资源简介

(共19张PPT)
药物制剂的新技术与新剂型
包合物
1.包合物概述
想一想
薄荷、紫苏中含有大量的挥发油，如果通过传统工艺制成固体制剂，如片剂、颗粒剂、胶囊剂等，在生产过程中其有效成分极易挥发，造成损失，那么我们可以通过什么途径解决该难题呢？
包合物概述
基本概念
包合物（inclusion complex）
是指一种分子被全部或部分包合于另一种分子的空穴结构内，形成了独特形式的络合物。
全部包合
部分包合
包合物概述
组成
host molecules
guest molecules
inclusion complex
具有包合作用的外层分子称为主分子
被包合到主分子空间中的小分子物质，称为客分子
主分子作为包合材料，具有空穴结构，可将客分子容纳在内，通常按1:1比例形成分子囊
包合物概述
特点
①溶解度增加，稳定性提高，液体药物可粉末化 （eg. 前列腺素E2）
②可防止挥发性成分挥发，掩盖药物的不良气味（eg. 盐酸雷尼替丁、陈皮）
③调节释放速率，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用（eg. 诺氟沙星、磷酸苯丙哌林）
环糊精（cyclodextrin，CD）
淀粉用嗜碱性芽孢杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物，是由6-12个D-葡萄糖分子以1,4-糖苷键连接的环状低聚糖化合物，为水溶性的非还原性白色结晶粉末。
结构为中空圆筒形，空穴开口处为亲水性，内部为疏水性。有α、β、γ三中CD，最常用的为β-CD。
包合材料
R=H，β-环糊精；
R=CH2-CHOH-CH2 羟丙基-β-环糊精
β-CD结构
包合材料
项 目 α-CD β-CD γ-CD
葡萄糖单体数 6 7 8
Mr 973 1135 1297
分子空洞内径 0.47-0.53nm 0.60-0.65nm 0.75-0.83nm
空隙深度 0.79nm 0.79nm 0.79nm
空洞体积 17.6nm 34.6nm 51.0nm
[α]25D（H2O） +150.5° +162.5° +177.4°
溶解度（20℃）（g/L） 145 18.5 232
结晶形状（水中得到） 针状 棱柱状 棱柱状
3种CD的基本性质
包合材料
三种CD可借助溶解度的差异而分离，其中以β-CD最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶。
温度（℃）
25 50
有机溶剂 A B A B
甲醇 3.0 <1.0 12 <1
乙醇 16 <1.0 41 <1
丙醇 17 <1.0 53 <1
β-CD在不同溶剂中的溶解度（g/L）
注：A为水与有机溶剂的等体积混合溶液；B为纯有机溶剂
包合材料
α-CD
β-CD
γ-CD
将前列腺素F2α采用三种不同的CD进行包合，结果包合的状态各不相同。
前列腺素F2α三种不同的包合状态
包合材料
1）包合性好（空间结构决定）
2）毒性小（可水解成葡萄糖）
3）随温度升高溶解度增加（80℃达18.3%）
4）易代谢、吸收（有表面活性物质作用）
β-CD的包合特点及优势
包合性好（空间结构）
口服毒性小（可水解为葡萄糖）
溶解度随温度升高而增加（25、40、60、80、100℃时，溶解度分别为18.5、37、80、183、256g/L）
易代谢、吸收（有表面活性物质作用）
包合材料
+
环糊精包合物的结构
包合材料
包合材料
水溶性环糊精衍生物：常用的有葡萄糖衍生物、羟丙基衍生物、甲基衍生物等。药物经其包合后可提高药物的溶解度，降低毒性和刺激性。葡萄糖-β-CD为常用的包合材料，包合后可增加难溶药物的溶解度，促进药物的吸收，溶血活性降低，还可作为注射用的包合材料。
环糊精衍生物
疏水性环糊精衍生物：主要有乙基化-β-环糊精（E-β-CD），将乙基取代β-CD中的羟基，取代程度越高，产物在水中的溶解度越低。 E-β-CD微溶于水，比β-CD吸湿性小，具有表面活性，在酸性条件下比β-CD稳定，制成的包合物具有一定的缓释作用。
分散系统
包合材料
β-CD在药剂中的应用
提高药物稳定性
增加药物的溶解度和生物利用度
液体药物粉末化
防止挥发性成分挥发
掩盖药物的不良气味，降低刺激性
调节药物释放速度
包合过程
包合过程
物理过程：药物形成包合物的过程是药物分子借分子间力进入包合材料分子空穴的物理过程，不发生化学反应。
形成条件：与立体结构和极性有关，客分子的大小和形状如与主分子的空穴相适应，则易形成包合物，包合物的稳定性取决于两者的极性和分子间力的强弱。
包合过程
能够形成包合物的药物
分子中原子数大于5
如具稠环，稠环数小于5
分子量100-400之间
在水中的溶解度小于10g/L
熔点低于250℃
非极性脂溶性药物易包合
非解离型药物易包合
无机物大多不宜用环糊精包合
思 考 题
如何减轻大蒜油的臭味和对胃肠道的刺激性？
THANK YOU

展开更多......

收起↑