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5.3环境化学物的生殖发育毒性及其评价
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5.3 环境化学物的生殖
发育毒性及其评价
本节主要内容
※ 生殖毒性及评价
※ 发育毒性及评价
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一、基本概念
生殖发育是哺乳动物繁衍种族的生理过程，其中包括：
生殖细胞（即精子和卵细胞）发生、卵细胞受精、着床（或植入）、胚胎形成、胚胎发育、器官发生（或器官形成）、胎仔发育、分娩、哺乳、性成熟过程。
（一）生殖发育
（二）生殖发育毒性
环境化学物对生殖发育损害作用可分为：
生殖毒性—-生殖毒理学
发育毒性—-发育毒理学
（三）生殖毒理
　　　生殖毒性是指环境污染物对生殖过程的影响。
　　　生殖毒性的表现主要包括对性成熟、配子生成和转移、性周期、性行为、受精的有害作用；广义的还包括对妊娠、分娩、哺乳等的有害作用。
　　 生殖毒理学主要研究环境化学物对生殖细胞发生、卵细胞受精、胚胎形成、妊娠、分娩和哺乳过程的损害作用及其评定。
广义的生殖毒理学可以包括发育毒理学。
（四）生殖毒理学
（五）发育毒性
发育毒性是指环境污染物对生长发育过程的影响。
发育毒性的表现主要包括形态异常、生长发育改变、发育生物体死亡、行为功能缺陷或异常。
（六）发育毒理学
发育毒理学则主要研究从受精卵到性成熟这一发育期间环境污染物对发育体的毒性作用，也可包括对生殖细胞的毒性，如雄性或雌性介导的发育毒性。狭义的概念则主要指孕期暴露对发育体的毒性作用。
发育毒理学是在畸胎学（主要是实验畸胎学）、生殖毒理学（主要是化学致畸作用）基础上发展起来的一门毒理学的分支学科。从毒理学角度而言，发育毒性作为生殖毒性研究的内容，直到20世纪80年代末才从生殖毒理学中分化出来。
二、生殖毒性及评价
(一)雄性生殖毒性
1.雄性生殖基础
精子–雄性生殖细胞
结构：大小、头、尾（结构畸形）。
数量：多少（数量畸形）。
运动：运动启动、运动能力（能量）。
指示生物：
鱼等动物精子，如文昌鱼；人类精子库。
生育功能自检，英国生产。
2.雄性生殖毒性
睾丸的功能主要是生成精子和合成雄性激素，精子的生成有赖于下丘脑－垂体－睾丸轴的调节功能。
环境化学物毒性：
（1）睾丸生精能力损害。
（2）下丘脑－垂体－睾丸轴调节功能的影响。
（3）对性功能的影响。
（1）对睾丸生精能力的损害
影响睾丸生精功能的典型环境化学物有：
棉酚
农药（马拉硫磷和敌敌畏）
工业污染物（如CS2）
维生素A缺乏等
棉酚:
棉酚毒性作用部位是睾丸 ，使睾丸内的精子、精细胞和精母细胞受损，直接作用于精子，使其活力受到抑制，作用于精子发育过程的不同阶段，最终导致精子减少或无（治疗后大部分可恢复）、不育。
多种农药：
马拉硫磷和敌敌畏，都能引起精子数目减少、畸形精子增多和性功能减退。
工业污染物：
二硫化碳（CS2），对多种动物的睾丸有损害作用，表现为睾丸明显萎缩，精子生成障碍。
重金属：
铅、镉、汞、锰。均具有不同程度的生殖毒性。都能引起精子数目减少、畸形精子增多和性功能减退。
（2）对内分泌功能的影响
影响内分泌功能典型的环境污染物是铅和二硫化碳（CS2）。
铅可干扰下丘脑－垂体－睾丸轴的正常功能，影响促性腺释放激素(GnRH)的释放，血清中促卵泡生成激素(FSH)、促黄体生成激素(LH)、睾酮含量降低。
有报道12 名铅作业工人血清中FSH、LH和睾酮的平均值均明显低于对照组，三种激素与血铅含量呈负相关。
二硫化碳（CS2）：
