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项目四 食品安全性评价§4食品安全性评价（2）深刻认识“万物皆有毒，关键在剂量”的内涵，量变才能引起质变；“过犹不及，不可则止”，既不要谈食色变，也不能随心所欲。
五、一般毒性作用
1、毒作用影响因素
毒物的剂量：剂量越大，毒性越大
染毒方式
毒物的毒性：化学结构，理化性质。
生物体差异：物种、品系与个体感受性差异；性别激素与妊娠；病理状况；年龄
营养：营养不良可加剧毒物的毒性反应。
环境因素：温度、湿度、气压、噪声
2、毒性作用机制
血流供应的多少
器官的位置与功能
对损伤的脆弱性与转化程度
能否与大分子结合
修复能力
（1）对靶器官的选择作用
影响靶器官的
选择性的因素
五、一般毒性作用
2、毒性作用机制
（2）对细胞的损伤机制
对细胞的损伤可能是可逆或不可逆的。
根据损伤程度可分为三级：初级、次级和三级事件。
五、一般毒性作用
2、毒性作用机制
（2）对细胞的损伤机制
初级事件的结果：
脂质过氧化
巯基状态的改变
与大分子共价结合
酶抑制
缺血
五、一般毒性作用
2、毒性作用机制
（2）对细胞的损伤机制
次级事件的结果：
膜的结构及其通透性改变
线粒体损伤与功能抑制
细胞骨架改变
Ca 2+ 稳态紊乱
ATP及其它辅助因子耗竭
内质网的损伤
溶酶体不稳定
DNA损伤和聚ADP－核糖基化作用
激发细胞凋亡。
五、一般毒性作用
2、毒性作用机制
（2）对细胞的损伤机制
三级事件的结果：
（脂肪变性）
大泡形成
水样变性
凋亡
坏死
五、一般毒性作用
2、毒性作用机制
（2）对细胞的损伤机制
细胞凋亡-新陈代谢
皮肤表层细胞更新是28天左右；
人体大约脱落60万/h个皮肤细胞；
0-70岁，每人平均脱落47.6公斤重的皮肤碎屑；
骨骼每10年就更新一次；
红血球细胞每4个月就可以完成一次更新；
肝细胞每5个月完成一次更新；
小肠绒毛细胞的寿命只有2-3天；
肺部细胞的寿命是2-3周；
味蕾细胞每10天就更新一次。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
一般毒性作用是指机体一次给予受试化合物，低毒化合物可在24小时内多次给予，经吸入途径和急性接触，通常连续接触4小时，最多连续接触不得超过24小时。在短期内（≤14d）发生的毒效应。
试验动物：成年大小鼠，记录中毒表现和死亡情况。
研究目的：确定LD50和剂量-反应关系。
（1） 急性毒性作用
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（1） 急性毒性作用
三聚氰胺的毒性研究
三聚氰胺的急性毒性
大鼠经口LD50为3161mg/kg，
小鼠经口LD50的为3 296 mg/kg
按照急性毒性分级，三聚氰胺为低毒物质。
三聚氰胺对眼睛和皮肤无刺激性，无致敏性。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（1） 急性毒性作用
三聚氰胺急性毒性实验结果
最高剂量组给药后9 h,小鼠开始出现不安,呼吸急促,随后在几十内死亡。
其他剂量组小鼠仅见精神不振,反应迟钝,闭眼伏卧,不食等症状,随后在24~ 48 h 出现个别死亡。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（2） 蓄积毒性
蓄积毒性：指低于一次中毒剂量的外源化学物，反复染毒，致使机体出现的中毒作用。如毒物全部蓄积，相当于一次染毒产生的毒效应。
蓄积毒性表现为：物质蓄积和功能蓄积。
研究目的：确定是否引起慢性毒性。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（3） 亚慢性毒性
亚慢性毒性是指机体在相当于1/20左右生命期间，少量反复接触某种有害化学和生物因素所引起的损害作用。
1/20=90 少量五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（3） 亚慢性毒性
实验动物：断乳大鼠，
观察：行为、中毒表现和死亡情况
检测血液生化指标、
组织器官和病理性组织检查。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（3） 亚慢性毒性
研究目的：
为慢性毒性研究作选择剂量准备。
为慢性毒性研究筛选观察指标。
确定毒物作用的靶部位。
研究急救措施和筛选治疗药物。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（3） 亚慢性毒性
三聚氰胺的亚慢性毒性研究
大鼠拌料口服 13 周 未观察到：
有害作用的剂量 NOAEL 为 63 mg ／ kg .bw .d
大鼠拌料口服 28 d NOAEL 为 240 mg ／ kg .w
大鼠拌料口服 14 d NOAEL 为 417 mg ／ kg .w .d .
