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6.2 环境健康危险度评价
6.2 环境健康危险度评价
一、概述
二、环境健康危险度评价的基本步骤
三、环境健康危险度评价的新课题
本章内容
6.2 环境健康危险度评价
一、概述
人们在日常生活中自觉或不自觉地通过食物、空气和水等接触各种物理性、化学性或生物性的有害因子，因此很想知道这些因子是否会对健康造成危害，如果有危害，其严重性和发生的概率如何，环境健康危险度评价就是为满足人们的这些需求而产生的。
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危险度评价（risk assessment）
又称为风险评价。对环境因素的危险度评价包括两部分：①环境因素对健康影响的危险度评价（health-based risk assessment），又称健康危险度评价（health risk assessment）；②环境因素对环境生态系统影响的危险度评价（environment-based risk assessment）。
二、环境健康危险度评价的基本步骤
危害鉴定
受评化学物质是否对健康有害？
流行病学资料 动物实验资料
体外实验资料 构效关系资料
剂量反应关系评定
不同暴露水平下有害效应的发生如何？
收集定量的毒性资料
建立剂量反应关系
由动物实验数据向人外推
暴露评价
不同情况下的实际和预计暴露如何？
暴露人群
暴露途径
暴露的程度
危险特征分析
有害效应在人群发生的概率如何？
估计有害效应发生的可能性
评价各阶段的不确定性因素
对健康危险评定作总结
（一）危害鉴定
危害鉴定（hazard identification）属于定性的危险度评价，它要回答是否有证据表明受评化学物质会对暴露人群的健康产生危害的问题。流行病学研究、病例报告、临床研究以及动物实验研究可提供这方面的信息。
1. 流行病学研究资料
一个理想的流行病学资料应有明确的研究目的，研究设计周密，对人群的选择条件有必要的描述，对重要的混杂因素如吸烟、年龄、性别等有必要的说明。此外，它还应对研究的背景资料和数据的统计处理方法有明确的说明。
与流行病学研究相比，动物实验研究可在较好的控制条件下进行暴露和健康效应的测定。对于一些缺乏流行病学研究资料的化学物质或尚未投入市场新型化学物质，动物实验研究的资料就成了唯一的选择。
动物实验研究也存在着一些局限性，如由于种属差异而向人外推和由高剂量向人群实际暴露水平外推时产生的不确定性，实验动物的饲养环境和固有的遗传因素造成动物实验研究结果的差异可能明显小于人群中实际出现的差异等。
2. 动物实验研究资料
EPA、IARC与EEC的致癌物分类比较
（二）剂量-反应关系评定
剂量–反应关系评定 (dose-response assessment) 是通过人群研究或动物实验的资料，确定适合于人的剂量–反应曲线，并由此计算出评估危险人群在某种暴露剂量下的危险度的基准值。
1. 非致癌物的剂量反应关系评定
2. 致癌物的剂量反应关系评定
1.非致癌物的剂量反应关系评定
一般采用不确定系数法推导出可接受的安全水平（acceptable safety level，ASL）。因管理目的和内容的不同, ASL在不同的管理部门被称作参考剂量（reference dose，RfD）、实际的安全剂量(virtually safe dose，VSD)、可接受的日摄入量（acceptable daily intake，ADI）、最大容许浓度(maximum allowable concentration，MAC)或估计的人群效应阈值(estimated population threshold for human, EPT-H)等。美国EPA将RfD定义为：人群（包括敏感亚群）终生暴露后不会产生可预测的有害效应的日平均暴露水平估计值。
RfD的推导过程一般可分为两个步骤。首先，在充分收集现有的动物实验研究和人群流行病学研究资料的基础上，选择可用于剂量反应关系评定的关键研究(critical study)。从该研究中得出关键效应（critical effect）及其NOAEL或观察到该有害效应的最低剂量水平(lowest observed adverse effect level，LOAEL) 。将这些值除以相应的不确定系数 (uncertainty factor，UF)，即可计算出RfD。
RfD的计算公式
RfD = NOAEL或LOAEL/UF
UF包括的内容有：(1)人群中的个体差异，一般取10；(2)动物长期实验的资料向人的外推，一般取10；(3)由亚慢性实验资料推导慢性实验结果，一般取10； (4) 用LOAEL代替NOAEL时，一般取10；(5)实验资料不完整时，一般取10。
对必需微量元素的非致癌毒性进行评价时，如果选用的不确定系数过大，结果会限制必需微量元素的摄入量，不能满足机体生理功能的需求而造成微量元素缺乏。因此，对于必需微量元素的健康危险度评价，必须综合考虑摄入过量和摄入不足可能带来的危害。必需微量元素一般都有人群资料，因此种间变异的不确定系数采用1，总的不确定系数常采用10或小于10。
2.致癌物的剂量反应关系评定
致癌物的剂量反应关系评价一般包括：
