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第五章 中药液体制剂制备技术
PART
01
PART
02
PART
03
PART
04
浸膏剂与流浸膏剂
煎膏剂
汤剂与合剂
酒剂与酊剂
目录
PART
05
糖浆剂
PART
06
注射剂
第六节 注射剂
一、注射剂的概述
1.注射剂的定义与特点
（1）注射剂的定义
注射剂是药物（含饮片提取物）与适宜的溶剂或分散介质制成的供注入体内溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂
第六节、注射剂
（2）注射剂的特点
注射剂
的优点
1
4
2
3
药效迅速，作用可靠
适用于不宜口服的药物
发挥局部
定位作用
适用于不宜
口服给药的患者
第六节、注射剂
（2）注射剂的特点
4
制造过程复杂，工艺要求严格，生产成本高
1
不安全，注入人体后不良反应发生快且严重
3
用药不便，需专业技术人员给药
2
注射时疼痛
注射剂的缺点
第六节、注射剂
2.注射剂的分类
（1）按分散体系分
中药注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。
1）注射液 包括溶液型或乳状液型注射液。可用于肌内注射、静脉注射或静脉滴注等。
2）注射用无菌粉末 系指供临用前用适宜的无菌溶液配制成溶液的无菌粉末或无菌块状物。
3）注射用浓溶液 系指临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。
第六节、注射剂
（2）按给药途径分
①皮内注射——注射于表皮与真皮之间。一次注射剂量在0.2ml以下。常用于药物过敏性试验或临床疾病的诊断。
②皮下注射——注射于真皮与肌肉之间。一次注射剂量为1～2ml。主要用水溶液型注射液。具有刺激性的药物或混悬液型注射剂不宜皮下注射。
③肌内注射——注射于肌肉组织。一次注射剂量在5ml以下。药物水溶液、混悬液和乳状液均可用。
第六节、注射剂
2.注射剂的分类
（2）按给药途径分
④椎管注射——注射于脊髓四周蛛网膜下腔内。一次注射量在10ml以下。质量要求应与静脉注射剂相同的水溶液。不得加入抑菌剂。
⑤静脉注射——注射于静脉内。常作为急救、补充体液和供给营养之用。静脉推注一次注射剂量在50ml以下；静脉滴注一次注射剂量可达数千毫升。不得加入抑菌剂。
第六节、注射剂
2.注射剂的分类
3.注射剂的溶剂
水性溶剂
1）注射用水
2）0.9%氯化钠溶液
非水性溶剂
1）注射用油
2）乙醇
3）丙二醇（1,2-丙二醇）
4）聚乙二醇（PEG）
第六节、注射剂
4.热原
含义：能引起恒温动物体温异常升高的致热物质；大多数细菌都能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌。
组成：是一种细菌内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成。脂多糖是内毒素的主要成分，具有特别强的致热性。
热原存在于细菌的细胞膜和固体膜之间，当细菌死亡，细胞膜破裂后，热原被释放出来。
第六节、注射剂
热原的性质：
1）水溶性：易溶于水，几乎不溶于乙醚、丙酮等有机溶剂；
2）不挥发性：本身不挥发，但溶于水后，随蒸汽进入蒸馏水，蒸馏水机设隔沫装置；
3）耐热性：煮沸灭菌的条件不足以破环分解热原；
4）可滤过性：可通过一般的滤器和微孔滤膜，但用超滤膜可将其除去；
5）带电性： 热原分子上含有磷酸根与羧酸根，并且在水溶液中可因吸附作用而带有电荷，所以可被某些离子交换树脂所吸附。
6）其他热原能被强酸、强碱和强氧化剂破坏，超声波及某些表面活性剂也能使之失活。
第六节、注射剂
热原的污染途径：
1）溶剂：注射用水是主要的污染来源；
2）原辅料：营养性药物和一些生物药品；
3）容器及设备：未按GMP规格清洗和灭菌；
4）制备过程：生产过程中室内洁净度不符合要求、操作时间过长、装置不密闭等，均增加了细菌污染机会，从而产生热原；
5）使用过程：输液器具质量不合格或调配环境不符合要求。
第六节、注射剂
除去热原的方法：
（1）除去药液和溶剂中热原的办法
①吸附法——活性炭
②离子交换法——碱性阴离子交换树脂
③凝胶滤过法——凝胶物质
④超滤法——高分子薄膜
⑤反渗透法——三醋酸纤维素膜和聚酰胺膜
第六节、注射剂
（2）除去容器或用具上热原的办法
①高温法——180℃加热2小时或250℃加热30 分钟
②酸碱法——强酸强碱溶液
重铬酸钾硫酸洗液
硝酸硫酸洗液
稀氢氧化钠溶液
第六节、注射剂
除去热原的方法：
热原的检查方法：
1）家兔致热实验法
具体操作方法见《中国药典》2020年版（四部）热原检查法（通则1142）。
2）细菌内毒素检查法（鲎试剂法）
具体操作方法见《中国药典》2020年版四部细菌内毒素检查法（通则1143）。
第六节、注射剂
5.注射剂的附加剂
（1）pH值调节剂
目的：
增加药物的溶解度；
增加药物的物理和化学稳定性；
提高使用安全性，减轻注射时的疼痛或对组织的刺激性；
抑制微生物生长。
常用的pH值调节剂:
酸（盐酸、硫酸、枸橼酸等）、碱（氢氧化钠、碳酸氢钠等）、以及缓冲液（磷酸氢二钠-磷酸二氢钠等）