三聚氰胺具有利尿作用，靶器官为泌尿系统，可导致膀胱结石、膀胱上皮细胞增生和肾小管内的钙盐沉积等。雄性大鼠比雌性大鼠敏感，大鼠比小鼠敏感。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（3） 亚慢性毒性
三聚氰胺亚慢性性毒性实验结果
猫在饲喂三聚氰胺30 d 后肾脏中可见淋巴细胞浸润，肾小管管腔中出现晶体。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（3） 亚慢性毒性
结果讨论
三聚氰胺的全部不致死的最大剂量5 000 mg /kg。
参考国家药物急性毒性分级标准, LD50 > 5 000 mg /kg,可以初步认定为微毒或基本无毒。
三聚氰胺的亚慢性毒性试验结果显示：
动物饲喂三聚氰胺后肾脏肾小管中出现了晶体：
三聚氰胺长期饲喂可能引起肾衰竭, 其损伤机制还需要进一步研究。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（4） 慢性毒性
慢性毒性是指外源化学物质长时间少量反复作用于机体后所引起的损害作用。
试验周期：生命的大部分时间或终生。
研究目的：确定可察觉的中毒最轻微症状的剂量——阈剂量和无作用剂量；评估受试化学物的危险度；为制定食品安全标准提供依据。
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（4） 慢性毒性
三聚氰胺的慢性毒性实验
连续给雄性大鼠喂养含4500ppm（相当于225 mg/kg/d）三聚氰胺的食物103周后会诱导膀胱癌症，但是并不会诱导雌性大鼠及雌雄小鼠发生肿瘤。肿瘤发生同膀胱结石的产生有显著相关，且与高剂量的给予量有关。
WHO国际癌症研究机构得出：有足够的证据显示在有结石产生的情况下三聚氰胺可致实验动物癌症发生，而是否会致人类癌症则证据不足。
无证据显示三聚氰胺有遗传毒性和和致畸作用
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（4） 慢性毒性
五、一般毒性作用
3、一般毒性作用
（4） 慢性毒性
三聚氰胺一般毒性实验结论
1、三聚氰胺（酸）可以在大鼠肾脏形成晶体样结石；
2、三聚氰胺（酸）成年鼠的肾毒性大于新生鼠；
3、三聚氰胺（酸）混合物毒性大于单体；
4、三聚氰胺形成晶体数量与时间、剂量呈正相关；
5、三聚氰胺（酸）毒性存在个体及窝别差异。
五、一般毒性作用
1、致突变作用
（1）诱发突变的类型
基因
突变
基因突变即遗传物质在分子水平上的改变，有碱基置换、移码和大段损伤。碱基置换、移码、大段损伤
六、特殊毒性作用-三致作用
1、致突变作用
（1）诱发突变的类型
染色体畸变
染色体结构异常
染色体数目异常
六、特殊毒性作用-三致作用
1、致突变作用
（1）诱发突变的类型
染色体畸变
染色体结构异常
人5号染色体缺失
猫叫综合症
六、特殊毒性作用-三致作用
1、致突变作用
（1）诱发突变的类型
染色体畸变
染色体数目异常
非整倍性畸变
整倍性畸变
六、特殊毒性作用-三致作用
1、致突变作用
（1）诱发突变的类型
非整倍性畸变
唐氏综合征
症状：
60%患儿在胎内早期即流产
存活者有明显的智能落后、
特殊面容、生长发育障碍和
多发畸形。
病因：高龄孕妇、卵子老化
六、特殊毒性作用-三致作用
1、致突变作用
（1）诱发突变的类型
非整倍性畸变
六、特殊毒性作用-三致作用
1、致突变作用
（1）诱发突变的类型
非整倍性畸变
六、特殊毒性作用-三致作用
1、致突变作用
（1）诱发突变的类型
整倍性畸变
果蝇有4对8条染色体，
分为两组，每组3条常
染色体，1条性染色体
（染色体组畸变）
六、特殊毒性作用-三致作用
1、致突变作用
（2）突变的后果
致癌
体细胞突变致畸与发育毒性
其他不良后果：动脉硬化、衰老
体细胞突变的后果
