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制剂中药物的化学降解途径
01
化学降解途径的分类
02
水解反应
03
氧化反应
04
其他反应
目录
Contents
降解反应
水解
氧化
其他
异构化
聚 合
脱 羧
一
化学降解途径的分类
水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。
含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。
二
水解反应
（一）酯类药物的水解
盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。羟苯甲酯类也有水解的可能。
酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。
二
水解反应
（一）酯类药物的水解
酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。
二
水解反应
（二）酰胺类药物的水解
1.氯霉素
氯霉素水溶液在pH7以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。
（1）pH的影响：
pH2～7，pH对水解速度影响不大；
pH6，最稳定；
pH<2orpH>8，水解加速。
二
水解反应
（二）酰胺类药物的水解
1.氯霉素
（2）温度的影响
氯霉素水溶液120℃加热，氨基物可能进一步发生分解生成对硝基苯甲醇。
（3）光的影响
水溶液对光敏感，在pH5.4暴露于日光下，变成黄色沉淀。
氯霉素的有些分解产物可能使发生氧化、还原和缩合反应产生的。
二
水解反应
（二）酰胺类药物的水解
2.青霉素和头孢菌素类
青霉素类药物的分子中存在着不稳定的 -内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为氨苄青霉酰胺酸。
头孢菌素类药物由于分子中同样含有 -内酰胺环，易于水解。如头孢唑啉在酸与碱中都易水解失效。
二
水解反应
（二）酰胺类药物的水解
3.巴比妥类
有些酰胺类药物，如利多卡因，临近酰胺基有较大的基团，由于空间效应，故不易水解。
二
水解反应
（二）酰胺类药物的水解
阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。
另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。
二
水解反应
（三）其他药物的水解
氧化也是药物变质最常见的反应。失去电子为氧化，在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。
三
氧化反应
药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。有些药物即使被氧化极少量，亦会色泽变深或产生不良气味，严重影响药品的质量，甚至成为废品。
氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。
三
氧化反应
这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。
三
氧化反应
（一）酚类药物
维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。在有氧条件下，先氧化成去氢抗坏血酸，然后经水解为2、3二酮古罗糖酸，此化合物进一步氧化为草酸与L-丁糖酸。
在无氧条件下，发生脱水作用和水解作用生成呋喃甲醛和二氧化碳，由于H+的催化作用，在酸性介质中脱水作用比碱性介质快，实验中证实有二氧化碳气体产生。
三
氧化反应
（二）烯醇类药物
芳胺类如磺胺嘧啶钠。吡唑酮类如氨基比林、安乃近。噻嗪类如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪等。这些药物都易氧化，其中有些药物氧化过程极为复杂，常生成有色物质。含有碳-碳双键的药物如维生素A或D的氧化，是典型的游离基链式反应。
易氧化药物要特别注意光、氧、金属离子对他们的影响，以保证产品质量。
三
氧化反应
（三）其他类药物
异构化一般分光学异构 (optical isomerization)和几何异构(geometric isomerization)二种。
通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。
四
其他反应
（一）异构化
聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。
已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的 -内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。此过程可继续下去形成高聚物。这类聚合物能诱发氨苄青霉素产生过敏反应。
噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。
四
其他反应
（二）聚合
对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。
普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。
碳酸氢钠注射液热压灭菌时产生二氧化碳，故溶液及安瓿空间均应通以二氧化碳。
四
其他反应
（三）脱羧

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