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第二章 液体制剂
混悬型液体制剂
第八节
第二章 液体制剂
混悬型液体制剂系指难溶性固体药物以固体微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂，简称混悬剂。
分散相质点一般为0.5～10μm。
多用水作分散介质，也可用植物油作分散介质。
一、概述
第八节 混悬型液体制剂
适合制成
混悬剂的情况
凡超过药物溶解度的固体药物需制成液体剂型应用；
药物的用量超过了溶解度而不能制成溶液；
两种药物混合时溶解度降低析出固体药物；
使药物产生长效作用等。
毒性药物或剂量小的药物不宜制成混悬剂；
注意：
混悬剂标签上应注明 “用前摇匀”。
药物本身的化学性质稳定，使用或储存期间含量符合要求；
颗粒细腻均匀，大小符合该剂型要求；
颗粒的沉降速度要慢，沉降后不应结块，经振摇后能均匀分散；
黏稠度应符合要求，口服混悬液的色香味应适宜，贮存期间不得霉败；
外用者应均匀涂布，不易流散，能较快干燥，干燥后能留下不易擦掉的保护层。
一、概述
第八节 混悬型液体制剂
混悬剂的质量要求
二、混悬剂的稳定性
尽量减小微粒半径，以减小沉降速度；
加入高分子助悬剂，增加分散介质的黏度，也减小了微粒与分散
介质之间的密度差，同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水性。其
中最有效的方法是减小微粒半径。
第八节 混悬型液体制剂
（一）混悬微粒的沉降
V沉降速度；r微粒半径；ρ1和ρ2为微粒和介质的密度；g重力加速度；η分散介质黏度。
Stoke’s定律：
增加混悬剂的动力学稳定性，可选用的方法有：
润湿：液体在固体表面铺展。
固体药物能否润湿与混悬剂制备的难易、质量好坏及稳定性关系极大。不润湿的药物不易均匀分散在分散介质中，微粒会漂浮或下沉。
加入表面活性剂（润湿剂）可改变固体药物的润湿性，降低固液间的界面张力，去除固体微粒表面的气膜，使制成的混悬剂稳定。
二、混悬剂的稳定性
第八节 混悬型液体制剂
（二）混悬微粒的润湿
二、混悬剂的稳定性
混悬剂中微粒荷电，具有双电层结构，即有ζ 电位，使微粒间产生排斥作用。
带电离子在微粒周围形成水化膜，阻止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。
混悬剂中加入少量的电解质，可以改变双电层的厚度， 使ζ 电位降低，并产生絮凝。
第八节 混悬型液体制剂
（三）混悬微粒的荷电与水化
二、混悬剂的稳定性
絮凝：混悬剂中加入适量的电解质，使ζ 电位降低到一定程度（20～25mV），混悬微粒可形成疏松的絮状聚集体。
絮凝特点：絮凝沉降物体积较大，沉降速度快，沉降物不结块，振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态 。
絮凝剂：为不同价数的电解质，其中阴离子比阳离子絮凝作用强。絮凝作用强弱与离子价数关系很大，离子价数增大1，絮凝作用强10倍。絮凝状态下的混悬剂沉降虽快，但沉降体积大，沉降物不结块，一经振摇能迅速恢复均匀的混悬状态。
第八节 混悬型液体制剂
（四）絮凝与反絮凝
二、混悬剂的稳定性
反絮凝剂：向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝，加入的电解质称为反絮凝剂。
反絮凝特点：可增加混悬剂流动性，使之易于倾倒，方便取用。
注意：絮凝剂和反絮凝剂可以是不同浓度的同一电解质。
第八节 混悬型液体制剂
（四）絮凝与反絮凝
二、混悬剂的稳定性
在多晶型药物中，亚稳定型比稳定型溶解度大，溶出速度快，吸收较好。混悬剂中如亚稳定型不断溶解而稳定型不断长大结块，从而亚稳定型转变为稳定型，混悬剂的稳定性破坏，药效降低。
