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第十章 中药制剂的稳定性和安全性研究
PART
01
PART
02
中药制剂的稳定性研究
中药制剂的安全性研究
目录
第一节 中药制剂的稳定性研究
第一节 中药制剂的稳定性研究
一、概述
中药制剂的稳定性是指中药制剂从制备到临床应用过程中物理、化学及生物学特性发生变化的程度，是评价中药制剂质量的重要指标。
1、中药制剂稳定性研究的意义
考察中药制剂在不同环境条件下（如湿度、温度、光照等）药品特性随时间变化的规律，为药品生产、包装、贮藏、运输条件的确定和有效期的建立提供科学依据。
第一节 中药制剂的稳定性研究
一、概述
2、中药制剂稳定性研究的范围
中药制剂稳定性变化一般包括物理学稳定性、化学稳定性、和生物学稳定性三个方面，具体研究范围可归纳为物理学稳定性变化、化学稳定性变化、生物学稳定性变化。
物理学稳定性变化
----------------------------------
指制剂的物理性状发生变化，如挥发油的逸散，散剂的吸湿，制剂物理性能的变化，不仅使药剂原有质量下降，而且还可以引起化学变化和生物学变化。
化学稳定性变化
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指药物由于发生水解、氧化、聚合等化学反应而使药物降解，使药物的含量（或效价）下降，产生有毒或副作用的降解产物、色泽变化等导致制剂变质。
生物学稳定性变化
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指中药制剂受微生物污染，引起药品发霉、腐败、变质或微生物总数超标，另外，某些药材的自身活性酶对活性成分也会产生催化酶解作用
第一节 中药制剂的稳定性研究
二、影响中药制剂稳定性的因素及改善中药制剂稳定性的措施
1、影响中药制剂稳定性的因素
化学因素
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溶媒的影响
PH值的影响
金属离子
物理因素
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温度的影响
水份和湿度的影响
空气（氧的影响）
光线的影响
包装材料的影响
第一节 中药制剂的稳定性研究
二、影响中药制剂稳定性的因素及改善中药制剂稳定性的措施
改变制剂工艺
调节PH值
改变溶剂
加入抗氧剂
控制微量金属离子
控制湿度
消除处方因素
第一节 中药制剂的稳定性研究
二、影响中药制剂稳定性的因素及改善中药制剂稳定性的措施
控制温度
避光
驱逐氧气
包装设计
消除外界因素
第一节 中药制剂的稳定性研究
三、中药制剂稳定性研究方法
1、中药制剂稳定性的考察项目
中药制剂稳定性的考察项目应根据所含成份和/或制剂特性、质量要求设置、选择在药品保存期间易于变化，可能会影响到药品的质量、安全和有效性的项目，常用剂型的考察项目见下表:
剂型 稳定性考察项目
丸剂 性状鉴别、溶散时限、水分、含量测定、微生物限度检查
散剂 性状鉴别、粒度、外观均匀度、水分、粒度、含量测定、无菌（用于烧伤或严重创伤的外用散剂）、微生物限度检查
颗粒剂 性状（吸潮软化）鉴别、水分、溶化性、粒度、含量测定、微生物限度检查
片剂 性状鉴别、硬度、崩解时限、发泡量（阴道泡腾片）、含量测定、微生物限度检查
第一节 中药制剂的稳定性研究
三、中药制剂稳定性研究方法
2、中药制剂稳定性研究实验方法
稳定性研究的目的是考察中药制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。
影响因素试验
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比加速试验条件激烈
高温试验
高湿试验
强光照射试验
加速试验
----------------------------------