第六节、注射剂
（2）抑菌剂
抑菌剂的应用范围：
①多剂量注射剂
②滤过法或无菌操作法制备的注射剂
③低温间歇灭菌的注射剂
一般用于皮下和肌注注射剂；
静脉给药、脑池内、硬膜外和椎管内注射剂不得加抑菌剂。
一次剂量超过15ml的注射液，不得添加抑菌剂。
注射剂中常用的抑菌剂
①酚类：苯酚、甲酚
②醇类：三氯叔丁醇、苯甲醇
③尼泊金类（对羟基苯甲酸酯类）
第六节、注射剂
5.注射剂的附加剂
（3）渗透压调节剂
① 等渗溶液：系指与血浆渗透压相等的溶液
② 目的：等渗调节剂用来调节注射剂的渗透压与血浆等渗，以防止溶血及减小对机体的刺激性。
③ 常用等渗调节剂：氯化钠、葡萄糖。
④ 调整方法：
冰点降低数据法：冰点相同的稀溶液都具有相等的渗透压。血浆和泪液的冰点均为－0.52℃。
调整等渗的计算： W＝（0.52－a）/b
W为每100g低渗溶液中需添加等渗调节剂的克数
a为各种药物冰点降低值的总和
b为等渗调整剂1%水溶液的冰点降低值
第六节、注射剂
5.注射剂的附加剂
（4）抗氧剂、金属络合剂与惰性气体
①抗氧剂：为延缓或防止药物氧化的附加剂，用于易氧化药物的注射剂。
如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等，本身是还原剂。
②惰性气体：除去安瓿和药液中的氧气。
如N2、CO2，须是高纯度并经净化处理。
③金属络合剂：加入金属络合剂消除金属离子对药液的影响（氧化反应的催化剂），常用的有依地酸二钠（EDTA-2Na）。
5.注射剂的附加剂
第六节、注射剂
（5）增溶剂和助溶剂
增溶剂：吐温－80，肌内注射液常用；
助溶剂：苯甲酸钠
（6）局部止痛剂
成因：由于药物本身、溶液的酸碱度较强或杂质未除尽，会对组织产生刺激而引起疼痛，甚至局部红肿、结块。
常用的局部止疼剂：2%苯甲醇、0.5%三氯叔丁醇、1%盐酸普鲁卡因和0.25%利多卡因。
（7）乳化剂与助悬剂
常用乳化剂有卵磷脂、豆磷脂和泊洛沙姆等。常用助悬剂有羟丙甲基纤维素。
第六节、注射剂
5.注射剂的附加剂
二、中药注射剂的制备
（一）小容量注射剂制备工艺：
第六节、注射剂
（二）注射用无菌粉末的制备工艺：
第六节、注射剂
二、中药注射剂的制备
三、注射剂的质量评定
【装量】注射液和注射用浓溶液照下述方法检查，应符合规定。
检查法 供试品标示装量不大于2ml者，取供试品5支（瓶），2ml以上至50ml者，取供试品3支（瓶）。开启时注意避免损失，将内容物分别用相应体积的干燥注射器及注射针头抽尽，然后缓慢连续地注入经标化的量入式量筒内（量筒的大小应使待测体积至少占其额定体积的40%，不排尽针头中的液体），在室温下检视。测定油溶液、乳状液或混悬液时，应先加温（如有必要）摇匀，再用干燥注射器及注射针头抽尽后，同前法操作，放冷（加温时），检视。每支（瓶）的装量均不得少于其标示量。
标示装量为50ml以上的注射液及注射用浓溶液照最低装量检查法（通则0942）检查，应符合规定。
（一）小容量注射剂质量评定
第六节、注射剂
【可见异物】除另有规定外，照可见异物检查法（通则0904）检查，应符合规定。
【不溶性微粒】除另有规定外，用于静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射的溶液型的注射液、注射用无菌粉末及注射用浓溶液照不溶性微粒检查法（通则0903）检查，均应符合规定。
【中药注射剂有关物质】按各品种项下规定，照注射剂有关物质检查法（通则2400）检查，应符合有关规定。
第六节、注射剂
【重金属及有害元素残留量】除另有规定外，中药注射剂照铅、镉、砷、汞、铜测定法（通则2321）测定，按各品种项下每日最大使用量计算，铅不得超过12μg 、镉不得超过3μg、砷不得超过6μg、汞不得超过2μg、铜不得超过150μg。
【无菌】照无菌检查法（通则1101）检查，应符合规定。
【细菌内毒素】或【热原】除另有规定外，静脉用注射剂按各品种项下的规定，照细菌内毒素检查法（通则1143）或热原检查法（通则1142）检查，应符合规定。
此外，应根据具体品种要求进行鉴别、杂质检查、溶血性检查以及安全试验、含量测定等项目。
第六节、注射剂
【装量差异】除另有规定外，注射用无菌粉末照下述方法检查，应符合规定。
检查法 取供试品5瓶（支），除去标签、铝盖，容器外壁用乙醇擦净，干燥，开 启时注意避免玻璃屑等异物落入容器中，分别迅速精密称定，倾出内容物，容器用水或乙醇洗净，在适宜条件下干燥后，再分别精密称定每一容器的重量，求出每瓶（支）装量与平均装量，每瓶（支）装量与平均装量相比较（如有标示装量，则与标识装量相比较），应符合表5-6-10的规定。如有1瓶（支）不符合规定，应另取10瓶（支）复试，均应符合规定。
（二）注射用无菌粉末质量评定
第六节、注射剂
【不溶性微粒】、【渗透压摩尔浓度】、【可见异物】、【有关物质】、【无菌】、【热原】或【细菌内毒素】等质量检查同小容量注射剂。
第六节、注射剂
延时符
思考题
=
简述热原的含义、组成及基本性质。
注射剂的附加剂有哪些？
第六节、注射剂

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