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第五章 无菌制剂生产设备
§5—1 小容量注射剂生产设备
§5—2 大容量注射剂生产设备
§5—3 粉针剂生产设备
实训项目七 注射剂洗烘灌封联动机组的使用与维护
5—1 小容量注射剂生产设备
一、概述
1.小容量注射剂简介
注射剂是指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液、混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。注射剂必须无菌并符合《中华人民共和国药典》关于无菌检查的要求。其中，水溶性注射剂是各类注射剂中应用最广泛的一类注射剂。
小容量注射剂使用的包装容器一般为玻璃安瓿，通常有１、2、3、3、10、20、25、30mL８种规格。安瓿在外观上分为两种，即色环易折安瓿和点刻痕易折安瓿。安瓿多为无色透明玻璃容器，琥珀色安瓿可以滤除紫外线，适用于对光敏感的药物。
2.小容量注射剂生产工艺流程及环境要求
水溶性注射剂的生产设备主要有安瓿洗涤、干燥灭菌、溶液配制、灌封等，其生产工艺如图所示。
二、常用小容量注射剂生产设备
1.洗瓶设备
（1）喷淋式安瓿洗瓶机组
喷淋式安瓿洗瓶机组由喷淋机、甩水机、蒸煮箱、水过滤器及水泵等组成，其结构如下图所示。这种生产设备的生产效率高，设备简单，曾被广泛使用，但是缺点为占用场地大，耗水量多且不能确保每支安瓿的喷淋效果，个别瓶子因受水量小而导致冲洗不充分。
喷淋式安瓿洗瓶机组示意图
1.多孔喷头；2.尼龙网；3.盛安瓿的铝盘；
4.链轮；5.止逆链轮；6.链条；
7.偏心凸轮；8.垂锤；9.弹簧；
10.水箱；11.滤过器；12.涤纶滤袋；
13.多孔不锈钢胆；14.调节阀；
15.离心泵；16.电动机；17.轨道
工作原理：洗瓶时，将盛满安瓿的铝盘放置于输送带上，由输送带将铝盘送入箱体内，淋水板的多孔喷头自顶部喷淋出纯化水，使安瓿灌满水，随后送入蒸煮箱内加热蒸煮约30min，蒸煮后的安瓿趁热送入甩水机，将安瓿内的水甩干，安瓿甩水机的最佳转速应400r/min左右。如此反复洗涤2～3次，最后一次精洗用注射用水，即可达到清洗的要求。
（2）气水喷射式洗瓶机组
气水喷射式洗瓶机组的结构主要由洗瓶机、供水系统、压缩空气及其过滤系统3部分组成，其结构下图所示。主要适用于大规格的安瓿和曲颈安瓿的洗涤。
工作原理：利用洁净的洗涤水以及过滤后的压缩空气，通过针头交替喷射安瓿的内壁进行洗涤，使安瓿达到清洗要求。操作流程如下：将安瓿置于洗瓶机进料斗，通过拨轮作用，使安瓿按顺序进入往复摆动的槽板中，然后进到移动齿板上，到达针头架位置并下移，针头插入安瓿内，同时气水开关打开水与气的通路，对安瓿进行二水二气冲洗吹净。
气水喷射式安瓿洗瓶机组工作原理示意图
1.针头；2.安瓿；3.喷气阀；4.喷水阀；5.偏心轮；6.脚踏板；7.压缩空气进口；8.木炭层；9、11.双层涤纶袋滤器；10.水罐；12.瓷环层；13.洗气罐
（3）超声波安瓿洗瓶机组
