资源简介

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天然药物化学
第一章 绪论
第二章 常用提取分离方法及操作
第三章 糖和苷类化合物
第四章 醌类化合物
第五章 黄酮类化合物
第六章 苯丙素类化合物
第七章 萜类化合物
第八章 挥发油
第九章 强心苷
第十章 皂苷
第十一章 生物碱
第十一章 生 物 碱
alkaloids
生物碱alkaloids是一类非常重要的天然有机化合物，许多重要的植物药如鸦片、麻黄、汉防己、莨菪、苦参、长春花、乌头等都含有生物碱成分，且许多具有很强的生物活性，有些是临床常用的药物。
概 述
长春花
罂粟
罂粟
学习要点
生物碱的定义和基本结构特点
生物碱的理化性质
生物碱的提取分离技术
重要生物碱的生物活性
生物碱是一类含氮的天然有机化合物，但不包括氨基酸、肽类、蛋白质、核苷酸和维生素等化合物 。
多数生物碱具有复杂的氮杂环结构，多显碱性，广泛分布于自然界中 。
生物碱定义
生物碱的存在形式
除少数碱性极弱的生物碱如那碎因 、那可定等以游离形式存在外，大多数均以盐的形式存在。
成盐的酸有草酸、柠檬酸、硫酸、盐酸、硝酸等。
第一节
生物碱的结构与分类
生物碱的分类方法主要有三种：
(1). 来源分类法，即按照植物来源命名生物碱类别，如鸦片生物碱、麦角生物碱等；
(2). 化学分类法，按照已知生物碱的化学结构将其分为不同类别，如托品烷生物碱、异喹啉生物碱等；
(3). 生源结合化学分类，不但考虑化学结构而且考虑它的生物合成途径，如来源于鸟氨酸的吡咯生物碱等。
本讲义按方法（2）分类讲解：
㈠有机胺类（苯丙氨酸/酪氨酸）
氮原子不结合在环内的一类生物碱。
ephedrine
pseudoephedrine
结构特点
草麻黄
Ephedra sinica Stapf
草麻黄果实
㈠有机胺类
游离时可溶于水，能与酸生成稳定的盐，有挥发性，不易与大多数生物碱沉淀试剂反应生成沉淀。
麻黄碱的特点:
㈠有机胺类
秋水仙碱
colchicine
益母草碱
leonurine
益母草
黄花
治疗急性痛风，并有抑制癌细胞生长的作用。黄花中含有此碱。
对动物子宫有增加其紧张性与节律性的作用
㈡吡咯衍生物
分子中具有吡咯或四氢吡咯结构的生物碱。
这类生物碱又可进一步分为：
简单的吡咯衍生物
吡咯里西啶衍生物（又称双稠吡咯啶）
吲哚里西啶衍生物。
㈡吡咯衍生物
简单吡咯衍生物
红古豆碱
cuscohygrine
红古豆苦杏仁酸酯
（无活性）
（有活性）
似阿托品药物
的散瞳等作用
山莨菪提取阿托品的副产品——红古豆碱
㈡吡咯衍生物
吡咯里西啶（pyrrolizidine）衍生物
野百合碱
monocrotaline
（抗癌活性）
吡咯里西啶
百合
㈡吡咯衍生物
吲哚里西啶（indolizidine）衍生物
吲哚里西啶
indolizidine
一叶萩碱
securinine
兴奋中枢神经
一叶萩
㈢吡啶衍生物
在分子结构中存在有吡啶环或哌啶环结构，又可分为：简单吡啶衍生物和喹诺里西啶2类。
quinolizidine
actinidine ricinine cytisine
喹诺里西啶型
猕猴桃
金雀花
㈢吡啶衍生物 （喹诺里西啶）
Matrine oxymatrine
苦参
㈣莨菪烷（tropane）衍生物
由吡咯烷与哌啶骈合而成的杂环。
主要来自茄科和古柯科植物，有时也分别称为：
颠茄生物碱（belladonna alkaloids）
古柯生物碱（coca alkaloids）
颠茄生物碱（belladonna alkaloids）
莨菪碱
hyoscyamine
东莨菪碱
scopolamine
山莨菪碱
anisodamine
樟柳碱
anisodine
古柯
爱康宁
ecgonine
古柯碱
cocaine
抗肿瘤活性
古柯生物碱（coca alkaloids）
㈤ 喹啉衍生物
分子结构中具有喹啉环结构
喜树碱
Camptothecine
治疗白血病和直肠癌
具内酯结构
碱化开环
成盐而溶于水
喜树
㈥异喹啉衍生物
异喹啉结构与喹啉结构很相像，注意区分。具有异喹啉结构的生物碱数量非常庞大，根据其结构特点又可分为多种亚类型，常见的有：
