资源简介

(共51张PPT)
2.2动力学和生物转化
毒物动力学是运用数学方法，定量地研究外来化学物吸收、分布、排泄和代谢转化随时间动态变化的规律和过程。
第一节 动力学
线性动力学模型
非线性动力学模型
生理性毒理动力学模型
毒物动力学模型
返回本章目录
一、基本概念
(一) 室
室又称房室，其含义是假设机体是由一个或多个室组成。在室内，外来化学物的浓度随时间而变化。在线性动力学模型中，室不代表解剖学的部位，而是理论假设的机体容积。
(二)一级速率过程
一级速率过程指化学物在体内随时间变化的速率与其浓度成正比，线性动力学模型符合一级速率过程。其公式为：
dC/dt = －keC (2-1)
式中: dC/dt 代表化学物浓度随时间变化率;
ke 代表速率常数。
C 代表体内化合物浓度。
(三)主要参数
1．生物半衰期
t = 0.693/ke (2-2)
2．血浓度-时间曲线下面积（AUC）
AUC = Co/ke (2-3)
3．表观分布容积（Vd）
Vd=D/Co； 或 Vd= Do/ Co (2-4)
4．消除速率常数（ ke）
ke =(dD/dt)/D (2-5)
5．清除率（CL）
CL=D/AUC 或 CL=Vd·ke (2-6)
二、一室模型
一室模型或称单室模型，是将机体视为单一的室, 指外来化学物进入机体后，能迅速均匀地分布于整个机体之中。其模型图示如下：
一室模型中化学物从机体的清除速率（dC/dt）与其在体内的浓度（C）成正比，为一级速率过程，可按式（2-1）公式表达, 积分得：
（2-7）
式（2-7）自然对数化得：
（2-8）
以式（2-8）InC与时间t作图成直线，外延到纵轴的截距为Co，直线斜率即为ke。
大多数外来化学物进入机体后，从血浆（包括体液）到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程，并非迅速和均匀地分布到全身。对化学物这种动力学过程可应用多室模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模型是以“Ⅰ室”表示血浆（或包括体液），而以“Ⅱ室”表示组织脏器，“Ⅰ室”也可称为中心室（中央室），“Ⅱ室” 也称为周边室。
三、二室模型
其模型图示如下：
k12代表化学物从Ⅰ室向Ⅱ室分布常数，
k21代表化学物从Ⅱ室向Ⅰ室反分布常数，
k10代表化学物自Ⅰ室清除的速率常数。
化学物静脉注射时不存在吸收过程，其吸收速率常数ka可不计。
Ⅰ室中化学物随时间变化的方程式可表示如下：
dC1/dt= k21C2－(k12＋k10) C1 (2-9)
式(2-9)中,dC1/dt代表Ⅰ室化学物浓度随时间变化率，C1代表Ⅰ室化学物浓度，C2代表Ⅱ室化学物浓度。
（一）静注二室模型
当时间t趋于零时，则Ⅰ室的化学物浓度（C1）为:
(C1)t→0=D/V1 (2-10)
式(2-10) 中, D代表静脉注射化学物剂量，V1代
表Ⅰ室容积。
Ⅱ室中化学物浓度随时间变化率（dC2/dt）的方
程式为：
dC2/dt= k12C1－k21C2 (2-11)
当时间t趋于零时，则：(C1)t→0=0 (2-12)
当外来化学物经口、呼吸道等进入机体时，先分布在接触部位，再逐渐被吸收入血液中，用二室模型表示时就要考虑吸收过程，其吸收速率常数为模型图示的ka。因此， 非静脉注射的中心室化学物浓度随时间变化的方程式如下：
dC1/dt=kaCa＋k21C2－(k12＋k10) C1 (2-25)
式(2-25)中Ca代表吸收部位（吸收室）化学物浓度。
（二）非静脉注射二室模型
返回本章目录
环境化学物在体内经过一系列生物化学变化并形成其衍生物的过程称为生物转化或代谢转化，所形成的衍生物又称代谢物。
一般情况下外源化学物经生物转化后其极性及水溶性增加而易排出，毒性降低甚至消失。因此，过去常将生物转化过程称为生物解毒或生物失活过程。但并非全部如此，有些外源化学物的代谢产物的毒性反而增高，还有一些的水溶性降低。
第二节 生物转化
返回本章目录
生物转化
氧化
还原
水解
结合
第一相反应
第二相反应
外源化学物
排出体外
一、生物转化的反应类型
（一）氧化反应
醛
脱
氢
酶
醇
脱
氢
酶
胺
氧
化
酶
氧化反应
微粒体混合功能氧化酶
非微粒体混合功能氧化酶
脂
肪