①选取合适的资料；
②利用高剂量向低剂量的外推模型推导低剂量暴
露下可能的危险度估计值；
③将由动物实验资料得出的危险度估计值转换为
人的相应值。
由高剂量向低剂量外推的模型很多，但这些模型大多对同一实验所得的数据组的拟合度很好，但在外推低剂量时所得到的值有时差别很大，甚至可达几个数量级。因此，在选择外推模型时，应依据致癌机理等生物学证据和统计方面的证据，而不是根据模型对实验剂量-反应数据的拟合程度。
（三）暴露评价
暴露评价（exposure assessment）是健康 危险度评价中的关键步骤。通过暴露评价可以测量或估计人群对某一化学物质暴露的强 度、频率和持续时间，也可以预测新型化学 物质进入环境后可能造成的暴露水平。一般 可通过测定环境中有害物质的水平（即外暴露量）初 步了解人群的暴露情况。
为降低评价中的一些不确定因素，较准确地对暴露水平作出判断，可通过测量内暴露剂量和生物有效剂量，如分析血、尿、头发或其它生物材料中的化学物质或其代谢产物，掌握有害物质实际进入或作用于人体的量。这些指标的最大优点是它们可减少在估计不同途径暴露时的许多假定因素，消除不同环境介质对生物利用度的影响。
在暴露评价中还常常使用一些参考数据估算人体对各种环境介质的摄入量。例如：体质量为70kg的成人在休息状态下的空气吸入量为5m3/8h，在中等体力劳动时为10m3/8h；每日饮水量成人（70kg体质量）为1.4L/d，儿童（10kg体质量）为1L/d。
（四）危险特征分析
危险特征分析（risk characterization）是定量危险度评价的最后一步，也是危险管理的第一步。它通过综合暴露评价和剂量—反应关系评定的结果，分析判断人群受到某种危害的可能性大小，并对其可信程度或不确定性加以阐述，最终以正规的文件形式提供给危险管理人员，作为他们进行危险决策的依据。
危险特征分析主要步骤
对前三阶段的结果进行综合分析
危险度分析
评定结果的书面总结
影响健康危险度评价的一些因素
因素
说 明
低剂量外推
外推过程中产生的不确定因素很多，是影响健康危险度评价的主要环节
人群变异
使用标准的暴露参数会低估对易感人群的实际危险度，而过分考虑易感人群会高估人群整体的危险度。
暴露变异
使用模型或实际测量都不能完全反映实际的暴露情况
多种暴露的同时存在
一般危险度评价时往往只针对一种暴露因子，很少考虑同时存在的其他暴露因子
种属差异
一般假定人是最敏感的种属，因此会高估实际的危险度
统计学处理
统计学上有意义并不意味着有生物学意义，反之亦然。
对于已知或可疑的致癌物，EPA提出终生得癌的超额危险度为10-4～10-6时的浓度或剂量为可接受的暴露水平。超额危险度低于10-6时，通常危险管理的必要性不大。而当其大于10-4时，就必须采取必要的危险管理措施。
三、环境健康危险度评价的新课题
（一）对低剂量暴露生物效应的解释
低剂量暴露的生物效应，特别是低剂量暴露的兴奋效应（hormesis）是长期以来人们关注的一个话题。低剂量暴露的兴奋效应是指某些化学、物理因素在低剂量时对生物群体产生兴奋效应而在高剂量时产生抑制效应的现象。
观察到Hormesis现象的环境化学物质
观察到Hormesis现象的环境化学物质（续）
（二）NOAEL法的改进
NOAEL是一个实验剂量值，该值在一定程
度上依赖专家的主观判断，而且还受实验中所
用动物数的影响。此外， NOAEL法在确定关键
效应时未充分考虑剂量–反应曲线的斜率，选
择不同的剂量间隔可影响NOAEL的数值。
鉴于以上理由，目前在非致癌物的健康危险度评价中逐渐提倡使用基线剂量（benchmark dose,BMD）法推导RfD。BMD是可引起与本底相比发生一定有害反应率（benchmark response, BMR；通常为1%～10%）时剂量的95%可信区间下限值。用此值代替NOAEL并除以不确定系数即可推导出RfD。
BMD法的主要步骤
BMD法的优点
与NOAEL相比，BMD受实验设计的影响较小，它利用了实验中剂量反应关系的全部数据，而不是依据一个点值，因此所得的结果可靠性、准确性好。BMD采用了剂量的可信区间下限值，因而可反映实验本身的变异程度。当实验本身质量较差（如动物数过少、观察指标变异较大等）时，可信区间较宽，导出的BMD较小。在BMD法中采用统一的BMR推算安全剂量还便于对不同研究结果进行比较。此外，在未直接观察到NOAEL的数据组，也可通过计算推出BMD。
由于生物膜、受体以及药物代谢酶等的特性在生长发育过程中都会有所变化，因而在暴露环境化学物质之后，婴幼儿、儿童可能表现出与成人截然不同的反应。
儿童的一些正在发育的组织和器官可能对化学物质更为敏感。
婴幼儿和儿童单位体质量的进食、饮水和呼吸量与成人有明显差别。
（三）儿童的环境健康危险度评价
大量的研究表明，人类的健康或疾病状态是由
遗传因素与环境因素相互作用的结果。在同样的环
境因素暴露情况下，不同个体之间的反应可以差别
很大，这种差异往往与人群中遗传多态性有关。造
成人体对环境因素易感的基因包括与代谢有关的基
因、与DNA修复有关的基因以及与细胞增殖有关的
基因等。
（四）基因与环境的相互作用对
环境健康危险度评价的影响
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