1-苄基基异喹啉型
双苄基异喹啉型
原小檗碱型
阿朴啡型
等等
异喹啉
isoquinoline
那可丁
narcotine
存在于鸦片中，具有镇
咳作用与可待因相似，
但无成瘾性，可替代可
待因。
（苄基异喹啉型）
唐松草碱
Thalicarpine
（双苄基型）
小檗碱（黄连素）
berberine
药根碱
jatrorrhizine
㈥异喹啉衍生物
唐松草
（原小檗碱型）
㈦ 吲哚（indoles）衍生物
吲哚
麦角新碱
ergonovine
ergometrine
㈧甾体生物碱类
贝母碱
peimine
verticine
贝母
㈨萜生物碱类
石斛碱
dendrobine
乌头碱
aconitine
石斛
㈩ 大环类生物碱
雷公藤
第二节
Alkaloids的理化性质
2.1 一般物理性质
状态：多结晶性固体，有些为非晶性粉末。分子量小且不含OH、COOH的生物碱，由于偶极矩小，分子堆砌不紧密，常温下多为液体。
生物碱多具苦味，有些极苦，如berberine（小檗碱） 。
多数生物碱由C、H、O、N组成，极少数含Cl、S等元素。
太苦我不吃！
2.1 一般物理性质
熔点：固体生物碱多具确定的熔点，极个别有
双熔点如防己诺林碱等。
升华性：少数有升华性，如caffeine(咖啡因)。
色泽： 绝大多数生物碱无色，少数具高度共轭
体系结构的生物碱显各种颜色，如小檗
碱(黄色)、蛇根碱(黄色)、小檗红碱(红
色)等。
黄色小檗碱
白色海洛因
2.2 旋光性 optical rotation
大多数生物碱分子中含有手性结构，具有旋光性且多为左旋，少数无旋光性（问题：小檗碱是否有旋光？）。有些生物碱的旋光性受pH、溶剂、成盐影响。
生物碱的生物活性与旋光性有关（立体结构)， 一般左旋的生理活性强，右旋的弱或无生理活性。
l-莨菪碱的散瞳作用 > d-莨菪碱的100倍
l-去甲乌药碱有强心作用，d-去甲乌药碱无强心作用。
莨菪碱
去甲乌药碱盐
2.3 溶解性 solubility
(1). 绝大多数仲胺和叔胺生物碱具有亲脂性，溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、苯、卤代烷类等，不溶于碱水中。但有不少例外。
(2). 季铵类生物碱(离子型化合物)，N-氧化物生物碱，苷类生物碱，某些含有羧基的生物碱(可形成内盐)和液体生物碱溶于水。含有酸性基团(如酚羟基、羧基等)的生物碱溶于碱水。
2.3 溶解性 solubility
(3).某些内酯生物碱遇碱水开环成盐溶于水，加酸后又环合析出。
(4).生物碱盐类一般多溶于水。但仍有例外，如盐酸小檗碱不溶于水；喹宁碱quinine与硫酸生成的酸性盐溶于水(1:9)，生成的中性盐(二元盐基)难溶于水(1:810)，溶于氯仿。
(5).同一生物碱与不同酸成盐其溶解度也不同。一般无机酸盐类的水溶性大于有机酸盐类。
2.4 生物碱的检识
生物碱可与生物碱沉淀试剂发生反应生成沉淀，常见沉淀反应及试剂如下：
试剂名称 反应现象
Wagner试剂 KI.I2 棕色↓
Dragendoff试剂 BiI3.KI 棕色↓
Mayer试剂 HgI2.2KI 白色↓
Bertrand试剂 Si02.12W03 灰白色↓
碘化鉍钾(Dragendoff)试剂因可产生带色沉淀，故可用于薄层色谱显色。
沉淀反应注意事项：
a). 需在酸性溶液中进行。若为碱性不但生物碱自己会沉淀，而且试剂也易形成氢氧化物产生沉淀。但与苦味酸反应需在中性溶液中进行，因酸影响苦味酸解离。
b).试剂用量 1-2滴即可，生物碱产生的沉淀有时可溶于过量的试剂中。
c).假阴性的排除：少数生物碱不与某些生物碱沉淀试剂反应，故在进行生物碱检识时需多种方法鉴别才可得出相对确切的结论。
d). 粗提液中假阳性的排除。
2.5 生物碱的碱性 basicity
2.5.1 碱性的产生及其强度的表示方法
经典的酸碱理论
HA H+ + A- 能解离出H＋ 为酸
BOH B+ + OH - 能解离出OH - 为碱
布朗太特(Br nst d)酸碱理论
H+ + B BH+ 能接受质子的为碱