结晶型药物制成混悬剂，小粒子的溶解度和溶解速度大于大粒子的溶解度和溶解速度，小粒子逐渐溶解而越来越小，大粒子越来越大，结果大粒子数目不断增多，沉降速度加快，混悬剂稳定性降低，小粒子易填充在稍大微粒的空隙间，底层微粒受上层微粒的压力而逐渐被压紧而沉降成饼块。
第八节 混悬型液体制剂
（五）晶型的转变与结晶增长
二、混悬剂的稳定性
分散相的浓度增加，易使微粒碰撞结合而沉淀，混悬剂的稳定性降低。
温度对混悬剂的稳定性影响更大：温度变化可改变药物的溶解度、溶解速度和化学稳定性；还可改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降体积比，从而改变混悬剂的物理稳定性。冷冻可破坏混悬剂的网状结构，使稳定性降低。
第八节 混悬型液体制剂
（六）分散相的浓度和温度
三、混悬剂的稳定剂
为了提高混悬剂的物理稳定性，在制备时需加入的附加剂称为稳定剂。
第八节 混悬型液体制剂
稳定剂包括：
助悬剂
润湿剂
絮凝剂和反絮凝剂
三、混悬剂的稳定剂
天然助悬剂：①多糖类：阿拉伯胶、西黄蓍胶等；②蛋白质类：琼脂、明胶等。
合成助悬剂：甲基纤维素、羧甲纤维素钠等。
硅酸类：主要是硅藻土，为胶体水合硅酸铝，分散于水形成高黏度液体，防止微粒聚集合并。
触变胶：静置时成凝胶防止微粒沉降，振摇时为溶胶可倒出，利于混悬剂稳定。
第八节 混悬型液体制剂
（一）助悬剂
甘油、糖浆等。
1.低分子助悬剂
2.高分子助悬剂
三、混悬剂的稳定剂
疏水性药物，如硫黄、固醇类、阿司匹林等不易被水润湿，加之微粒表面吸附有空气 。加入润湿剂，可被吸附于微粒表面，增加其亲水性，产生较好的分散效果。
最常用的润湿剂是HLB值在7～9之间的表面活性剂：
聚山梨酯类
聚氧乙烯蓖麻油类
泊洛沙姆等
第八节 混悬型液体制剂
（二）润湿剂
三、混悬剂的稳定剂
（三）絮凝剂与反絮凝剂
同种电解质，可因用量不同，可以是絮凝剂，也可以是反絮凝剂。
根据用药目的、混悬剂的质量及絮凝剂与反絮凝剂的作用特点来选择。要求微粒细、分散好的混悬剂，需要使用反絮凝剂。大多数需要储存放置的混悬剂宜选用絮凝剂，其沉降体系疏松，易于分散。
注意絮凝剂、反絮凝剂和助悬剂之间是否有配伍禁忌。
常用絮凝剂和反絮凝剂： 枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐、氯化物。
第八节 混悬型液体制剂
四、混悬剂的制备
制备混悬剂时，应使混悬微粒有适当的分散度，粒度均匀，以减小微粒的沉降速度，使混悬剂处于稳定状态。
混悬剂的制备分为分散法和凝聚法。
第八节 混悬型液体制剂
四、混悬剂的制备
对于氧化锌、炉甘石、磺胺类等亲水性药物，一般先干研到一定程度，再加液研磨到适宜分散度，最后加入处方中其余的液体至全量。加入的液体量一般为1份药物加0.4～0.6份液体，即能产生最大的分散效果。
疏水性药物如硫黄，其表面吸附大量空气，易漂浮在水面上，不能被水润湿，必须加入一定量的润湿剂，与药物研匀以驱逐微粒表面的空气，再加液体混合研匀。
对于质重、硬度大的药物，可采用“水飞法”，可使药物粉碎到极细的程度。
第八节 混悬型液体制剂
（一）分散法
四、混悬剂的制备
化学凝聚法：两种化合物经化学反应生成不溶解的药物悬浮于液体中制成混悬剂的一种方法。为使微粒细小均匀，化学反应应在稀溶液中进行，并应急速搅拌。
物理凝聚法：也称微粒结晶法，将药物制成热饱和溶液，在搅拌下加到另一种不同性质的冷溶剂中，使之快速结晶，可以得到10μm以下（占80%～90%）的微粒，再将微粒分散于适宜介质中制成混悬剂。
第八节 混悬型液体制剂
（二）凝聚法
四、混悬剂的制备
【处方】 磺胺嘧啶 100g 氢氧化钠 16g