超声波安瓿洗瓶机组是制药行业最常用的安瓿洗瓶设备，它由清洗部分、供水系统及压缩空气系统、动力装置组成。
空化是在超声波作用下，液体中产生微小气泡并随超声波振动而逐渐增大，当小气泡尺寸适当时产生共振而闭合。在小气泡淹没时，自中心向外产生微驻波，随之产生高压、高温。小气泡胀大时摩擦生电，淹没时又中和，伴随有放电和发光现象，气泡附近的微冲流增强了流体搅拌和冲刷作用。在超声波发生器的作用下，浸没在清洗液中的安瓿与液体接触的界面处于剧烈的超声波振动状态，从而产生空化作用。在超声波清洗槽中，不仅能保证安瓿的外壁洁净，也能保证其内部无尘无菌。
18工位连续回转超声波安瓿洗瓶机工作原理如图所示。将安瓿放在倾斜的安瓿斗中，安瓿斗下口与清洗机的 1工位平行。利用通道口的机械控制，每次放行 18支安瓿到输送带的 Ｖ形槽上。18支安瓿被推瓶器依次推入转盘的 1工位，转到 2工位时，注入循环水。从 2～7工位，安瓿进入水箱，共停留 25ｓ左右进行超声波清洗，这一阶段为粗洗。安瓿转到 8、9工位时，将洗涤水倒出；转到 10、11、12工位时，安瓿倒置，针头对安瓿冲循环水进行洗涤；13工位喷压缩空气将安瓿内污水吹净；14工位接受新鲜注射用水的最后冲洗；15、16工位吹压缩空气。至此安瓿洗涤干净，称为精洗。最后安瓿转到 18工位时，针管再一次对安瓿送气并利用气压将安瓿从针管架上推离出来，再由出瓶器送入输送带，推出清洗机。
工位连续回转超声波洗瓶机原理示意图
1—引瓶；2 —注循环水；
3～7 —超声波空化清洗；
8、9 —空位；
10～12 —循环水清洗；
13 —吹气排水；
14 —注新蒸馏水；
15、16 —吹净化气；
17 —空位；18 —吹气送瓶；
2.干燥灭菌设备
安瓿经淋洗只能去除稍大的菌体、尘埃及杂质粒子，还需要通过干燥灭菌去除生物粒子的活性，达到灭菌和去除热原的目的，同时也可对安瓿进行干燥。国内大多使用隧道式灭菌烘箱，常见的有远红外隧道式灭菌烘箱。
远红外隧道式灭菌烘箱自动化程度高，符合GMP生产要求，能有效控制产品质量和改善生产环境，是国内使用较多的安瓿烘干设备。
远红外隧道式灭菌烘箱由远红外发生器、输送带和保温排气罩组成，其结构下图所示。
1.中效过滤器；
2.送风机；
3.高效过滤器；
4.排风机；
5.电热管；
6.水平网带；
7.隔热材料；
8.竖直网带
瓶口朝上的盘装安瓿由隧道的一端用链条输送带送进烘箱。隧道加热分预热段、中间段及降温段，预热段内安瓿由室温升至 100℃左右，大部分水分在这里蒸发；中间段为高温干燥灭菌区，温度达到300～450℃，残余水分进一步蒸干，细菌及热原被杀灭；降温段由高温降至100℃左右，而后安瓿离开隧道。
3.配液设备
配液罐是注射剂生产中配制药物溶液的容器，分为浓配罐和稀配罐。配液罐应采用化学性质稳定、耐腐蚀的材料制成，避免污染药液。罐体内壁应光滑，易于清洗。
药品生产企业多采用不锈钢配液罐。如下图所示，配液罐罐体上带有夹层，罐盖上装有搅拌器。夹层既可通入蒸汽进行加热，以加速原辅料的溶解；又可通入冷水，以吸收药物的溶解热。搅拌器由电机经减速器带动，可加速原辅料的扩散溶解，并促进传热，防止局部过热。
配液罐结构示意图