在加速的条件下进行
根据药物贮存要求选择适宜的温湿度条件
长期试验
---------------------------------
接近药品的实际贮存条件下进行，为制定药品的有效期提供依据
根据药物贮存要求选择适宜的温湿度条件
第一节 中药制剂的稳定性研究
四、中药制剂稳定性研究结果评价
中药制剂稳定性的评价是对有关试验（如影响因素、加速试验、长期试验）的结果进行的系统分析和判断，其相关检测结果不应有明显变化。
贮存条件的确定
包装材料/容器的确定
有效期的确定
第二节 中药制剂的安全性研究
第二节 中药制剂的安全性研究
一、中药制剂安全性研究的意义
多数中药制剂其处方来源有些是古方、有些是医院制剂或临床经验方，有一定的临床应用基础。但是，中药的低毒和无毒是相对的，当前各种新技术、新工艺不断应用于中药新药的开发，而且从中药、天然药物中提取的有效成分、有效部位及其制剂日益增多，与传统中药相比，这些新型中药制剂的物质基础和给药方式可能有明显改变，而有些改变带来的结果又是未知的，特别是当某些成分的含量明显提高后，其药理作用可能会明显增强，毒性反应也可能明显增大。因此，对中药制剂进行安全性研究十分必要。
第二节 中药制剂的安全性研究
二、中药制剂安全性研究的内容
中药制剂安全性研究是药物研发过程中不可或缺的一个重要环节,是判断药物是否具有开发价值、能否进入临床研究的关键步骤，主要包括急性毒性试验、长期毒性试验、免疫毒性试验、刺激性试验、溶血性试验等。
1、急性毒性实验
急性毒性试验是研究动物一次或24小时内多次接受一定剂量的受试物，在一定时间内出现的毒性反应。其主要目的可以概括为以下5个方面：
了解受试药物毒性的强度
为药效学研究提供剂量参考
为临床毒副反应的监测及解救提供参考依据
为长期毒性、蓄积毒性试验选择剂量提供依据
用于中药制剂质量控制
第二节 中药制剂的安全性研究
二、中药制剂安全性研究的内容
2、长期毒性实验
长期毒性试验是重复给药的毒性试验的总称，描述动物重复接受受试物后的毒性特征，其主要目的应包括以下5个方面
预测受试物可能引起的临床不良反应
推测受试物重复给药的临床毒性靶器官或靶组织
预测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围
提示临床试验中需重点监测的指标
为临床试验中的解毒或解救措施提供参考信息
第二节 中药制剂的安全性研究
二、中药制剂安全性研究的内容
3、免疫毒性研究（过敏性、光过敏反应）
中药作为一种外源性物质，可能作为过敏原引发机体产生过敏反应，因此可选择性地对某些受试物特别是以免疫系统为靶器官的药品进行研究，用于某些适应证的药物，因其作用机制的特殊性，对人体免疫系统可能产生影响；另外，当受试物是已知的免疫调节剂的情况，或在安全性评价过程中初步发现对免疫系统明显影响的药物也应进行免疫毒性的评价。
过敏反应试验
通常局部给药发挥全身作用的药物（如注射剂和透皮吸收剂等）需考察Ⅰ型过敏反应；经皮给药制剂（包括经皮给药发挥全身作用或局部作用的药物）应进行IV型过敏反应试验。
光过敏反应（光变态反应）试验
原则上所有给药途径的药物，只要有皮肤分布，则均应进行光敏检测。
第二节 中药制剂的安全性研究
二、中药制剂安全性研究的内容
4、刺激性、溶血性试验
刺激性是指中药制剂经皮肤、粘膜、腔道、肌肉、血管等非口服途径给药，经局部吸收或注射后对给药部位以及全身产生的毒性作用，包括血管、肌肉、粘膜等刺激性。溶血性是指中药制剂产生的溶血或红细胞凝聚等反应。对于非口服途径给药的中药制剂如中药注射剂及局部用药制剂，其活性成分或组分、配伍后产生的新成分、体内代谢物、制备过程中的杂质、辅料及制剂的理化性质（如 pH、渗透压等）等均是可能导致给药部位刺激性或溶血性反应产生的因素。因此，为了临床安全用药，对于非口服途径给药中药制剂应进行刺激性及溶血性试验。
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