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第八章 其他制剂制备技术
PART
01
PART
02
PART
03
膜剂
胶剂
气体制剂
第一节 气体制剂
第一节 气体制剂
一、气体制剂的概述
气体制剂是一类气体分散型剂型。即将原料药物经过加工后包装于特殊的装置中，以雾化方式通过呼吸道（包括口腔、鼻腔）、皮肤及阴道多途径给药，起局部或全身的治疗作用，包括气雾剂、喷雾剂。《中国药典》2020年版收载了麝香祛痛气雾剂、鼻炎通喷雾剂等4种气体剂型。
1、气雾剂的定义与特点
气雾剂是指原料药物或原料药物和附加剂与适宜的拋射剂共同装封于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物呈雾状物喷出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜、皮肤的制剂。内容物喷出后呈泡沫状或半固体状，则称之为泡沫剂或凝胶剂/乳膏剂。
第一节 气体制剂
气雾剂的优点
具有速效和定位作用，分布均匀，奏效快。
增加药物的稳定性。
使用方便。
能准确控制剂量。
第一节 气体制剂
生产成本高。
抛射剂的泄露而失效。遇热或受撞击也可发生爆炸。
干扰因素多，往往吸收不完全且变异性较大。
第一节 气体制剂的概述
缺点：
气雾剂主要通过肺部吸收，吸收的速度很快，不亚于静脉注射，如宽胸气雾剂吸入5min内即可缓解胸痹、心绞痛等症状。肺部吸收迅速的原因主要是由于肺部吸收面积巨大。肺由气管、支气管、细支气管、肺泡管和肺泡囊组成。肺泡囊的数目多，估计达3~4亿，总表面积可达70~100m2，为体表面积的25倍。肺泡囊壁由单层上皮细胞所构成，这些细胞紧靠着致密的毛细血管网（毛细血管总表面积约为90m2，且血流量大），细胞壁或毛细血管壁的厚度只有0.5~1μm，因此肺泡囊是气体与血液进行快速扩散交换的部位，药物到达肺泡囊即可迅速吸收显效。
第一节 气体制剂
拓展：气雾剂的速释原理
2、气雾剂的分类与组成
第一节 气体制剂
（1）气雾剂的分类
分类依据 类 型 特 点
按给药途径 吸入气雾剂 呼吸道给药，既能起局部治疗作用，又可起全身治疗作用。
非吸入气雾剂 皮肤、黏膜给药，用于口腔溃疡，烧烫伤或跌打瘀肿等。
按处方组成 二相气雾剂 气相为抛射剂产生的蒸气，液相为药物溶解在抛射剂中所形成的均相液体。
三相气雾剂 混悬液型气雾剂（气相、液相、固相）或乳状液型气雾剂（气相、液相、液相）。
按给药定量与否 定量气雾剂 每次启闭只能喷出一定剂量的药物。用于治疗呼吸道或心血管系统疾病的气雾剂，一般制成定量吸入气雾剂。
非定量气雾剂 任意连续喷雾，多见于外用的气雾剂。
2、气雾剂的分类与组成
第一节 气体制剂
吸入气雾剂是指经口吸人沉积于肺部的制剂，通常也被称为压力定量吸人剂。揿压阀门可定量释放活性物质。
用气雾剂是指经鼻吸人沉积于鼻腔的制剂。揿压阀门可定量释放活性物质。
第一节 气体制剂
（2）气雾剂的质量要求
溶液型气雾剂的药液应澄清；吸入气雾剂的雾滴（粒）大小应控制在10μm以下，其中大多数应为5μm以下，一般不使用饮片细粉。
气雾剂的容器应能耐受气雾剂所需的压力，阀门各部件的尺寸精度和溶胀性必须符合要求，并不得与药物发生反应。
定量阀门气雾剂每揿压一次应喷出准确的剂量，喷出雾滴（粒）应均匀。非定量阀门气雾剂喷射时应能持续喷出均匀的剂量，喷出量均不得少于标示装量的85%。
用于烧伤[除程度较轻的烧伤（Ⅰ°或浅Ⅱ°外）] 或严重创伤或临床必需无菌的气雾剂，应符合无菌检查法规定。
气雾剂须用适宜方法进行泄漏和爆破检查，以确保使用安全。吸入气雾剂的递送剂量均一性、每瓶总揿次、微细粒子剂量、微生物限度均符合《中国药典》的规定。
第一节 气体制剂
3、气雾剂的组成
