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第十章
气雾剂、吸入粉雾剂与喷雾剂
气雾剂
第一节
第十章 气雾剂、吸入粉雾剂与喷雾剂
第一节 气雾剂
（一）气雾剂的概念
气雾剂系指原料药物或原料药物和附加剂与适宜的拋射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤的制剂。药物喷出时多为细雾状气溶胶，也可以使药物喷出时呈烟雾状、泡沫状或细流。气雾剂可在呼吸道、皮肤或其他腔道起局部或全身作用。
一、概述
第一节 气雾剂
（二）气雾剂的分类
按分散系统分类
溶液型气雾剂 、混悬型气雾剂 、乳剂型气雾剂
按相的组成分类
二相气雾剂 、三相气雾剂
按医疗用途分类。
吸入用气雾剂 、皮肤和黏膜用气雾剂 、空间消毒与杀虫用气雾剂
按给药定量与否分类
定量气雾剂和非定量气雾剂
一、概述
第一节 气雾剂
（三）气雾剂的特点
一、概述
具有速效和定位作用
提高生物利用度
增加药物的稳定性
剂量准确，使用方便
减少对创伤面的刺激性
吸入干扰因素多，往往吸收不全
气雾剂的成本较高
抛射剂有致冷效应，可引起受伤皮肤不适感与刺激性
气雾剂遇热或受撞击后易发生爆炸
吸入气雾剂给药时存在手揿与吸气的协调问题，直接影响药效
优点
缺点
第一节 气雾剂
（一）抛射剂
喷射药物的动力，有时兼作药物溶剂或稀释剂，多为液化气体，常温常压下蒸气压高于大气压，沸点低于室温。雾滴的大小决定于抛射剂的类型、用量、阀门和揿钮的类型以及药液的黏度等。
1.氟氯烷烃类 又称氟利昂，沸点低，常温下蒸气压略高于大气压，性质稳定，不易燃烧，液化后密度大，无味，基本无臭，毒性较小。不溶于水，可作脂溶性药物的溶剂。常用的氟利昂有三氯一氟甲烷(F11)、二氯二氟甲烷(F12)和二氯四氟乙烷（F114）。氟氯烷烃类在碱性或有金属存在时不稳定。F11与乙醇可起化学反应而变臭，F12、F114可与乙醇混合使用。
二、气雾剂的组成
第一节 气雾剂
（一）抛射剂
2.氢氟烷烃类（HFA） HFA为饱和烷烃，极性小，无毒，在常温下是无色无臭的气体，具有较高的蒸气压，不易燃易爆，一般条件下化学性质稳定，几乎不与任何物质产生化学反应，室温及正常压力下可以按任何比例与空气混合。HFA作为抛射剂的应用较广，国际药用气雾剂协会协会于1994和1995年组织和完成了HFA-134a和HFA-227的安全性评价。
3.碳氢化合物类 主要有丙烷、正丁烷、异丁烷。此类抛射剂的密度低，易燃、易爆，不宜单独使用，可与氟氯烷烃类抛射剂合用。
二、气雾剂的组成
第一节 气雾剂
（一）抛射剂
4.压缩气体类 主要有二氧化碳、氮气和一氧化氮等，化学性质稳定，不与药物发生反应，不燃烧。在吸入气雾剂中不常用，主要用于喷雾剂。
5.二甲醚 二甲醚在常温常压下为无色、具有轻微醚香味的气体，且常温下有惰性，不易氧化，可长期储存而不分解或转化，无腐蚀性，无致癌性，表面张力和黏度较低，对极性和非极性物质均有高度溶解性。在大气层中被降解为二氧化碳和水。二甲醚因其稳定的化学性质、优良的物理特性以及低毒性，特别适合作为性能优越的气雾制品抛射剂。
二、气雾剂的组成
第一节 气雾剂
（二）药物与附加剂
1.药物 供制备气雾剂的药物有液体、半固体或固体粉末。目前临床上应用较多的主要是呼吸道系统用药如支气管扩张剂、糖皮质激素类、心血管系统用药、解痉药及烧伤用药等，近年来多肽类药物的气雾剂研究也逐渐增多。
二、气雾剂的组成
第一节 气雾剂
（二）药物与附加剂
2.附加剂 为保证制备质量稳定的气雾剂应加入适宜的附加剂如潜溶剂、润湿剂、稳定剂、乳化剂，必要时还需添加矫味剂、防腐剂等。
气雾剂中可加入抗氧化剂以增加药物的稳定性；加入防腐剂时要注意其本身的药理作用。
溶液型气雾剂可加入乙醇、丙二醇等用作潜溶剂。
混悬型气雾剂有时加固体润湿剂如滑石粉、胶体二氧化硅等，使药物微粉易分散混悬于抛射剂中。
乳剂型气雾剂当药物不溶于水或在水中不稳定时，可用甘油、丙二醇类代替水。
二、气雾剂的组成
第一节 气雾剂
（三）耐压容器
气雾剂的容器应能耐受气雾剂所需的压力，各组成部件均不得与药物或附加剂发生理化作用，尺寸精度与溶胀性必须符合要求。目前常用的耐压容器有：
1.玻璃容器 化学性质稳定，但耐压和耐撞击性差，因此外搪有塑料防护层。
2.金属容器 包括铝、不锈钢等容器，耐压性强，但对药液不稳定，需要内涂聚乙烯或环氧树脂等。
3.塑料容器 多由热塑性好的聚丁烯对苯二甲酸树脂和乙缩醛共聚树脂制成。质地轻，牢固耐压，具有良好的抗击性和抗腐蚀性。但塑料本身通透性较高，添加剂可能会影响药物的稳定性。
二、气雾剂的组成
第一节 气雾剂
（四）阀门系统
气雾剂的阀门系统除一般阀门外，还有供吸入用的定量阀门、供腔道或皮肤等外用的泡沫阀门系统。阀门系统须坚固、耐用和结构稳定，因其直接影响制剂的质量。阀门材料必须对内容物为惰性，加工应精密。阀门系统一般由推动钮、阀门杆、橡胶封圈、弹簧、定量室和浸入管组成。
