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第四章 注射剂和滴眼剂
灭菌法与无菌操作法
第四节
第四章 注射剂和滴眼剂
第四节 灭菌法与无菌操作法
一、灭菌法
克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液临床主要用于敏感的革兰阳性菌和厌氧菌引起的各种感染，如扁桃体炎、急性支气管炎等。安徽华源违反规定生产，是导致这起事件的主要原因。经查，该公司2006年6月至7月生产的欣弗未按批准的工艺参数灭菌，降低灭菌温度，缩短灭菌时间，增加灭菌柜装载量，影响了灭菌效果。经原中国药品生物制品检定所对相关样品进行检验，结果表明，无菌检查和热原检查不符合规定。
灭菌方法都有哪些呢？本节我们将进行灭菌法和无菌操作法的学习。
案例分析：欣弗事件
概念：灭菌法系指用适当的物理或化学手段将物品及环境中活的微生物杀灭或除去的方法，从而使物品或环境中残存活微生物的概率下降至预期的无菌保证水平。
灭菌与保持药物稳定性是矛盾的两个方面，温度高、灭菌时间长，容易杀死微生物，但不利于药物或制剂的稳定。
微生物包括细菌、真菌、病毒等。灭菌效果要以杀死芽孢为准。
药剂学中采用的灭菌措施必须达到既要除去或杀灭微生物，又要保证药物的稳定性、治疗作用及安全性的基本要求。
一、灭菌法
（一）物理灭菌法（包括：干热、湿热、射线和滤过灭菌）
1.干热灭菌法
（1）火焰（耐火器具）
（2）干热空气（耐热器具、油脂类和耐高温物质，一般温度>160℃），橡胶、塑料等不适用。
第四节 灭菌法与无菌操作法
（一）物理灭菌法（包括：干热、湿热、射线和滤过灭菌）
2.湿热灭菌法（穿透力强、效率高）
（1）热压灭菌法：饱和水蒸气（>100℃，适用于耐热物品）。 灭菌可靠，应用广泛。
第四节 灭菌法与无菌操作法
热压灭菌柜使用注意：
排尽空气、饱和蒸汽、灭菌温度和时间（按药液温度）、标准操作
121℃、15分钟（蒸汽表压97kPa）
121℃、30分钟（蒸汽表压97kPa）
116℃、40分钟（蒸汽表压69kPa）
也可采用其他温度和时间参数，但必须保证物品灭菌后的SAL≤10-6。
热压灭菌条件常为：
第四节 灭菌法与无菌操作法
（一）物理灭菌法（包括：干热、湿热、射线和滤过灭菌）
（2）流通蒸汽灭菌法：在不密封的容器内，用100℃流通蒸汽加热30~60分钟。可杀灭微生物繁殖体，但不能完全杀灭芽孢。一般作为不耐热无菌产品的辅助灭菌手段。
（3）煮沸灭菌法：置于沸水中加热30~60分钟。
（4）低温间歇灭菌法：至于60~80 ℃的水或蒸汽中加热60分钟，放置使芽孢发育，再次灭菌，反复多次。
第四节 灭菌法与无菌操作法
（一）物理灭菌法（包括：干热、湿热、射线和滤过灭菌）
2.湿热灭菌法（穿透力强、效率高）
第四节 灭菌法与无菌操作法
影响湿热灭菌
的主要因素
微生物的种类与数量
药物性质与灭菌时间
水蒸气的性质
介质的pH
3.过滤除菌法
（0.22μm微孔滤膜，6号、G5号、G6号垂熔玻璃滤器）
应进行无菌检查，滤器使用<8小时
4.射线灭菌法（应注意安全性和稳定性）
辐射灭菌法：60Co-γ
维生素、抗生素、生物制品、中药制剂等
常温、穿透性强、热敏药；费用高，药物降解
紫外线灭菌法：254nm作用最强，表面灭菌、室内空气灭菌、纯水灭菌
微波灭菌法：300～300 000MHz（适用水性液的灭菌）
第四节 灭菌法与无菌操作法
（二）化学灭菌法（器具、环境等）
化学药品直径触杀（繁殖体有效，芽胞无效）
蒸汽：适用室内
环氧乙烷、甲醛、过氧乙酸和甘油
药剂：适用于设备、器具
苯扎溴（氯）铵、酚类、75%乙醇等
第四节 灭菌法与无菌操作法
二、无菌操作法（在无菌条件下的操作）
进无菌室物料、容器、器具应预先灭菌
安瓿（150～180℃，2～3小时热压灭菌）
橡皮塞（121℃，1小时热压灭菌）
第四节 灭菌法与无菌操作法
三、无菌检查法
概念：用于检查药典要求无菌的药品、生物制品、医疗器具、原料、辅料及其他品种是否无菌的一种方法，是无菌制剂必须进行的质量检查项目。
分类：薄膜过滤法、直接接种法。
四、医药洁净厂房空气净化
我国现行《药品生产质量管理规范》（GMP）附录
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
第四节 灭菌法与无菌操作法

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