气雾剂由抛射剂、耐压容器、阀门系统、药物与附加剂四部分组成，其结构见如下。
第一节 气体制剂
1）抛射剂
抛射剂是提供气雾剂动力源泉，同时可兼作药物的溶剂或稀释剂。抛射剂是低沸点的液态气体，常温下蒸汽压大于1个大气压，阀门系统开放时，抛射剂迅速气化产生压力，将容器内药液分散成极细的雾状微粒或泡沫状、干粉状喷出。
常用抛射剂包括：
氢氟烷烃类（如四氟乙烷、七氟丙烷）
碳氢化合物（如丙烷、正丁烷）
惰性气体（如压缩N2、CO2）
二甲醚
第一节 气体制剂
2）耐压容器
耐压容器必需性质稳定、耐压、价廉、轻便。常用玻璃（外搪有塑料防护层）容器、塑料容器、金属容器。
玻璃容器化学性质稳定、耐腐蚀、不易泄露，但耐压和耐撞击性差，适用于压力和容积都不大的气雾剂。
塑料容器质轻且耐压，抗撞击性和耐腐蚀性较好，但通透性较大，会影响药物的稳定性。
金属容器常用铝、不锈钢等材料制作，耐压性强，但稳定性不够理想，需要在内壁涂上聚乙烯或环氧树脂材料以增加防腐能力。
第一节 气体制剂
3）阀门系统
控制药物和抛射剂从容器射出量及速度的主要部件，其精密程度直接影响气雾剂给药剂量的准确性。目前药用气雾剂大多选用能控制剂量的定量阀门，也有使用非定量的普通阀门。阀门系统应坚固、耐用，与内容物不发生反应。阀门材料有塑料、橡胶、铝和不锈钢等。非定量气雾剂的阀门系统由喷头、阀门杆、固定盖、橡胶垫圈、弹簧、阀体、浸入管组成，如图所示。
第一节 气体制剂
3）阀门系统
定量吸入气雾剂的阀门系统与非定量吸入气雾剂的阀门系统的构造相仿，不同之处是还有一个塑料或金属制得定量室或定量杯，用以保证每次用药的剂量。
第一节 气体制剂
4）药物与附加剂
中药气雾剂中药物可以是饮片经提取分离制成的总提取物、有效部位或有效成分，或饮片微粉。气雾剂的处方组成，除选择适宜的抛射剂外，主要根据药物的理化性质选择适宜附加剂（如溶剂、助溶剂、抗氧剂、防腐剂、表面活性剂等），配制成一定类型的气雾剂，以满足临床用药的要求。
附加剂种类 常用物质
溶剂 水、甘油或氢氟烷烃、植物油
助溶剂 丙二醇、乙醇
表面活性剂 乳化剂 硬脂酸三乙醇胺、聚山梨酯类
助悬剂 月桂醇、司盘类
抗氧剂 维生素C、亚硫酸钠等
防腐剂 苯甲酸钠、尼泊金类等
第一节 气体制剂
3. 喷雾剂的定义与特点
喷雾剂是指原料药物或与适宜辅料填充于特制的装置中，使用时借助手动泵的压力、高压气体、超声振动或其他方法将内容物呈雾状物释出，用于肺部吸入或直接喷至腔道黏膜及皮肤等的制剂。
由于喷雾剂雾粒粒径较大，不适用于肺部吸入，一般以局部应用为主，多用于舌下、鼻腔粘膜和体表的喷雾给药比较多。当然，喷雾剂也可以通过肺部、鼻粘膜等给药方式起到全身治疗作用。
此外，喷雾剂无需抛射剂作动力，无大气污染，生产处方与工艺简单，产品成本较低，可作为非吸入用气雾剂的替代形式，具有很好的应用前景。
第一节 气体制剂
4. 喷雾剂的分类与组成
（1）喷雾剂的分类
按用药途径可分为：吸入喷雾剂、鼻用喷雾剂及用于皮肤、黏膜的非吸人喷雾剂
按内容物组成分可分为:溶液型、乳状液型、混悬型
按给药定量与否可分为;定量喷雾剂和非定量喷雾剂。
定量喷雾剂是指通过定量雾化器产生供吸入用气溶胶的溶液、混悬液或乳液。
第一节 气体制剂
溶液型喷雾剂的药液应澄清；乳状液型喷雾剂的液滴在液体介质中应分散均匀；混悬型喷雾剂应将原料药物细粉和附加剂充分混匀、研细，制成稳定的混悬液。经雾化器雾化后供吸人用的雾滴（粒）大小应控制在10μm以下。
定量阀门喷雾剂每揿压一次应喷出准确的剂量。非定量阀门气雾剂喷射时应能持续喷出均匀的剂量。
用于烧伤或严重创伤或临床必需无菌的喷雾剂，应符合无菌检查法规定。
吸人喷雾剂的每瓶总喷次、每喷喷量、每喷主药含量、递送剂量均一性、微细粒子剂量、装量与装量差异、微生物限度均符合《中国药典》规定；鼻用喷雾剂还应符合鼻用制剂相关项下要求。
