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(共18张PPT)
影响药物制剂稳定性的外界因素及稳定化方法
01
概述
02
温度
03
光线
04
空气
05
金属离子
目录
Contents
06
湿度和水分
07
包装材料
一
概述
外界因素主要指温度、光线、空气、金属离子、湿度和水分、包装材料等，其中，温度对各种降解途径都有影响。
一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’t Hoff规则，温度每升高10℃，反应速度约增加2～4倍。
不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。
温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程，定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。
二
温度
药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。
有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。
那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。
二
温度
光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。
有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。
三
光线
硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100℃或115℃灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。
三
光线
光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。
对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。
三
光线
大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径：
1.氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0℃为10.19ml/L，25℃为5.75ml/L，50℃为3.85ml/L，100℃水中几乎就没有氧存在。
2.在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。
四
空气
对于液体制剂，在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。
四
空气
药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。
一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。
另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。
四
空气
抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。
此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。
使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。
四
空气
四
空气
抗氧剂 分子式（结构式） 常用浓度/%
水溶性抗氧剂
亚硫酸钠 Na2SO3 0.1~0.2
亚硫酸氢钠 NaHSO3 0.1~0.2
甲醛合亚硫酸氢钠 HCHONaHSO3 0.1
硫代硫酸钠 Na2S2O3 0.1
半胱氨酸 HSCH2-CH(NH2)COOH 0.00015~0.05
蛋氨酸 CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH 0.05~0.1
硫代乙酸 HS-CH2-COOH 0.005
硫代甘油 HS-CH-CHOH-CH2OH 0.005
来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。
微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧化速度增大10 000倍。机理主要是缩短氧化作用的诱导期，增加游离基生成的速度。
解决办法：应选用纯度较高的原辅料，操作过程中不要使用金属器具；同时还可加入螯合剂如依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸等附加剂，有时螯合剂与亚硫酸盐类抗氧剂联合应用，效果更佳。
五
金属离子
水是化学反应的媒介，固体药物吸附了水分以后，在表面形成一层液膜，分解反应就在膜中进行。无论是水解反应，还是氧化反应，微量的水均能加速阿司匹林、青霉素钠盐、氨苄青霉素钠、对氨基水杨酸钠、硫酸亚铁等的分解。
药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。氨苄青霉素极易吸湿，其临界相对湿度仅为47%，如果在相对湿度（RH%）75%的条件下，放置24小时，可吸收水分约20%，同时粉末溶化。这些原料药物的水分含量，一般水分控制在1%左右，水分含量越高分解越快。
六
湿度和水分
包装设计的目的：
排除药物在贮藏（室温）环境中由热、光、水汽及空气（氧）等因素的干扰；
同时防止包装材料与药物制剂的相互作用。
包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。
七
包装材料
玻璃理化性能稳定，不易与药物作用，不能使气体透过，为目前应用最多的一类容器。但它有二个缺点，即释放碱性物质和脱落不溶性玻璃碎片。这些问题对注射剂特别重要。
棕色玻璃能阻挡波长小于470nm的光线透过，故光敏感的药物可用棕色玻璃包装。
七
包装材料
塑料是聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚碳酸酯等一类高分子聚合物的总称。
药用包装塑料应选用无毒塑料制品。
但塑料容器也存在三个问题：透气性、透湿性、吸着性。
七
包装材料

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