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6.1 环境化学物的安全性评价
6.1 化学物的安全性评价
一、基本概念
二、安全性评价的内容
三、国内外的化学物安全性评价法规
本章内容
6.1 环境化学物的安全性评价
一、基本概念
1.安全（safe）
指某种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对机体不产生任何损害，包括急性中毒、慢性中毒以及致癌、致畸等远期或潜在危害。
2.安全性（safety）
一种相对的概念，指在一定的暴露下无危险或危险度很低，其危险度可被社会所接受。
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3.实际安全剂量（virtual safe dose, VSD）
与可接受危险度相对应的暴露剂量称为实际安全剂量(virtual safe dose，VSD)。例如在终生致癌试验中，引起肿瘤发生率接近或相当于可接受的危险度的化学物剂量即可作为这种化学物致癌作用的实际安全剂量。
4. 安全性评价（safety evaluation）
通过规定的毒理学试验程序和方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否安全及安全接触限量。安全性评价的目的是确保该化学物在生产和使用中产生最大效益，同时将其对生态环境和人类健康的危害降至最低。
二、安全性评价的内容
（一）准备工作
（二）安全性评价的程序
（三）安全性评价试验的选用原则
（四）安全性评价结果评价时应注意的问题
（一）准备工作
1.掌握受试化学物的基本特性和相关数据，如化学结构式、纯度、杂质含量、沸点、蒸气压、溶解性、pH等理化数据和有关的参数。
2.了解该化学物可能的用途、使用范围、使用方式，人体暴露的途径以及可能的摄入量等。
3.用于安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况。
4.当需要确定该化学品的毒性来源于化学物质还是所含杂质时，通常采用纯品和应用品分别试验，将其结果进行比较。例如，我国农药登记条例规定，农药的急性毒性试验（包括经口、经皮和经呼吸道）应包括农药原药和制剂的毒性试验。
（二）安全性评价的程序
安全性评价首先是对化学物进行毒性鉴定，通过一系列的毒理学试验测试该化学物对实验动物的毒作用包括特殊毒性作用，从而评价和预测该化学物对人体可能造成的危害。我国对化学品的毒理学安全性评价通常可划分为四个阶段。
1. 第一阶段（急性毒性试验）
主要根据人体可能的暴露途径,选择经口、经皮、经呼吸道的染毒途径进行急性毒性试验，获得LD50或LC50。农药等有可能与皮肤或眼接触的化学物需进行皮肤刺激试验、眼刺激试验和皮肤变态反应试验。对呼吸道有刺激作用的化学物还应进行吸入刺激阈浓度试验。通过急性毒性试验，可对化学物的毒性作出初步的估计并确定其急性毒作用特征，为急性毒性定级、进一步试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。
2. 第二阶段（致突变试验）
一般包括①原核细胞基因突变实验，如Ames试验或大肠杆菌试验或枯草杆菌试验；②真核细胞染色体畸变试验，如微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析；如实验结果为阳性，可在DNA修复合成试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验和体外细胞转化等试验中再选两项进行最后的综合评价。通过致突变试验，可对受试物的潜在遗传危害性作出评价并预测其致癌性。
染色体畸变试验
微核试验结果
3. 第三阶段（亚慢性毒性试验、致畸试验、
生殖试验和代谢试验）
亚慢性毒性试验一般要求进行90天，用于了解较长期反复染毒受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人体健康可能引起的潜在危害，估计最大无作用剂量。
致畸试验用于确定受试物的胚胎毒作用以及对胎仔的致畸作用。生殖试验一般要求进行两代，以判断受试物对生殖过程的影响。代谢试验是了解化学物在体内的吸收、分布和排泄特点，有无蓄积性以及毒作用的可能靶器官和组织。
4. 第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）
这两项试验常结合进行。慢性毒性试验的目的在于确定化学物的最大无作用剂量，并综合上述试验的结果对受试物的安全性作出评价，进而提出人体安全的摄入量水平。致癌试验用于确定受试物对实验动物的致癌性。
（三）安全性评价试验的选用原则