在人群调查中观察到接触CS2的血清中FSH水平显著低于对照组，而LH则较对照组明显升高。一般认为LH水平增高出现的时间先于FSH水平增高和睾酮水平降低时间，所以LH水平可作为评价CS2对男性生殖系统损害的早期检测指标。
（3）对性功能影响
雄性机体性功能：
包括性欲、阴茎勃起、性交、情欲高潮和射精等几个方面。
雄性发育条件：
正常的内分泌系统，即下丘脑－垂体－睾丸分泌轴的功能正常。精子的成熟、储存及输出，即有正常的睾丸、附睾、输精管、射精管和尿道。
外生殖器官和附属性腺正常。
环境化学物如影响上述任何一个环节，则表现出雄性不育，或称雄性生殖功能障碍。
典型物质
有机汞
易于通过血–睾屏障，在睾丸中积蓄量高，影响早期精细胞，并可导致不育。
无机汞
主要影响精原细胞及精细胞，使生育能力降低，此种损害作用具有可逆性。
锰
可抑制睾酮的分泌，抑制生精上皮中线粒体的琥珀酸脱氢酶活性，造成大量细胞死亡。
1. 对卵细胞的影响
电离辐射指可以引起物质发生电离作用的辐射，对机体的损害作用大。原始生殖细胞对电离辐射最为敏感，极易受损伤。
日本原子弹爆炸地附近，50%妇女不孕。
生育期女性避免放射工作或改行。
（二）对雌性生殖系统的损害作用
二硫化碳（CS2）对雌性动物性腺、胚胎均有损害作用。可引起:
① 卵巢萎缩、原始细胞数减少、原始细胞和滤泡变性等损害作用。
② 卵母细胞染色体畸变。
2. 对内分泌功能的影响
（1） 苯及同系物
苯、甲苯、二甲苯等有机溶剂在一定剂量下会造成女性或雌性动物的生殖功能损害，其机理可能是该类化合物直接作用于下丘脑，干扰垂体–卵巢系统，使内分泌调节系统异常，导致月经异常。
（2）有机氯类农药
雌性大鼠慢性接触林丹时：
① 发现幼鼠阴道开启和排卵周期延迟。
② 血清中垂体 LH 和催乳素降低，而垂体FSH浓
度升高。
③ 垂体和子宫的质量明显低于对照组。
（3）其它毒物作用
① 对内分泌调节系统（下丘脑－垂体－性腺
轴）的影响。
② 对子代产生影响，如畸形、死胎、功能
发育不全等。
（三）生殖毒性及评定
1.生殖毒性
(1)雌性可出现排卵规律改变、月经失调或
闭经、卵巢萎缩、受孕减少、胚胎死亡、
生殖力降低、不孕或不育等。
(2)雄性可表现为睾丸萎缩或坏死、精子数目
减少等。
（1）研究设计
① 动物选择 多用性成熟大鼠
A 每组雌雄各16～20只，或雌性16～ 20
只，雄性8～10只。
B 接触受试物的方式可混入饲料或饮水
中，由动物摄取，也可采用灌胃或腹腔
注射。
2.生殖毒性作用的评定
② 剂量分组 设三个剂量组和一个对照组
A 高剂量组：
以超过人类实际接触水平，能使新一代动物出现轻度中毒，死亡率不超过10%，不完全丧失生育能力。
B 低剂量组：
新代动物仅能出现轻微的中毒症状。
C 中间剂量组：
介于高剂量和低剂量之间的剂量。
（2）试验方法
① 三代两窝生殖试验
选用大鼠繁殖三代每代生育两窝。
② 两代一窝和一代一窝生殖试验
基本程序与三代两窝试验法相同，但只进行到第二代F2，每代只生育一窝。
（3）观察指标
① 受孕率：反映雌性动物生育能力以及雌性动物受孕情况。
妊娠雌性动物数
受孕率＝────────×100%
交配雌性动物数
② 正常分娩率：反映雌性动物妊娠过程是否受到影响。
正常分娩雌性动物数
正常分娩率＝ ──────── ×100%
妊娠动物数
③ 幼仔出生存活率：反映雌性动物分娩过程是否正常，如分娩过程受到影响，则幼仔往往在出生4 天内死亡。
出生后4天存活幼仔数
幼仔出生存活 = ──────────×100%
分娩时出生幼仔数
④ 幼仔哺育成活率：反映雌性动物授乳哺育幼仔的能力。
21天断奶幼仔存活数
幼仔哺育成活率＝──────────×100%
出生后4天存活幼仔数

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