Lewis酸碱理论
N: + H+ N:H+
能给出电子的为碱，能接受电子的为酸
2.5 生物碱的碱性
pka < 2(极弱碱) 2 – 7(弱碱) 7 – 12(中强碱) > 12(强碱)
N可以提供电子，故含氮的化合物具有碱性。
酸碱强弱的表示方法:
pKa = -lgKa = -lg
[ N:] [H+]
[ N:H+]
pKa与pKb的关系
pKa + pKb = 14
pKb = 14 - pKa
2.5.2 碱性与分子结构的关系
生物碱的碱性来自于氮原子，与氮原子的存在形式和所处的化学环境有关。
(1). 氮原子的杂化度
N
a). 脂肪胺 (链状 N-烷杂环)
不等性SP3杂化，其中三个轨道形成了三个 键。孤对电子在另一个轨道上。
SP3杂化轨道电子受原子核约束力小，氮给出电子的能力强，故脂肪胺碱性大都较强，pKa在10.0左右。
氮分子轨道
b). 芳胺
:
:
不等性SP3杂化。
孤对电子与芳环形成了p- 共轭，发生了电子离域，使氮上电子云密度降低，故碱性降低。一般降低105倍，即pka相差5个单位，pKa为5左右。
苯骈喹啉
pka 7.76
N,N-二甲基苯胺
pka 5.1
因苯骈喹啉分子刚性较强，氮原子不能与苯环构成共轭体系，是不等性SP3杂化，碱性较强。
非共轭芳胺与脂肪胺比碱性较弱的原因是芳环具有吸电子的作用，造成氮原子上电子云密度降低。
b). 芳胺
c). 亚胺
pka 9.15 9.47 7.18
亚胺为不等性SP2杂化， 孤电子对没有共轭，故碱性较强。但碱性比脂肪胺弱，pka约为9.0左右。
(诱导效应) (诱导效应)
d). 六元氮芳杂环
为SP2杂化，孤对电子没有参与共轭，故有一定碱性，其pka约为5.0左右。
杂化情况与亚胺相同，其碱性比亚胺弱很多的原因可能是亚胺极性较大，氮上的电子云密度较高。因吡啶是有一定芳香性，电子发生了平均化，极性降低，氮上电子云密度减少，不利于给出电子或与质子结合，故碱性弱。
e). 五元氮芳杂环
等性SP2杂化,孤电子对不仅参与了共轭，而且构成了六 电子体系的多 体系(六个电子,五个轨道)，孤对电子被牢牢地束缚在分子轨道中，使其难于接受质子，故碱性很弱。一旦与强酸结合就会破坏六 电子体系，失去芳香性，突出共轭二烯的性质，即易氧化、聚合等。其pKa往往为负值，有时甚至有一定酸性。
H
f).腈类 (-CN)
不等性SP杂化，因孤对电子存在于杂化轨道中，其S成分占50％，故碱性极弱。
SP3 > SP2 > SP
N-烷杂环 > 脂肪胺 > 亚胺 > 吡啶、芳胺 > 吡咯 > 腈
pka 10.0 10.0 9.0 5.0 -3.8 -10
(2).诱导效应：供电基或吸电基对N原子电荷密度产生诱导
喹宁 苯并喹宁 二苯并喹宁
pka 10.58 7.76 4.46
NH3 NH2CH3 NH(CH3)2
pka 9.75 10.64 10.70
吸电子基团 碱性
供电子基团 碱性
阿马林 pKa = 8.15
二乙酰阿马林 pKa = 4.9
士的宁strychnine
pKa = 8.20
新士的宁
pKa = 3.8
(2).诱导效应
士的宁
新士的宁
阿马林 R=H
二乙酰阿马林 R=Ac
(3). 诱导-场效应：分子中有两个N原子时诱导效应和静电场效应会同时产生。
Emetine氮原子相隔五个碳。
pKa 0.89
Sparteine氮原子相隔三个碳且空间接近。
pKa 8.1
吐根碱
金雀花碱
(4). 共轭效应：即产生P-π共轭体系。分为苯胺型、酰胺型和烯胺型。
pKa 5.3 4.6 1.7
R-CO-N R-CO-NH-CO-R
酰胺使碱性降低 酰亚胺(显一定酸性)
如秋水仙碱pKa 1.8
-N-C=C- 烯胺：情况复杂，后面专门讲解。
苯胺中的共轭使碱性降低
(5). 空间效应：N原子质子化时受到空间大小影响碱性增强或减弱。
11.29 10.98
环状 > 链状
NH3 , NH2CH3 , NH(CH3)2 , N(CH3)3
9.75 10.64 10.70 9.8
仲胺 > 伯胺 > 叔胺 > 氨
pKa 4.39 5.15 2.93 4.81
(6). 分子内氢键：分子内氢键使碱性增强。