在毒理学安全性评价时，需根据受试物质的种类来选择进行相应的毒理学试验，不同的化学物所选择的试验不同。我国对不同类型化学物规定有相应的安全性评价程序，对需要进行的试验种类作出了规定。
《工业化学品毒性鉴定规范》中规定：
①新工业化学品一般应进行上述四个阶段的试验。
②引进国外的生产技术，生产国外已登记生产和应用的工业化学品，国内的生产单位证明所生产的产品的理化性质、纯度、主要杂质成分及含量均与国外同类产品一致时，可先进行第一阶段和第二阶段的有关试验项目。如试验结果与国外同类产品一致时，可以不再继续进行第三、第四阶段试验。
③凡将两种以上已生产和使用的化学品混配成新的制剂时，一般应先进行急性联合毒性试验，如果有明显的协同作用，则根据具体情况再进行其他必要的毒性试验。
④如动物急性经口染毒剂量达 5000mg/kg体质量时，未出现死亡，就不要再进行更高剂量的试验。
⑤如动物急性经皮肤涂敷剂量达4000mg/kg体质量时，未出现死亡，就不要再进行更高剂量的试验。
⑥如果以10mg/L染毒2小时，试验动物没有出现与受试物有关的死亡，就不再进行高浓度试验。或由于被鉴定化学品的理化性质如溶解性等，不可能进行上述浓度的急性吸入，可采用该物质能达到的最大浓度进行试验。在上述浓度，试验动物没有出现与受试物有关的死亡，就不再进行高浓度试验。
⑦急性皮肤和眼黏膜刺激试验，如被鉴定工业化学品为pH＜2的强酸，或者pH＞11的强碱，均提示为强烈的腐蚀剂，则不应再进行皮肤和黏膜的刺激试验。
⑧在致畸试验和繁殖毒性试验中，被鉴定工业化学品剂量达1000mg/kg体质量时，动物没有出现任何效应时，可免去进一步试验。
（四）安全性评价结果评价时
应注意的问题
由于种属以及实验设计等的差异，在对毒理学安全性评价的结果进行解释时，应尽可能考虑多方面的影响因素，作出客观的结论。
三、国内外的化学物安全性评价法规
20世纪初叶以来，美国、法国、德国等一些国家开始了医疗卫生方面的专向立法工作，陆续制订和颁布了关于有毒化学品的管理法规。美国于1906年颁布了第一部管理化学品危害的联邦法律《食品和药品法》(Food and Drug Act)。在此基础上，于1938年又颁布了《食品、药品和化妆品法》,并在其后进行了多次修订。1972年，美国颁布《杀虫剂、杀菌剂和杀鼠剂法》（FIFRA）。经济与发展合作组织（OECD）于1982年颁布了《化学物品管理法》，提出了一整套毒理试验指南、良好实验室规范和化学物投放市场前安全性评价资料的最低要求，对新化学物实行统一的管理办法。
我国化学物（品）毒理学安全性评价工作的历史
我国对化学物的毒性鉴定及毒理学试验开始于20世纪50年代。随着改革开放、国民经济和社会的发展，制订化学物质安全性评价体系和立法管理取得了突破性的进展。
●1983年，卫生部公布《食品安全性毒理学评价程序（试行）》。1994年，卫生部发布国家标准《食品安全性毒理学评价程序》。
●1987年，卫生部发布了国家标准《化妆品安全性评价程序和方法》。该标准适用于在我国生产和销售的一切化妆品原料和化妆品产品，具体规定了对化妆品原料和产品的安全性评价程序和有关毒性实验方法。同年，国务院发布《化学危险品安全管理条例》，对各种易爆、易燃物质，有毒、有腐蚀的化学品加强管理，其中有规定化学危险物品生产企业应向审批部门提交包括化学物的毒性资料在内的一批文件。
● 1988年，卫生部于颁布了《新药（西药）毒理学研究指导原则》，对毒理研究的技术提出了明确的要求。
● 1991年，卫生部和农业部颁布了《农药安全性毒理学 评价程 序》。
● 1995年，我国颁布了《中华人民共和国食品卫生法》。与此法配套颁布了国家标准《食品安全性毒理学评价程序》。国家技术监督局发布了中华人民共和国国家标准《农药登记毒理学试验方法》。
● 2003年，国家环境保护总局发布《新化学物质环境管理办法》。
● 2004年，国家环境保护总局颁布环境保护行业标准《化学品测试导则》，《新化学物质危害评估导则》。
本办法所称新化学物质，是指在申报时，尚未在中华人民共和国境内生产或者进口的化学物质。国家环境保护总局负责收录并适时公布已在中华人民共和国境内生产或者进口的化学物质名单。
申报人应当在生产前或者进口前向国家环境保护总局化学品登记中心（以下简称登记中心）提交新化学物质申报表、测试数据报告和测试机构的资质证明等资料。
申报表的内容包括所申报化学物质的名称、分子结构、测试方法、用途、年生产或进口量、物理-化学性质、毒理学和生态毒理学特性、事故预防和应急措施、污染预防和消除方法、废弃物处置措施等。
在中国境外完成测试数据的，完成测试数据的境外测试机构必须获得所在国家主管机关的认可。新化学物质的生态毒理学数据必须包括在中国境内用中国的供试生物完成的测试数据。
已经列入四个以上其他国家或者区域经济一体化组织现有化学物质名录的新化学物质，申报时仅需提供申报表和在中国境内完成的生态毒理学测试报告。