枸橼酸钠 50g 枸橼酸 29g
单糖浆 400ml 4%羟苯乙酯乙醇溶液 10ml
纯化水 加至1000ml
【制法】 将磺胺嘧啶混悬于200ml纯化水中，将氢氧化钠加适量纯化水溶解后缓缓加入到磺胺嘧啶混悬液中，边加边搅拌，使磺胺嘧啶与氢氧化钠反应生成磺胺嘧啶钠溶解；将枸橼酸与枸橼酸钠加适量纯化水溶解，过滤，缓缓加入到磺胺嘧啶钠溶液中，不断搅拌，析出磺胺嘧啶；最后加入单糖浆与羟苯乙酯乙醇溶液，加纯化水至全量，搅匀，即得。
第八节 混悬型液体制剂
实例解析: 磺胺嘧啶混悬剂
四、混悬剂的制备
【解析】 ①本品用于溶血性链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌等感染；②枸橼酸钠与枸橼酸组成缓冲液，调节混悬液的pH；③单糖浆为矫味剂，并起助悬作用；④羟苯乙酯为防腐剂，应在搅拌下缓慢加入，避免因溶媒变化析出结晶。
第八节 混悬型液体制剂
实例解析: 磺胺嘧啶混悬剂
五、混悬剂的评价
显微镜法
库尔特计数法
浊度法
光散射法
第八节 混悬型液体制剂
1.微粒大小的测定
五、混悬剂的评价
沉降体积比：沉降物体积与沉降前混悬剂的体积之比。
测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混悬剂沉降前的原始高度H0 ，静置一定时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的高度H 。其沉降体积比F为:
F = V/V0 = H/ H0
F值在0 ～ 1之间。 F值愈大，混悬剂愈稳定。
沉降曲线：沉降体积比为纵坐标，沉降时间为横坐标作图。根据沉降曲线可判断混悬剂的优劣。
第八节 混悬型液体制剂
2. 沉降体积比的测定
五、混悬剂的评价
絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用以评价絮凝剂的效果，用下式表示：
F 为絮凝混悬剂的沉降体积比；F∞为去絮凝混悬剂的沉降体积比。
β值愈大,絮凝效果愈好。
絮凝度β表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍数，例如，絮凝混悬剂的F值为0.75，非絮凝混悬剂的F∞值为0.15，则β=5.0，说明絮凝混悬剂沉降体积比是非絮凝混悬剂沉降体积比的5倍。
第八节 混悬型液体制剂
3.絮凝度的测定
第八节 混悬型液体制剂
五、混悬剂的评价
优良的混悬剂经过贮存后再振摇，沉降物应能很快重新分散，这样才能保证服用时的均匀性和分剂量的准确性。
试验方法：将混悬剂置于 100ml量筒内，以每分钟 20转的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬剂再分散性良好。
4.重新分散试验
5.流变学特性
6.ζ 电位测定
乳浊液型液体制剂
第九节
第二章 液体制剂
乳剂药品
自FDA批准Intralipid静脉营养乳以来，全球已经有多个静脉注射乳剂被批准上市，如前列地尔、丙泊酚、依托咪酯等。
口服营养乳
前列地尔干乳剂
依托咪酯乳剂
第九节 乳浊液型液体制剂
第九节 乳浊液型液体制剂
一、概述
乳剂系指两种互不相溶的液体混合，其中一种
液体以细小液滴的形式分散在另一种液体中形成的
非均相液体制剂。可供内服或外用。
分散
一种
另一种
乳剂
均相
（溶液）
第九节 乳浊液型液体制剂
（一）乳剂的类型
一、概述
1.按内、外相组成不同分类
基本型
复合型
O/W
W/O
内相
外相
内相
外相
水包油
油包水
W/O/W O/W/O
水包油包水
油包水包油
第九节 乳浊液型液体制剂
一、概述
乳剂类型的鉴别
鉴别方法 O/W型 W/O型
颜色 通常乳白色 与油颜色近似
稀释性 可被水稀释 可被油稀释