六、特殊毒性作用-三致作用
1、致突变作用
（2）突变的后果
对后代造成致死性、 非致死性
精子完整成熟周期90天
卵子28天（婴儿期200万初级卵母细胞，逐渐退化，到成年后最终只能排出400成熟的卵子）
生殖细胞突变的后果
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（1）化学物质的致癌作用
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（1）化学物质的致癌作用
2015年中国城市居民主要疾病死亡率及死因构成
已知200种癌症，
10年期 癌症病人
存活率为50%
饮食结构与方式作息规律，
个人卫生，
体育锻炼
心理调适等
环境污染物
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（2）化学致癌物定义
癌：是指组织或细胞相对自主生长形成肿块并危害机体的新生物 。
化学致癌物：指凡能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。
例如：黄曲霉毒素、苯并芘及苯等。
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（3）化学致癌物的种类
化学致癌物种类：>1000种
直接致癌物（不需要机体代谢活化而致癌的物质）
间接致癌物（须经机体代谢活化才能致癌）
大多数致癌物属间接致癌物
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（4）日常常见化学致癌物
多环碳氢化合物
煤焦油
沥青
粗石蜡
杂酚油
烟草
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（4）日常常见化学致癌物
染料
偶氮染料
乙苯胺
联苯胺
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（4）日常常见化学致癌物
亚硝胺
亚硝胺
食管癌、胃癌、肝癌和大肠癌
强致癌物
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（4）日常常见化学致癌物
霉菌毒素
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（4）日常常见化学致癌物
无机物
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（5）癌症的三个阶段
促进阶段
恶化阶段
·
启动阶段
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（5）癌症的三个阶段
启动阶段
黄曲霉毒素（AF）在肝细胞内诱发肿瘤
把草种植物土壤，导致基因突变， 几分钟即可完成，即小草发芽了。
致癌物被摄入 吸收入血 转为活性中间物
结合到DNA上 传给子代细胞 原细胞癌变
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（5）癌症的三个阶段
促进阶段
癌细胞
蓄势待发
不饱和脂肪酸，热量过高
缺乏硒、Vc、VE、V B2
优质蛋白、膳食纤维
合适生 长条件
促癌剂
×
肿瘤团
环境条件
生长条 件缺失
硒、Vc、VE、V B2
优质蛋白、膳食纤维
抗促癌剂
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（5）癌症的三个阶段
恶化阶段
长疯了的草，
侵袭任何地方-
花园、车道、人行道
从原发部位向其他部位扩散-导致死亡
六、特殊毒性作用-三致作用
2、致癌作用
（6）致癌作用的影响因素
联合作用 ：促进或抑制
营养因素 :
宿主因素：
(1)物种、品系和器官特异性
(2)年龄
(3)性别和内分泌平衡
