
3. 心血管作用物质
核苷类化合物，如沙海葵毒素，具有减慢心率，舒张冠脉血管，持续降血压的作用。另外，硫酸多糖类，如藻酸双酯钠可以降血脂、改善心脑供血。
4. 抗AIDS海洋药物
主要为海洋萜类和硫酸多糖类化合物，具有抑制HIV逆转录酶活性，且对病毒的装配和释放也有阻断作用。
5. 免疫抑制、抗结核作用物质，来源于海洋微生物。
二．研究方法
（一）提取分离
与植物化学研究方法类似，提取分离多用有机溶剂法，但由于原料多为藻类、软体动物、珊瑚等，与植物原料差异很大，如含有的大量蛋白质等。
提取前处理方法：
冷冻、切碎，丙酮提取，或样品解冻后先除去液体物质，对固体物质以有机溶剂提取，在以不同极性有机溶剂萃取。
柱层析分离虽然传统的硅胶柱层析也在使用，
但更多的使用凝胶层析、离子交换、液液逆流色谱和制备高效液相色谱。
海洋天然产物化学成分微量、较难分离和理化性质差异较大。
（二）结构鉴定
海洋天然产物结构复杂，杂原子较多，而且有多个手性中心，所得的化学单体量少（多为几毫克）结构鉴定比从植物中的天然产物要困难。
除了常规的有机波谱法之外，在核磁共振波谱测定中，多用高分辨NMR测定（500MHz),而且使用多维核磁共振测定技术。（2D, 3D NMR)
另外，对于结构中的手性中心，一般采用带有不同手性中心的手性试剂进行化学反应(MTPA)，X-射线单晶衍射和圆二色谱法（CD）等。

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