4. 喷雾剂的分类与组成
2）喷雾剂质量要求
第一节 气体制剂
【知识拓展】气溶胶
气溶胶是由固体或液体小质点分散并悬浮在气体介质中形成的胶体分散体系，又称气体分散体系。其分散相为固体或液体小质点，其大小为0.001~100μm，分散介质为气体。天空中的云、雾、尘埃，工业上和运输业上用的锅炉和各种发动机里未燃尽的燃料所形成的烟，采矿、采石场磨材和粮食加工时所形成的固体粉尘，人造的掩蔽烟幕和毒烟等都是气溶胶的具体实例。
第一节 气体制剂
常见喷雾剂一般由容器、手动泵、药物与附加剂构成，其中手动泵又分为定量型与非定量型。喷雾剂须在喷雾装置的配合下完成给药而治疗疾病。目前使用有普通喷雾装置和新型喷雾装置。普通喷雾装置是手动（喷雾）泵进行喷雾给药的。具使用方便，无需预压，很小的触动力就可将药物喷出，使用范围广等特点。新型喷雾剂目前应用有智能型喷射雾化器、超声波雾化器、Respimat喷雾器。
3）喷雾剂的组成
第一节 气体制剂
粉雾剂
粉雾剂是指一种或一种以上的药物粉末装填于特殊的给药装置，以干粉形式将药物喷雾于给药部位，发挥全身或局部作用的一种药物剂型，俗称干粉吸入剂。
粉雾剂是在传承气雾剂优点的基础上，综合粉体学技术而发展起来的新剂型，由于其使用方便、不含抛射剂、药物呈粉状稳定性好、干扰因素少等优点，而日益受到人们的重视。常见干粉吸入装置一般包括粉末雾化器和碟式吸纳器。
【知识拓展】
第一节 气体制剂
1. 气雾剂的制剂工艺。
气雾剂的制备工艺流程图：
2. 气雾剂制备要点
应符合相关品种的要求，如洁净度、灭菌条件和低温环境等。
应将阀门的各种零件分别处理。
应按处方组成及要求的气雾剂类型进行配制。
第一节 气体制剂
2. 气雾剂制备要点
抛射剂的填充方法有压灌法和冷灌法两种。压灌法是先将配好的药液在室温下灌入容器内，再将阀门装上并轧紧，然后通过压装机压入定量的抛射剂。该法不需要低温，抛射剂损耗少，且设备简单，我国气雾剂的生产多采用此法。冷灌法是将药液冷却（-20℃左右）后灌入容器中，随后加入已冷却的抛射剂，立即将阀门装上并轧紧。加铝盖轧口封固，再用压灌法灌注二氯二氟甲烷，经质检合格后包装。
第一节 气体制剂
2. 气雾剂制备要点
应按处方组成及要求的气雾剂类型进行配
喷雾剂装置中各组成部件均应采用无毒、无刺激性、性质稳定、与原料药物不起作用的材料制备。
第一节 气体制剂
3. 喷雾剂的生产和质量控制
喷雾剂的生产工艺流程及质量控制与气雾剂相近，应注意以下几点：
①应符合相关品种要求的环境配制。
②可加入附加剂，附加剂对皮肤或黏膜应无刺激性。
③溶液型喷雾剂的药液应澄清；乳状液型喷雾剂的液滴在液体介质中应分散均匀；混悬型喷雾剂应将药物细粉和附加剂充分混匀、研细，制成稳定的混悬液；吸入喷雾剂的雾滴（粒)大小应控制在10μm以下，其中大多数应为5μm以下。
④喷雾剂应避光密封贮存。
第一节 气体制剂
1. 生产过程质量控制
（1）生产环境控制 在C级或B级洁净度环境下配制，并及时灌封于灭菌的干燥洁净容器中。室内相对室外呈正压。（2）湿度控制 温度18～26℃、相对湿度小于45％。（3）粒度控制 粒度应控制在10μm以下，大多数应为5μm以下，一般不使用饮片细粉。（4）抛射剂为适宜的低沸点液体。可将两种或几种抛射剂以适宜比例混合使用。（5）气雾剂的容器，能耐受气雾剂的压力，部件均不得与药物发生理化作用，尺寸精度与溶胀性必须符合要求。
气雾剂应置晾暗处贮存，避免曝晒、受热、撞击；喷雾剂应避光密封处贮存。
第一节 气体制剂
2. 质量评定
按照《中国药典》2020年版对气雾剂、喷雾剂质量检查的有关规定，气雾剂、喷雾剂需要进行如下方面的质量检查。
【每瓶总揿次】定量气雾剂照依法操作，每罐（瓶）总揿次应不少于标示总揿次。
【每瓶总喷次】多剂量定量喷雾剂照下述方法检查，应符合规定。