族
羟
化
芳
香
族
羟
化
环
氧
化
反
应
S-
氧
化
反
应
O-
脱
烷
基
反
应
S-
脱
烷
基
反
应
N-
羟
化
反
应
金
属
脱
烷
基
反
应
氧
化
脱
卤
反
应
N-
脱
烷
基
反
应
脱
硫
反
应
RH +NADPH + H+ + O2 ROH +H2O+NADP+
底物 还原型辅酶Ⅱ 氧化产物
RCH3
RCH2OH
[O]
（1）脂肪族羟化 是脂肪族化合物侧链（R）末端倒数第一个或第二个碳原子发生氧化，形成羟基。
MFOS
1．微粒体混合功能氧化酶系（MFOS）
催化的氧化反应
(2）芳香族羟化 芳香环上的氢被氧化形成-OH。
（3）环氧化反应
C6H5R RC6H4OH
（4）N-脱烷基反应
胺类化合物氨基N上的烷基被氧化脱去一个烷基，形成醛类或酮类
胺
酮
[O]
（5）O–脱烷基和S–脱烷基反应
R－O－CH3
[O]
[R－O－CH2OH]
ROH + HCHO
R－S－CH3
[O]
[R－S－CH2OH]
RSH + HCHO
（6）脱氨基反应
R－CH2－NH2　　　　　　　　　　　　　　　　
[O]
　　　RCHO + NH3
苯胺 N-羟基苯胺
（7）N–羟化反应
（8）烷基金属脱烷基反应
（9）S–氧化反应
Pb(C2H5)4
Pb(C2H5)3
R－S－R′
[O]
R－SO－R′
R－SO2－R′
硫醚 亚砜 砜
[O]
（10）脱硫反应
（11）氧化脱卤反应
或
或
对硫磷 对氧磷
[O]
2.非微粒体酶催化的氧化反应
这类酶主要催化具有醇、醛、酮功能基团的外源化学物的氧化反应，主要包括醇脱氢酶、醛脱氢酶及胺氧化酶类。此类酶主要在肝细胞线粒体和胞液中存在，肺、肾也有出现。
（1）醇脱氢酶
醇类 醛类
（2）醛脱氢酶
RCHO
RCOOH
NAD
醛类 酸类
（3）胺氧化酶
①单胺氧化酶（MAO）
RCH2NH2 + H2O
[O]
RCHO + NH3 + H2O
②二胺氧化酶（DAO）
3.前列腺素生物合成过程中的共氧化作用
在机体内花生四烯酸经氧化作用形成前列腺素。在此氧化过程中，某些外源化学物可同时被氧化，即共氧化作用。花生四烯酸为多不饱和脂肪酸，在脂肪酸环加氧酶催化下氧化形成前列腺素G2（PGG2）；PGG2经过氧化物酶催化氧化形成PGH2。在第二步氧化反应中一些外源化学物可被过氧化物酶同时氧化，即发生共氧化反应。
（二）还原反应
还原反应可在下述条件下发生：
①某些还原性化学物或代谢物在一定的组织细胞内积聚形成局部还原环境，使还原反应能够进行。
②在外源化学物的生物转化过程中，即使在细胞色素P450单加氧酶系催化的氧化反应中，也有电子的转移，有些外源化学物存在接受电子的可能性，以致被还原。
③氧化还原反应中的可逆反应即还原方向的反应。
还原反应
含卤素基团还原反应
羰基还原反应
含氮基团还原反应
含硫基团还原反应
无机化合物还原
醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。
RCHO
RCH2OH
醛 伯醇
酮 仲醇
乙醇 乙醛
醇脱氢酶
1.羰基还原反应
2．含氮基团还原反应
（1）硝基还原反应
硝基苯 亚硝基苯 苯羟胺 苯胺
（2）偶氮还原反应
（3）N–氧化物还原
3．含硫基团还原反应
二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。杀虫剂三硫磷可被氧化形成三硫磷亚砜，在一定条件下可被还原成三硫磷。
三硫磷亚砜 三硫磷
4．含卤素基团还原反应
NADPH细胞色
素P450还原酶
CCl4 + NADPH
[CCl3] + NADP + HCl
5．无机化合物还原
典型的例子如五价砷化合物可在体内还原为毒性作用更强的三价砷化合物。
水解反应是在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。
（三）水解反应
水
解
反
应
酯类水解反应
酰胺类水解反应
水解脱卤反应
环氧化物的水化反应
1．酯类水解反应
酯酶
水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式，例如，敌敌畏、对硫磷（或对氧磷）及马拉硫磷等水解后毒性降低和消失。
酯类在酯酶的催化下发生水解反应生成相应的酸和醇