二、气雾剂的组成
第一节 气雾剂
气雾剂应在规定的洁净环境条件下进行制备，各种用具、容器等需用适宜的方法清洁、灭菌，整个操作过程应注意防止微生物污染。
（一）容器与阀门系统的处理、装配
1.玻璃搪塑 先将玻璃瓶洗净烘干。
2.容器阀门系统的处理与装备 将阀门的各种零件分别处理。
三、气雾剂的制备
制备工艺流程
第一节 气雾剂
（二）药物的配制与分装
按处方组成及要求的气雾剂类型进行配制。溶液型气雾剂应制成澄清药液；混悬型气雾剂应将药物微粉化并保持干燥，严防药物微粉吸附水蒸气；乳剂型气雾剂应制成稳定的乳剂。然后定量分装在已准备好的容器内，安装阀门，轧紧封帽。
（三）抛射剂的填充
抛射剂的填充有压灌法和冷灌法两种。
1.压灌法 先将配好的药液在室温下灌入
容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压
装机压入定量抛射剂。压入法的设备简单，
不需要低温操作，抛射剂损耗较少。但生产
速度较慢，且使用过程中压力的变化幅度较大。
三、气雾剂的制备
第一节 气雾剂
2.冷灌法 药液借冷灌装置冷却至-20℃左右，抛射剂冷却至沸点以下至少5℃。先将冷却的药液灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂。立即将阀门装上并轧紧，操作必须迅速，以减少抛射剂的损失。冷灌法速度快，对阀门无影响，成品压力较稳定。但需制冷设备和低温操作，抛射剂损失较多。含水品种不宜使用此法。
三、气雾剂的制备
（三）抛射剂的填充
第一节 气雾剂
实例解析10-1：异丙托溴铵气雾剂
【处方】异丙托溴铵 0.374g　　 无水乙醇　 150.000g
HFA-134a 844.586g　 枸橼酸 0.040g
蒸馏水5.000 共制1000g
【制备】将异丙托溴铵、枸橼酸和水溶解在乙醇中制备活性组分浓溶液，将活性组分浓溶液装入气雾剂容器中。容器的上部空间用氮气或HFA-134a蒸气充填，并用阀门密封。然后将HFA-134a加压充填入密封的容器内即得。
【解析】该制剂为溶液型气雾剂，无水乙醇作为潜溶剂增加药物和赋形剂在制剂中的溶解度，使药物溶解达到有效治疗量；枸橼酸调节体系的pH，抑制药物分解；加入少量的水可以降低药物因脱水引起的分解。
三、气雾剂的制备
第一节 气雾剂
实例解析10-2：沙丁胺醇气雾剂
【处方】沙丁胺醇　 1.313g　　 磷脂　　 0.368g
Myrj-52 0.263g HFA-134a 998.060g
共制1000g
【制备】将药物、磷脂、Myrj-52与溶剂混合在一起后进行超声，粒子的平均直径达到0.1～5μm。然后通过冷冻干燥或喷雾干燥得到干燥粉末，再将该粉末悬浮在HFA-134a中即得。
【解析】该气雾剂为混悬型气雾剂，水分不超过5×10-5。药物用磷脂和至少再加一种表面活性剂包裹制成0.1～5μm的微粒，其目的为调节药物微粒的密度，使其与抛射剂的密度相当，以减少混悬颗粒的上浮或沉降；使药物颗粒具有适宜的极性和表面张力，避免颗粒聚结，从而获得稳定的药物悬浮液。
三、气雾剂的制备
第一节 气雾剂
气雾剂的质量评价首先对气雾剂的内在质量进行检测评定以确定其是否符合规定要求，然后对气雾剂的包装容器和喷射情况在半成品时进行逐项检查，具体检查方法参见《中国药典》（2015年版）四部制剂通则0113。除另有规定外，气雾剂应进行以下相应检査：
1.每瓶总揿次 定量气雾剂照吸入制剂（通则0111）相关项下的方法检查，每罐(瓶)总揿次应不少于标示总揿次。
2.递送剂量均一性 定量气雾剂照吸入制剂（通则0111）相关项下的方法检查，递送剂量均一性应符合规定。
四、气雾剂的质量评价
第一节 气雾剂
3.每揿主药含量 定量气雾剂的每揿主药含量应为每揿主药含量标示量的80%～120%。
4.喷射速率 非定量气雾剂照气雾剂项下的方法检查，喷射速率应符合规定。
5.喷出总量 非定量气雾剂照气雾剂项下的方法检查，每瓶喷出量均不得少于标示装量的85%。
6.每揿喷量 定量气雾剂照气雾剂项下的方法检查，除另有规定外，应为标示喷量的80%～120%。凡进行每揿递送剂量均一性检查的气雾剂，不再进行每揿喷量检査。
四、气雾剂的质量评价
第一节 气雾剂
7.粒度 除另有规定外，中药吸入用混悬型气雾剂若不进行微细粒子剂量测定，应进行粒度检査。平均原料药物粒径应在5μm以下，粒径＞l0μm的粒子不得超过10粒。
8.装量 非定量气雾剂照最低装量检查法（通则0942）检査，应符合规定。
9.无菌 除另有规定外，用于烧伤（除外程度较轻的烧伤）、严重创伤或临床必须无菌的气雾剂照无菌检査法（通则1101）检查，应符合规定。
10.微生物限度 应符合规定。
四、气雾剂的质量评价

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