“中国的供试生物”是指在我国境内培育繁殖、符合技术要求、用于特定实验的生物。包括稀有句鲫、剑尾鱼和斑马鱼、活性污泥等。其他供试生物具体要求见《化学品测试导则》（HJ/T 153-2004）中规范性引用文件《化学品测试方法》。
新化学物质环境管理办法
（2003年10月15日起施行）
四、良好实验室操作规范
良好实验室操作规范（good laboratory practice, GLP)广义上是指严格实验室管理（包括实验室建设、设备和人员条件、各种管理制度和操作规程，以及实验室及其出证资格的认可等）的一整套规章制度。包括对实验设计、操作、记录、报告、监督等整个环节和实验室的规范要求。
GLP最早起源于药品研究。与GCP（药品临床试验规范）和GMP（药品良好生产过程）相对应，药品GLP是指药品非临床（或临床前）研究的质量管理规范。药品的非临床（临床前）研究主要指在实验室进行的安全性毒理学评价和药理、药效学评价（包括药代动力学和毒代动力学研究），故此GLP即指从事药品非临床研究的实验室管理规范。其后，GLP的概念逐渐扩展到其他有毒有害物质（如农药、环境和食品污染物、工业毒物、射线等）的实验室安全性评价，以及各类健康相关产品（食品和保健食品、化妆品、涉水产品、消毒产品等）的实验室评价（包括安全性和功效学评价）、甚至还包括了对临床实验室大部分检验工作的管理。因此，可以说目前GLP的范围已经覆盖了与人类健康有关的所有实验室研究工作，并有进一步向与整个环境和生物圈有关的实验室研究工作扩展的趋势。
（一）国内外GLP的发展历史和现状
发达国家在二十世纪六、七十年代即开始正式发展和实施GLP。如美国FDA在1979年即制定并发布了第一部药品GLP。日本于1982年由厚生省药物局发布第一部药品GLP，经修订后于1997年3月26日以厚生省令正式颁布。
目前已实施GLP制度的有美、日、英、德、荷兰、瑞典和瑞士等国家。其中英、德等国只制定了一部通用型（即适用于药品、农药和毒物等）的GLP，而美、日等国则根据其有关法律制定了不同的GLP。如美国是由FDA和EPA制定了两部主要的GLP；而日本则已制定和发布了6种GLP，分别适用于药品（厚生省）、动物用药品、饲料添加物和农药（农林水产省）、以及化学物质（两种，即按化审法由厚生省和通产省制定一部，按安卫法由劳动省制定一部）。
我国于二十世纪八十年代末和九十年代初相继开展了药品和其他相关产品、毒物的GLP研究和实施工作。1993年12月以国家科委主任令形式发布《药品非临床研究管理规定（试行）》，经几年试用和修订后于1999年10月由国家药品监督管理局第14号令发布《药品非临床研究质量管理规范》（试行），并已开展对全国GLP实验室的认证工作。
卫生部于1999年3月发布了《卫生部健康相关产品检验机构工作制度》和《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理办法》；2000年1 月发布《卫生部健康相关产品检验机构认定与管理规范》；2000年11月发布《化学品毒性鉴定管理规范》（包括化学品毒性鉴定实验室条件及工作准则，即GLP）；2001年6月发布《化学品毒性鉴定机构资质认证工作程序》和《化学品毒性鉴定机构资质认证标准》。
国家环境保护总局于2004年颁布环境保护行业标准《化学品测试合格实验室导则》。
（二）GLP的基本内容
对于承担不同产品或化学物检验的实验室的GLP，其内容和要求亦不完全相同，但GLP的基本原则、要求与内容是相似的。实施GLP的主要目的是提高实验室研究与检验工作的质量，确保实验数据和结果的真实性和可靠性。一般而言，GLP通常包括以下几个主要部分：
▲对组织机构和人员的要求
▲对实验设施、仪器设备和实验材料的要求
▲标准操作规程（SOP）
▲对研究工作实施过程的要求
▲对档案及其管理工作的要求
▲实验室资格认证及监督检查
标准操作规程
（Standard Operating Procedures, SOP）
▲编写和使用SOP的主要目的是保证操作的重现性和保证结果数据的可信性。
▲接受过教育和培训的人员按SOP进行试验时，其试验操作及操作结果的重现性较好。亦即在同一研究机构或实验室内，由不同的人按SOP进行操作和试验，可保证能够达到较一致的结果。
▲编写和建立一套合乎GLP要求且合乎本研究机构实际情况的标准操作规程（SOP）是GLP软件建设的主要内容。在SOP的建设方面，人的作用是主要的，而经费是次要的。因此，在进行GLP实验室建设时，先从制定SOP开始是通常的做法。
▲SOP需在实践中不断加以完善和修订。必须注意的是，SOP应有良好的可操作性，而不能将其视为一种形式。一套合格的，可操作性强的SOP，必须经过实践–修订–再实践–再修订的长期反复过程才能逐渐形成。另外还应该强调，SOP的编写、修订和管理过程本身也应有相应的SOP来加以规范。
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