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(共17张PPT)
药物制剂的新技术与新剂型
主动靶向制剂
想一想
口服多巴胺的前体药物L-多巴进入脑部纹状体经再生可起治疗作用，但进入外周组织再生却可引起不良反应，应该如何避免不良反应的产生？
主动靶向制剂
主动靶向制剂
是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。
经修饰的药物载体系统
前体药物与药物大分子复合物
修饰方法
表面修饰
连接特定的配体
连接单克隆抗体
主动靶向制剂
修饰的药物微粒载体系统
修饰的脂质体
修饰的纳米乳
修饰的微球
修饰的纳米球
长循环脂质体
免疫脂质体
糖基修饰的脂质体
聚乙二醇修饰的纳米球
免疫纳米球
主动靶向制剂
长循环脂质体
脂质体表面经适当修饰后，可避免单核-巨噬细胞系统吞噬，延长在体内循环系统的时间，称为长循环脂质体。
如脂质体用聚乙二醇（PEG）修饰，其表面被柔顺而亲水的PEG链部分覆盖，使脂质体的亲水性增强，被巨噬细胞系统识别的可能性降低，从而延长其在循环系统的滞留时间，因而有利于肝脾以外的组织或器官的靶向作用。
主动靶向制剂
免疫脂质体
在脂质体表面接上某种抗体，具有对靶细胞分子水平上的识别能力，可提高脂质体的专一靶向性。
如Nortrey等在阿昔洛韦脂质体上连接抗细胞表面病毒糖蛋白抗体，得到阿昔洛韦免疫脂质体，可以识别并靶向于眼部疱疹病毒结膜炎的病变部位，病毒感染后2h给药能特异地与被感染细胞结合，并抑制病毒生长，游离药物或普通脂质体无此效果。
主动靶向制剂
糖基修饰的脂质体
不同的糖基结合在脂质体表面，到体内可产生不同的分布。
半乳糖残基
肝实质细胞
甘露糖残基
K细胞
氨基甘露糖衍生物
肺内
主动靶向制剂
修饰的纳米乳
微乳乳滴经化学修饰增加亲水性后，可增加其在循环系统中的滞留时间，降低在血中的清除率，延长清除半衰期，减少肝、脾、肺中的分布，增加在炎症部位的聚集。
修饰的微球
用聚合物将抗体或配体吸附或交联形成的微球，称为免疫微球，除可用于抗癌药的靶向治疗外，还可用于标记和分离细胞作诊断和治疗。
主动靶向制剂
前体药物与药物大分子复合物
前体药物：活性药物经化学修饰而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。
转化酶仅在靶区表现活性
与受体充分接近
足够量的酶
滞留足够时间
基本条件
主动靶向制剂
修饰的纳米粒
聚乙二醇修饰的纳米粒：如PEG-PHDCA以二次乳化法制得的粒径为100~200nm的人重组肿瘤坏死因子纳米粒，其在大鼠中的半衰期为普通纳米粒的24倍。
免疫纳米球：单克隆抗体与药物纳米球结合通过静脉注射，可实现主动靶向。
主动靶向制剂
抗肿瘤药前体药物
脑部靶向前体药物
结肠靶向前体药物
前体药物
某些抗癌药物制成磷酸酯或酰胺类前体药物可在癌细胞定位。
脑部靶向释药对治疗脑部疾患有较大意义。
主要利用结肠特殊菌落产生的酶的作用，在结肠释放出活性药物从而达到结肠靶向作用。
主动靶向制剂
药物大分子复合物
药物大分子复合物：指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。
小分子药物
大分子药物
细胞
扩散
内吞
大多数大分子药物不能从胃肠道和其他正常途径吸收。
主动靶向制剂
实体瘤的高通透性和滞留效应(enhanced permeability and retention effect)
指的是，相对于正常组织，某些尺寸的分子或颗粒更趋向于聚集在肿瘤组织的性质。
正常组织中的微血管内皮间隙致密、结构完整，大分子和脂质颗粒不易透过血管壁，而实体瘤组织中血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有选择性高通透性和滞留性，这种现象被称作实体瘤组织的高通透性和滞留效应，简称EPR效应。
EPR效应促进了大分子类物质在肿瘤组织的选择性分布，可以增加药效并减少系统副作用。
EPR效应
主动靶向制剂
研究表明，肿瘤选择性摄取聚合物的分子量可达778KDa。药物的大分子复合物有可能借助EPR效应将药物聚集到肿瘤细胞中，一旦药物大分子复合物内吞进入细胞，有可能在核内低pH的环境或蛋白酶作用下，聚合物降解，药物释放，发挥作用。
如果大分子复合物有配体或抗体，则由于被肿瘤细胞上过高表达的受体或抗原识别、结合而被肿瘤细胞摄取，更加提高靶向效果。
思 考 题
查阅文献，思考靶向制剂未来发展趋势？
THANK YOU

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