导电性 导电 不导电或几乎不导电
染色法（水性染料/油性染料） 外相染色 / 内相 内相 / 外相染色
1.按内、外相组成不同分类
乳剂类型的鉴别_哔哩哔哩_bilibili
第九节 乳浊液型液体制剂
乳剂的组成
水相：水或水溶液，Water，用W表示。
油相：与水不混溶的液体，Oil，用O表示。
乳化剂（emulsifier）：是乳剂的重要组成部分，使分散相分散于分散介质中：
1）降低分散两相之间的界面张力；
2）形成牢固的乳化膜。
乳剂的结构示意图
分散相/内相
/不连续相
分散介质/
外相/连续相
第九节 乳浊液型液体制剂
第九节 乳浊液型液体制剂
一、概述
（二）乳剂的特点
油类和水不能混合，因此分剂量不准确，制成乳剂后可克服此缺
点，且应用比较方便；
水包油型乳剂可掩盖药物的不良臭味，并可加入矫味剂；
外用乳剂能改善对皮肤、黏膜的渗透性，减少刺激性；
吸收快，生物利用度高；
静脉注射乳剂有靶向性。
第九节 乳浊液型液体制剂
二、乳化剂
乳化能力强，用较低浓度的乳化剂就能发挥乳化作用；
性质稳定，对外界的影响稳定；
对人体无害，价廉易得。
乳化剂的要求
（一）乳化剂的种类
天然乳化剂
合成乳化剂
固体粉末乳化剂
第九节 乳浊液型液体制剂
二、乳化剂
1. 天然乳化剂
乳化能力强，具有较强亲水性，为O/W型乳剂的乳化剂；表面活
性小，能形成稳定的多分子乳化膜；在水中的黏度比较大，能增
加乳剂的稳定性，可作增稠剂；天然乳化剂易受微生物的污染，
需临时配制或添加适当的防腐剂。
常用：阿拉伯胶、西黄蓍胶、明胶、磷脂等。
第九节 乳浊液型液体制剂
二、乳化剂
2.合成乳化剂
阴离子型表面活性剂：一价碱金属皂（O/W型）、二价金属皂（W/O型）、有机胺皂（O/W型）、十六烷基硫酸钠和十二烷基硫酸钠。
阳离子型表面活性剂：毒性大，具有抗菌活性。
非离子型表面活性剂：聚山梨酯类（即吐温类，O/W型）和脂肪酸山梨坦类（即司盘类，W/O型）。
3.固体粉末乳化剂
O/W型乳化剂：氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、皂土等。
W/O型乳化剂：氢氧化钙、氢氧化锌等。
第九节 乳浊液型液体制剂
二、乳化剂
（二）乳化剂的选择
根据乳剂的类型
根据乳剂的给药途径
口服：天然乳化剂、高分子乳化剂
外用：无刺激性、长期用无毒性乳化剂
注射：磷脂、泊洛沙姆等
根据乳化剂的性能
混合乳化剂的选择
需要调HLB值；需增加乳化膜的牢固性。
非离子型乳化剂间可混合用；
非离子型乳化剂与离子型乳化剂可混合用；
阴离子型乳化剂与阳离子型乳化剂不能混合用。
分层
絮凝
转相
破裂
酸败
三、乳剂的稳定性
乳剂
第九节 乳浊液型液体制剂
O/W型乳剂　　　 W/O型乳剂
W/O
O /W
乳化剂类型的改变：
　O/W型乳剂中（钠皂）加入CaCl2　　W/O型乳剂
相体积比的变化：
水相或油相的比例发生显著变化。
（分散相浓度：>74% or <25%不稳定！)
转相的原因
1. 转 相
第九节 乳浊液型液体制剂
2. 分 层
放置——出现分散相粒子上浮或下沉的现象。
分层的主要原因：分散相和分散介质的密度差（由重力产生）造成。液滴上浮或下沉的速度符合Stokes定律。
轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态 －可逆过程
外观粗糙，容易引起絮凝和破坏
分层特点
第九节 乳浊液型液体制剂
放置
振摇
正 常
乳 析
再分散
3. 絮 凝
乳剂中分散相液滴发生可逆的聚集成团的现象。
絮凝的主要原因：乳剂中的电解质和离子型乳化剂的存在，乳剂的液滴表面电荷被中和。
轻微振摇能恢复乳剂原来状态；
液滴大小保持不变，通常是乳剂破裂或转相的前奏；
加速分层速度，暗示着稳定性降低。