知识链接
配液工艺简介
配液是指将原料、溶剂、附加剂等按操作规程制成体积、浓度等符合质量标准要求的药 液的操作过程。配液是注射剂生产的重要工序，是保障药液质量、pH及澄明度等符合要求 的关键工序。供注射用的原辅料应符合 “注射用”规格，并检验合格后方能投料。配制前应按处方规定和原辅料检验测定的含量准确计算出每种原辅料量，并在称量时严格执行双人 核对制度。注射剂的配液方法有浓配法和稀配法。
4.灌封设备
注射剂灌封是注射剂装入容器的最后一道工序，也是注射剂生产过程中最重要的工序。注射剂质量由灌封区域环境和灌封设备决定。
安瓿灌封设备主要是拉丝灌封机，主要结构按其功能分为送瓶机构、灌封机构和拉丝封口机构。
（1）送瓶机构
送瓶机构主要部件是固定齿板与移瓶齿板，各有两条且平行安装：两条固定齿板分别在最上和最下，两条移瓶齿板等距离地安装在中间。将洗净灭菌后的安瓿放置在与水平成45°倾角的进瓶斗内，由链轮带动的梅花盘每转1／3周，将2支
安瓿拨入固定齿板的齿槽中。安瓿与水平保持45°倾角，口朝上，便于灌注药液。如此反复动作，完成送瓶的动作。偏心轴每转1周，安瓿右移2个齿距，依次经过灌药和封口两个工位，最后将安瓿送到出瓶斗。
送瓶机构结构示意图
1.安瓿斗；2.梅花盘；3.安瓿；4.固定齿板； 5.移动齿板；6.偏心轴；7.出瓶斗
（2）灌封机构
灌封机构由３部分构成，包括灌液机构、凸轮-压杆机构和缺瓶止灌机构，结构如下图所示。
1.摆杆；2.拉簧；3.安瓿；
4.针头；5.针头托架；6.针头托架座；
7.行程开关；8、12.单向玻璃阀；
9.压簧；10.针筒芯；11.针筒；
13.螺丝夹；14.贮液罐；15.压杆；
16.电磁阀；17.顶杆座；18.顶杆；
19.扇形板；20.凸轮
（3）拉丝封口机构
拉丝封口机构结构如下图所示，主要由拉丝、加热、压瓶３部分组成。拉丝部分按其传动方式分为气动拉丝和机械拉丝。加热部分主要由燃气喷嘴和气源组成。气源有煤气、氧气及压缩空气，燃烧时火焰温度可达到1400℃左右。压瓶部分主要使安瓿在压瓶凸轮及摆杆作用下被压瓶滚轮压住不能移动，防止拉丝熔封时安瓿随拉丝钳移动，导致封口不符合要求。
拉丝封口机构结构示意图
1.燃气喷嘴；2.压瓶滚轮；
3.拉簧；4.摆杆；
5.压瓶凸轮；6.固定齿板；
7.安瓿；8.滚轮；
9.半球形支头；10.涡轮涡杆箱；11.钳座；12.拉丝钳；
13.气阀；14.凸轮
工作原理：当灌注了药液的安瓿被移至封口工位时，压瓶凸轮及摆杆连动压瓶滚轮将安瓿压住，由于蜗轮蜗杆箱的转动带动滚轮旋转，使安瓿在固定位置自转。喷嘴喷出的高温火焰对其瓶颈均匀加热直至熔融，此时，拉丝钳沿导轨下移，钳住安瓿头部并上移，把熔融的瓶口玻璃拉成丝头，使安瓿封口。当拉丝钳上移到一定位置时，钳口再次启闭两次，拉断并甩掉玻璃丝头，完成封口操作。
知识链接
安瓿灌封常常会出现冲液、束液、泡头、瘪头、尖头、焦头等质量问题，严重影响产品质量，甚至损坏生产设备。
① 冲液。冲液是指在灌注药液的过程中，药液从安瓿瓶内冲起溅在瓶颈上方或冲出瓶外，造成容量不准、药液浪费、封口焦头和封口不严等问题。