减少吸收和细胞摄取
干扰致癌物活化或加强解毒
防止体内形成致癌物
抗氧化或灭活
干扰致癌过程
与致癌物竞争
蛋白质-不促进
碳水化合物-高膳食纤维抑制
脂肪-促进
维生素和矿物质-VC、VE、Se
六、特殊毒性作用-三致作用
3、致畸作用
（1）化学致畸作用
某些化学物质在一定剂量、一定时间等条件下对妊娠母体无毒性，仅对胚胎或胎儿产生毒性，或引起胚胎死亡、胚胎生长迟滞、或胎儿畸形、功能不全。
六、特殊毒性作用-三致作用
3、致畸作用
（1）化学致畸作用
畸形的药物（致畸原）
天然毒素：黄曲霉毒素B1、破伤风毒素、大肠杆菌内毒素等。
植物药：秋水仙素、长春新碱、烟碱咖啡因、奎宁、苏铁素等
药物：四环素、灰黄霉素、磺胺类、环磷酰胺、氨喋呤、放线菌素D、丝裂霉素C等。
农药：马拉硫磷、西维因、内吸磷等
六、特殊毒性作用-三致作用
3、致畸作用
（1）化学致畸作用
致畸的主
要机理
（1）突变引起胚胎发育异常
（2）细胞死亡和增殖速度减慢
（4）胚胎组织发育过程的不协调
（3）胚胎时期代谢障碍
六、特殊毒性作用-三致作用
3、致畸作用
（2）发育毒性的影响因素
发育中的机体死亡
结构异常
生长迟缓
器官或系统的功能缺陷
发育毒性
四种表现
六、特殊毒性作用-三致作用
一次性投较大剂量后观察动物的变化。
观察期大约为１周，从而判定动物的致死量（ＬＤ）和半致死量（ＬＤ５０）。
半致死量是指实验动物死亡一半的投药量。
如果投药量大于5000mg/kg，无死亡，可认为该品毒性较低，无需做致死量精确测定。
1、第一阶段：急性毒性试验
七、食品安全性毒理学评价程序
2、第二阶段：遗传毒性试验，30 天喂养试验，传统致畸试验
原核细胞与真核细胞、体内试验与体外试验相结合的原则。
Ames 试验或V79/HGPRT 基因突变试验、
骨髓细胞微核试验或哺乳动物骨髓细胞染色体畸变试验、
TK 基因突变试验或小鼠精子畸形分析中分别各选一项。
七、食品安全性毒理学评价程序
3、第三阶段：亚慢性毒性实验
实验期在３个月左右，检验该品的毒性对机体的重要器官生理功能的影响包括繁殖和致畸实验 。
七、食品安全性毒理学评价程序
4、第四阶段：慢性毒性实验
考查少量该品长期对机体的影响，确定最大无作用量（ＭＮＬ）。
一般以寿命较短敏感的动物的一生为一个试验阶段，如用大白鼠试验２年小白鼠试验1.5年。
七、食品安全性毒理学评价程序
5、食品添加剂的使用限量与相关参数
国际上常用ADI、LD50作为主要毒性安全性指标
ADI值：每天每千克体重允许摄入的毫克数
ADI值是根据对小动物（大鼠、小鼠等）近乎一生的长期毒性试验中所求得的最大无作用量（MNL）,取其1/100-1/500作为ADI值。
最大无作用量（MNL）
100到500
ADI
七、食品安全性毒理学评价程序
5、食品添加剂的使用限量与相关参数
ADI值的
普遍意义
摄入任何物质都有ADI值，摄入量控制在安全摄入范围之内
Ca NOAEL：2.5g LOAEL：5g ：5g
过多，增加肾结石的危险性抑制其他矿物质（Fe、Zn、P、Mg）的吸收，降低其生物利用率。
Se NOAEL：600ug LOAEL：900ug
过多，吃含硒过高的健康食品引起中毒，病人出现恶心、呕吐、头发脱落、指甲变形、烦躁、疲乏和外围神经系统症状
七、食品安全性毒理学评价程序
5、食品添加剂的使用限量与相关参数
Vit.A NOAEL：300ug LOAEL：6500ug
过多，出现中毒症状，包括头痛、呕吐、复视、秃发、粘膜干燥、脱皮、骨与关节疼痛、肝损伤、出血与昏迷
Vit.C NOAEL：≥1000mg LOAEL未定
过多，发生恶心、腹部痉挛、渗透性腹泻。摄入大剂量会促便铁负荷过度者发生铁过度吸收 ，草酸盐排出增加，可能形成泌尿系结石
七、食品安全性毒理学评价程序
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