絮凝特点
第九节 乳浊液型液体制剂
4. 破 裂
不可逆过程！
合并—乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。
乳剂的破裂—乳剂中分散相液滴合并，进而分成油水两相的现象。
合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）
第九节 乳浊液型液体制剂
5. 酸 败
光、热、空气
微生物
变质乳剂
有效措施
抗氧剂
防腐剂
第九节 乳浊液型液体制剂
第九节 乳浊液型液体制剂
四、乳剂的制备
植物油为 4：2：1，
挥发油为 2：2：1
液体石蜡为 3：2：1
（油中乳化剂法）
关键
1.干胶法
制备初乳
初乳中
油：水：胶
第九节 乳浊液型液体制剂
四、乳剂的制备
干胶法制备乳剂的工艺流程图
研匀
油
乳化剂
同向研磨至发出“噼啪”声
按比例量一次性加入
水
初乳
其他成分
加水至全量
混合
乳剂
分剂量
质检
包装
第九节 乳浊液型液体制剂
四、乳剂的制备
2.湿胶法（水中乳化剂法） 初乳中油水胶的比例与上法相同。
湿胶法制备乳剂的工艺流程图
研匀
水
乳化剂
同向研磨至发出“噼啪”声
按比例量分次加入
油
初乳
其他成分
加水至全量
混合
乳剂
分剂量
质检
包装
第九节 乳浊液型液体制剂
四、乳剂的制备
4.新生皂法 将植物油与含碱的水相分别加热到一定的温度，混合搅拌发生皂化反应，生成的肥皂类可以作为乳化剂降低油水两相的界面张力，从而制得稳定的乳剂。
搅拌或振摇
碱
植物油
乳剂
新生皂法制备乳剂的工艺流程图
3.两相交替加入法 将水和油分次少量交替加入乳化剂中，边加边搅拌，形成乳剂。天然胶类、固体微粒作乳化剂时可用此法制备乳剂。
第九节 乳浊液型液体制剂
四、乳剂的制备
5.机械法 将油相、水相、乳化剂混合后用乳化机械制成乳剂。制备设备有胶体磨、乳匀机、真空乳化搅拌机、超声波乳化器等。
机械法制备乳剂的工艺流程图
混合
水相
油相
乳剂
乳化剂
第九节 乳浊液型液体制剂
四、乳剂的制备
乳剂中药物的加入方法
若药物溶于油相，可先将药物溶于油相再制成乳剂 ；
若药物溶于水相，可先将药物溶于水后再制成乳剂 ；
若药物既不溶于油相也不溶于水相，可用亲和性大的液相研磨药物，再将其制成乳剂，也可将药物先用已制好的少量乳剂研磨，再与剩余乳剂混匀，使药物混悬于其中 ；
大量生产时，药物能溶于油的先溶于油，可溶于水的先溶于水，然后将乳化剂以及油、水两相混合进行乳化。
第九节 乳浊液型液体制剂
四、乳剂的制备
实例解析: 鱼肝油乳
【处方】鱼肝油　 368ml 聚山梨酯80 　 12.5g
西黄蓍胶 9g 甘油 19g
苯甲酸 1.5g 糖精 0.3g
杏仁油香精 2.8g 香蕉油香精 0.9g
纯化水 共制 1000ml
【制法】 将糖精溶解于水，加甘油混合，加入到粗乳机内，搅拌 5分钟，用少量鱼肝油将苯甲酸、西黄蓍胶润匀后加入到粗乳机内，搅拌5分钟，加入聚山梨酯80，搅拌20分钟，缓慢均匀地加入鱼肝油，搅拌80分钟，加入香蕉油香精、杏仁油香精，搅拌10分钟后粗乳液即成。将粗乳液缓慢均匀地加入到胶体磨中，重复研磨2～3次，得细腻的乳液，用二层纱布过滤，并静置脱泡，即得。
第九节 乳浊液型液体制剂
四、乳剂的制备
【解析】处方中鱼肝油为主药、油相，聚山梨酯80为乳化剂，西黄蓍胶为辅助乳化剂，且作为稳定剂能增加连续相黏度，甘油为稳定剂，苯甲酸为防腐剂，糖精为甜味剂，杏仁油香精、香蕉油香精为芳香矫味剂。
第九节 乳浊液型液体制剂
五、乳剂的质量评价
（一）乳剂粒径大小的测定
（二）分层现象的观察
（三）乳滴合并速度测定
（四）稳定常数测定

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