2．酰胺类水解反应
酰胺是羧酸中羧基的OH被胺基置换而形成的产物，通式为 RNH2，其中胺基中的H也可被R′或R″所取代。酰胺酶类催化此类反应。
酰胺酶
杀虫剂乐果可通过此类水解反应降解和解毒。
3．水解脱卤反应
DDT在生物转化过程中形成滴滴伊（DDE）是典型的水解脱卤反应。DDT–脱氯化氢酶可催化DDT和DDD转化为DDE。在此催化过程中需要谷胱甘肽的存在，以维持该酶的结构。人体吸收的DDT约60%可经此反应转化为DDE。DDE的毒性远较DDT为低，且DDE可继续转化为易于排泄的代谢物。
4．环氧化物的水化反应
含有不饱和的双键或三键化合物在相应的酶和催化剂作用下，与水分子化合的反应称为水化反应，又称水合反应。最简单的水化反应是乙烯与水结合形成乙醇的反应。
H2C＝CH2 + H2O CH3CH2OH
芳烃类和脂肪族烃类化合物经氧化作用形成的环氧化物，在环氧化物水化酶的催化下通过水化反应可形成相应的二氢二醇化合物。
结合反应是进入体内的外源化学物在代谢过程中与某些其他内源性化学物或基团发生的生物合成反应，形成的产物称结合物。
外源化学物可直接发生结合反应，也可经第一相反应后再发生结合反应（第二相反应）。大多数外源化学物及其代谢产物均需经过结合反应，再排出体外。
（四）结合反应
结合反应
葡
糖
醛
酸
结
合
甲
基
结
合
氨
基
酸
结
合
乙
酰
结
合
谷
胱
甘
肽
结
合
硫
酸
结
合
根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：
苯基-β-葡糖醛酸苷 尿苷二磷酸
1.葡糖醛酸结合
葡糖醛酸基转移酶
2．硫酸结合
内源性硫酸来自含硫氨基酸的代谢产物，但必须先经三磷酸腺苷（ATP）活化，成为3 –磷酸腺苷–5–磷酸硫酸（PAPS），再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。
　硫酸化酶
SO4２－ + ATP 　 5 -磷酰硫酸腺苷（APS）+ 焦磷酸（PPi）
APS激酶
APS + ATP PAPS + ADP
3．谷胱甘肽结合
4．乙酰结合
硝基苯 苯胺
（乙酰辅酶A）
还原反应 N–乙酰转移酶
5.氨基酸结合
含有羧基（－COOH）的外源化学物如有机酸可与氨基酸结合，反应的本质是肽式结合，以甘氨酸多见。
6.甲基结合
各种酚类（特别是多羟基酚）、硫醇类、胺类及氮杂环化合物（如吡啶、喹啉、异吡唑等）在体内可与甲基结合，也称甲基化。甲基主要由S-腺苷蛋氨酸提供，其次可由N5-甲基四氢叶酸衍生物和维生素B12（甲基类咕啉）衍生物提供。蛋氨酸的甲基经ATP活化，成为S-腺苷甲硫氨酸，再经甲基转移酶催化，发生甲基化反应。
二、影响生物转化的因素
（一）物种差异和个体差异
1．物种差异
从代谢酶的角度出发，主要表现在两方面：①代谢酶的种类不同，即某种代谢酶的有无。 ②代谢酶的活力不同。
2．个体差异
（二）饮食营养状况
（三）年龄、性别等生理因素
1．年龄
2．性别
3．激素
4．昼夜节律
（四）代谢饱和状态
毒物的浓度或剂量能影响毒物的代谢状况，并因此影响毒物的毒性作用。机体吸收毒物后，随毒物在体内的浓度增高，单位时间内代谢酶对毒物催化代谢形成的产物量也随之增高，但当毒物量达到一定浓度时，其代谢过程中所需的基质可能被耗尽或者参与代谢的酶的催化能力不能满足其需要，单位时间内的代谢产物量不再随之增高，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。
（五）代谢酶的抑制和诱导
1.抑制
(1)特异性抑制 一种外源化学物对某一种酶有特异性抑制作用，使该酶催化的生物转化受抑制。
(2)竞争性抑制 参与生物转化的酶系统一般对底物的专一性不高，几种不同的化学物均可为同一酶系统的底物；当一种外源化学物在体内过多时，可抑制该酶系对另一种化学物生物转化的催化作用。
2．诱导
有些外源化学物可使某些代谢酶系的活力增强或酶的含量增加，这种现象称为酶的诱导。凡具有诱导效应的化学物称为诱导物。
诱导的结果将对其他外源化学物的生物转化产生促进作用。由于外源化学物经生物转化后有的毒性降低、有的毒性增高，所以对酶诱导的后果应全面分析，不能单纯强调其解毒的一面。
返回本章目录
返回总目录

展开更多......

收起↑