Rhynchophylline
pKa 6.32
isorhynchophylline
pKa 5.2
和钩藤碱
异和钩藤碱
麻黄碱 pKa 9.58 伪麻黄碱 pKa 9.74
ephedrine麻黄碱 pseudoephedrine伪麻黄碱
(6). 分子内氢键
从麻黄碱和伪麻黄碱 的纽曼投影式即可知道分子内氢键的加强使碱性增强
(7). 几种特殊类型的生物碱
a). 季铵生物碱
强碱，在水溶液中可解离出OH -
b). 含氮杂缩醛的生物碱
直接与酸作用形成亚胺盐和水或酸等，故碱性强。
斯米生
c). 氮原子在空间上靠近羰基的生物碱
氮的孤对电子与羰基碳形成了新的碳氮键，质子与羰基上的氧形成了醇羟基，故碱性强。
二甲氧基皮拉菲林
：
d). 具有烯胺结构的生物碱
质子加在 -碳上形成新碳氢共价键，碱性强。
仲烯胺，其共轭酸B极不稳定，平衡向C移动，故碱性较弱。
叔烯胺，其共轭酸B比较稳定，平衡向B进行，故碱性强。
(H+)
二氢奥斯冬宁
胍 > 季铵 > 环胺 > 仲胺 > 伯胺 > 叔胺 > 氨 >亚胺 >芳胺、吡啶衍生物 > 酰胺、吡咯衍生物 > 酰亚胺
部分氮杂缩醛型生物碱， 氮原子在空间上靠近羰基的生物碱，具有烯胺结构的生物碱的碱性类似于季铵碱。
碱性大小顺序总结：
第三节
生物碱的提取分离
提取前首先要了解生物碱在中药材中的存在形式。通常生物碱多与药材中的有机酸（如罂粟酸、酒石酸、咖啡酸等)或无机酸(如盐酸,硫酸等)结合成盐存在，只有弱碱性生物碱如长春碱等以游离形式存在。同时也应了解药材中的主要杂质是什么，以便选择适宜的溶剂进行提取。
(1). 酸性溶剂
优点：安全 ，无毒，廉价
缺点：体积大，浓缩难，杂质多
(2). 中性醇(甲醇或乙醇)
优点：易浓缩, 体积小, 水溶性杂质少
缺点：价格较贵，脂溶性杂质多
(3). 有机溶剂
优点：纯度高，杂质少
缺点：有毒，价格高
3.1 总生物碱的提取
自制渗漉装置
3.2 生物碱的纯化
(1). 液-液萃取法
H2O(水杂和水溶性alk)
H+/ H2O
CHCl3(脂杂) (脂杂和弱碱性alk)
OH-/CHCl3
CHCl3(总碱)
H2O(alk盐)
碱水层
OH- / CHCl3
水溶液
CHCl3(alk)
萃取
(2). 离子交换树脂法
常用聚苯乙烯磺酸型阳树脂,交联度3-4%最好。
RSO3H
(R)3NH+
RSO3- (R)3NH+ + H+
水洗，风干，氨水（Na2CO3）
RSO3-NH4+ + (R)3N + H2O
有机溶剂(乙醚、氯仿、乙醇)
生物碱
置换了生物碱的阳离子交换树脂进行索氏提取回收生物碱
(3). 雷氏铵盐沉淀法
主要用于水溶性生物碱(如季铵碱、N氧化物)的纯化。
生物碱盐酸水溶液
饱和雷氏铵盐，过滤，水洗
B+[Cr(NH3)2(SCN)4]-
溶于丙酮(或乙醇)中
丙酮液
过量Ag2SO4 饱和水液,过滤
(B+)2SO42-
滤液
雷氏银盐
过滤
BaCl2，过滤
BH+Cl
蒸除溶剂
粗品(含无机盐)
无水乙醇
精品
(B+)2SO42-
BaSO4
(3). 雷氏铵盐沉淀法（续）
过滤
(4). 碱化沉淀法
只适合于生物碱含量高的生物碱的纯化。
(5). 盐析法
如在小檗碱盐酸盐水溶液中加氯化钠可增加小檗碱的析出。
pH 9-10， 静置， 过滤
滤液
沉淀物(总碱)
酸水液
过滤
3.3 生物碱的分离
(1). 类别分离
(2). pH梯度萃取：将总碱溶解在酸水中，逐渐由低到高调pH值，每调一次pH值。用氯仿等有机溶剂萃取一次。碱性弱的生物碱先游离出来，故被先萃取出来。碱性强的生物碱后游离出来，被最后萃取出来。
(3). pH梯度萃取：将游离总生物碱溶于有机溶剂中，以不同pH的稀酸依次萃取(pH由高到低)，所得生物碱的碱性是由强到弱,再将各部分酸水溶液碱化，用有机溶剂提取，即可得到不同碱性的生物碱。
(4). 色谱法
色谱法是分离生物碱最常用的方法，对于大多数生物碱而言只有通过色谱的方法才能得到单体化合物。最常用的吸附剂是碱性氧化铝、其次为硅胶等。

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