② 束液。束液是指注液结束时，针头上不得有液滴挂在针尖上。束液不好易引起瓶颈沾液，既影响注射剂质量，又会出现焦头或封口时瓶颈破裂问题。
③ 泡头。因火力太旺等导致药液挥发膨胀，使已封闭的安瓿鼓泡而形成泡头。
④ 瘪头。安瓿瓶口有水渍或药渍，拉丝后因瓶口液体挥发，压力减 小，瓶口倒吸形成瘪头。
⑤ 尖头。预热火焰、加热火焰过大，使安瓿拉丝时丝头过长而形成头。
⑥ 焦头。安瓿颈部沾有药液，封口时炭化易形成焦头。
5.灭菌检漏设备
除采用无菌操作生产的注射剂外，一般注射液灌封后应尽快进行灭菌，从配液到灭菌一般在12ｈ内完成，以保障产品的无菌。灭菌检漏工序是小容量注射剂最终灭菌的关键工序之一。为达到灭菌要求，应选择适宜的灭菌方法。耐热产品一般采用热压灭菌，对热不稳定及在避菌条件较好的情况下生产的注射剂可采用流通蒸汽灭菌。一般采用灭菌和检漏两用的灭菌设备将灭菌和检漏结合进行。灭菌后待温度降低，抽气至真空度为85.3～90.6kPa，将安瓿放入有色溶液，即可观察出密封状态，封口不严的安瓿内药液染色，从而与合格的安瓿区别开来。
安瓿灭菌检漏器是较先进的消毒和灭菌设备，采用饱和蒸汽灭菌、色水检漏、喷淋清洗 和真空风干等技术，具有灭菌可靠、时间短、节省能源、控制程序先进等优点。安瓿灭菌检漏器结构如下图所示。
操作步骤：放入物品→夹套加热→灭菌→排气。
安瓿灭菌检漏器结构示意图
1.柜门 2.高温密封圈
3.压力表 4.安全阀
5.保温层 6.淋水管
7.蒸气管 8.消毒柜轨道
9.安瓿盘 10.格车
11.推车
6.印字设备
安瓿印字机是在安瓿外壁上印字及将印好字的安瓿摆放于纸盒内的主要设备。主要结构有输送带、压瓶轮机构、热风烘干循环装置、平上料输送机构、印字执行机构总成、控制机构总成和人机界面，如下图所示。
1.纸盒输送带；2.纸盒；3.托瓶板；
4.橡皮印字轮；5.字轮；6.上墨轮；
7.钢质轮；8.匀墨轮；9.安瓿盘；
10.送瓶轮；11.推瓶板
工作原理：安瓿在两个反向转动的送瓶轮转动下，沿着瓶轨道下滑，逐支滚落到推瓶板前方。推瓶板由曲柄连杆机构带动做往复运动。推瓶板向前运动将安瓿同步送至印字轮下的海绵垫上，转动着的印字轮在压住安瓿的同时也拖着安瓿反向滚动，使油墨字迹印到安瓿上，印好字的安瓿落入已开盖的纸盒槽内。
7.小容量注射剂联动生产设备
小容量注射剂联动生产设备主要指安瓿洗烘灌封联动机组，它是较先进的注射剂生产设备，是将洗涤、烘干灭菌以及药液灌封3个步骤联合起来的生产线，可减少半成品的中间周转，将药物受污染的可能降到最低限度。小容量注射剂联动生产设备由安瓿超声波清洗机、安瓿隧道式灭菌机和安瓿多针拉丝灌封机3部分组成，结构如下图所示。
小容量注射剂联动生产设备结构示意图
1-水加热器；2-超声波换能器；
3-喷淋水；4-冲水、汽喷嘴；
5-转鼓；6-预热器；
7，10-风机；8-高温灭菌区；
9-高效过滤器；11-冷却区；
12-不等距螺杆分离；13-洁净层流罩；14-充气灌药工位；15-拉丝封口工位；16-成品出口

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