检查法 取供试品4瓶，依法操作直至喷尽为止，分别计算喷射次数，每瓶总喷次均不得少于其标示总喷次。
【递送剂量均一性】气雾剂、喷雾剂均需此项检查。定量气雾剂和定量喷雾剂应照吸人制剂（通则 0111)相关项下方法检查，递送剂量均一性应符合规定。
第一节 气体制剂
2. 质量评定
【每揿主药含量】定量气雾剂、定量喷雾剂照下述方法检查，应符合规定。
检查法 取供试品 1瓶，依法操作，每揿主药含量应为每揿主药含量标示量的80%~120% 。
【喷射速率】非定量气雾剂照下述方法检查，喷射速率应符合规定。
检査法取供试品4瓶，依法操作，重复三次，计算每瓶的平均喷射速率（g/s)，均应符合各品种项下的规定。
第一节 气体制剂
2. 质量评定
【喷出总量】非定量气雾剂照下述方法检查，每瓶喷出量均不得少于标示装量的85%。
【每揿喷量】定量气雾剂照下述方法检査，应符合规定。检査法取供试品4瓶，除另有规定外，应为标示喷量的80%~120% 。
凡进行每揿递送剂量均一性检查的气雾剂，不再进行每揿喷量检査。
第一节 气体制剂
2. 质量评定
【粒度】除另有规定外，中药吸人用混悬型气雾剂若不进行微细粒子剂量测定，应作粒度检査。检査法 取供试品1瓶，依法操作，检查25个视野，计数，平均原料药物粒径应在5μm以下，粒径大于l0μm的粒子不得过10粒 。
除另有规定外，非定量气雾剂作最低装量检查。
第一节 气体制剂
2. 质量评定
【装量】非定量气雾剂照最低装量检查法（通则0942）检査，应符合规定。
【无菌】除另有规定外，用于烧伤[除程度较轻的烧伤（Ⅰ°或浅Ⅱ°外）]、严重创伤 或临床必需无菌的气雾剂与喷雾剂，照无菌检査法（通则1101）检查，应符合规定。
【微生物限度】 除另有规定外，照非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法（通则1105)和控制菌检查法（通则1106）及非无菌药品微生物限度标准（通则1107）检查，应符合规定。
除另有规定外，喷雾剂的【每喷喷量】、【微细粒子剂量】、【装量差异】检查应符合《中国药典》2020年版（四部）喷雾剂（通则0112）规定。
第一节 气体制剂
1 芸香草油气雾剂
【处方】 精制芸香草油 150ml
乙醇 550ml
糖精 适量
香精 适量
F12 1500ml
共制 180瓶
【制法】将芸香草油溶于乙醇，加糖精、香精混溶，分装于容器，装阀门轧紧，压入抛射剂，摇匀，即得溶液型气雾剂。本气雾剂中抛射剂约占65%，因此压力高，喷出的雾滴小，可作吸入气雾剂，主要用于呼吸道疾患的治疗。若处方中增加乙醇或丙二醇等溶剂用量，减少F12用量，则喷出的雾滴变大而可用于局部应用的气雾剂。
第一节 气体制剂
2. 宽胸气雾剂
【处方】细辛油23ml 檀香油70ml 高良姜油32ml 荜茇油15ml 冰片22.5g
【制法】以上五味，除冰片外，其余细辛油等四味，混匀，置40°C水浴上，加入冰片，微热使溶解，以无水乙醇调整总量至625ml，混匀，过滤，灌封，压入拋射剂，即得。
【性状】本品为定量阀门气雾剂，在耐压容器中的药液为浅黄色的澄清液体；喷出时具特异香气，味苦、微辛辣。
【检查】乙醇量 照乙醇量测定法（通则0711）测定。本品乙醇量应为27% 42%(ml/g)。其他应符合气雾剂项下有关的各项规定（通则0113）。
【含量测定】照气相色谱法（通则0521）测定。本品每lml含冰片以龙脑）计，不得少于18.0mg。
【功能与主治】辛温通阳，理气止痛。用于阴寒阻滞、气机郁痹所致的胸痹，症见胸闷、心痛、形寒肢冷；冠心病心绞痛见上述证候者。
【用法与用量】将瓶倒置，喷口对准舌下喷，一日2~3次。

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