资源简介

(共29张PPT)
注射用无菌粉末
学习目标
1.知识目标
（1） 掌握注射用无菌粉末的定义、分类、质量要求和生产工艺流程；
（2）熟悉注射用无菌粉末生产过程中容易出现的问题输液剂的质量检查；
（3）了解注射用无菌粉末生产过程中容易出现的问题。
2.能力目标
能解决冻干过程中出现的实际问题。
3.思政-素养目标
加强学生职业道德和诚信教育。
4.重点
注射用无菌粉末的生产工艺流程。
5.难点
冻干的工艺流程。
（一）概述
RESEARCH BACKGROUNDS
概念 粉针剂又称注射用无菌粉末，临用前配成溶液或混悬液注入体内的无菌粉末。
适合的药物 适用于在水中不稳定的药物，特别是对湿热敏感的抗生素及生物制品。用一般药剂学稳定化技术尚难得到满意的注射剂产品时，可制成固体形态的注射剂。
分类
1 注射用冷冻干燥制品：简称冻干粉针，用冷冻干燥工艺制得；
2 注射用无菌分装制品：用适宜方法制得的粉末无菌分装制得。
粉针剂概念及分类
注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。
RESEARCH BACKGROUNDS
（1）粉末无异物，配成溶液或混悬液后澄明度检查合格；
（2）粉末细度或结晶度应适宜，便于分装；
（3）无菌、无热原。
粉针剂质量要求
注射用无菌分装制品
RESEARCH BACKGROUNDS
（1）原材料的准备
药物粉末：无菌原料可采用无菌结晶法、喷雾干燥法精制或发酵法制备而成，必要时需进行粉碎、过筛等操作。
（2）容器的处理
容器：西林小瓶及胶塞均按规定方法处理，但均需灭菌。玻璃瓶可180℃干热灭菌1.5小时，胶塞洗净后要用硅油进行硅处理，再用125℃干热灭菌2.5小时。灭菌空瓶的存放柜应有净化空气保护，存放时间不超过24小时。
注射用无菌分装制品的生产工艺
RESEARCH BACKGROUNDS
（3）分装
分装必须在规定的洁净环境中按照无菌生产工艺操作进行。
目前使用分装机械有螺杆式分装机、气流式分装机等。
进瓶、分装、压塞或封口在局部A级层流装置下进行；分装后应立即加塞、轧铝盖密封。
注射用无菌分装制品的生产工艺
RESEARCH BACKGROUNDS
注射用无菌分装制品的生产工艺
（4）灭菌及异物检查
对于能耐热的品种如青霉素，可进行补充灭菌，以确保安全。对于不耐热的品种，必须严格高洁净度控制技术工艺操作。
异物检查一般在传送带上，用目检视。
（5）贴签（印字）包装
目前生产上均已实现机械化，印字或贴印有药物名称、规格、批号、用法等的标签，并装盒。
RESEARCH BACKGROUNDS
（1）装量差异
物料的流动性是影响装量差异的主要因素，药粉的物理性质如吸潮性、晶型、粒度、粉末松密度及机械设备性能等因素均能影响装量差异。
应根据具体情况采取相应措施，尤其应控制分装环境的相对湿度。
（2）不溶性微粒问题
按《中国药典》现行版附录的规定，注射用无菌粉末应进行不溶性微粒检查。
由于制备药物粉末的工艺步骤多，以致污染机会增多，易使药物粉末溶解后出现纤毛、小点，以致不溶性微粒检查不合格。
因此应从原料的精制处理开始，控制环境洁净度，严格防止污染。
注射用无菌分装制品生产工艺中存在的问题
RESEARCH BACKGROUNDS
注射用无菌分装制品生产工艺中存在的问题
（3）无菌度问题
药品无菌检查合格，只能说明抽查那部分产品是无菌的，不能代表全部产品完全无菌。
由于产品系无菌生产工艺操作制备，稍有不慎就有可能使局部受到污染，而微生物在固体粉末中繁殖又较慢，不易为肉眼所见，危险性更大。
为了保证用药安全，解决无菌分装过程中的污染问题，应注意生产的各个环节，包括无菌室的洁净环境。
（4）吸潮变质
在储存过程中的吸潮变质，对于瓶装无菌粉末时有发生。原因是由于橡胶塞的透气性所致，轧铝盖封不严。
因此，应对所有橡胶塞进行密封防潮性能测定，选择性能符合规定的橡胶塞，同时铝盖压紧后瓶口烫蜡，防止水汽透入。
注射用冷冻干燥制品
RESEARCH BACKGROUNDS
注射用冷冻干燥制品的制备流程
1.冷冻干燥的原理及设备
（1）原理
在三相平衡点以下的条件下，升高温度或降低压力都可以使冰从冻结状态不经过液态而直接升华变成水蒸气。
冷冻干燥就是根据这个原理：将被干燥的物品先冻结到三相平衡点温度以下，然后在真空条件下，缓缓加热，使物品中的固态水分（冰）直接升华成水蒸气，从物品中排除达到干燥。
RESEARCH BACKGROUNDS
注射用冷冻干燥制品的制备流程
1.冷冻干燥的原理及设备
（2）设备
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)
冷冻干燥机：由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统组成。真空系统为升华干燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷冻仓和干燥室提供所需的冷量。
主要部件：冻干箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。
制备过程：物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。
RESEARCH BACKGROUNDS
注射用冷冻干燥制品的制备流程
1.冷冻干燥的原理及设备
（2）设备
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝器、冷冻机、热交换器、真空泵和阀门、电器控制元件等)
冷冻干燥机：由制冷系统、真空系统、加热系统、电器仪表控制系统组成。真空系统为升华干燥仓建立低气压条件，加热系统向物料提供升华潜热，制冷系统向冷冻仓和干燥室提供所需的冷量。
主要部件：冻干箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热/冷却装置等。
制备过程：物料经前处理后，被送入速冻仓冻结，再送入干燥仓升华脱水，之后在后处理车间包装。
RESEARCH BACKGROUNDS
注射用冷冻干燥制品的制备流程
2.冷冻干燥制品的优点
（1）生物活性不变，对热敏感的药物可避免高温而分解变质，如蛋白质和酶制剂；
（2）制品质地疏松，加水后迅速溶解恢复原有特性；
（3）含水量低，同时由于干燥在真空中进行，药物不易氧化；
（4）产品所含微粒较其他生产方法产生的少；
（5）外观色泽均匀，形态饱满。
事件： 2018年7月5日，国家药监局根据线索组织检查组对长春长生生物科技有限责任公司（以下简称“长春长生”）生产现场进行飞行检查。检查组发现，长春长生在冻干人用狂犬病疫苗生产过程中存在记录造假等严重违反《药品生产质量管理规范》（药品GMP）行为。根据检查结果，国家药监局迅速责成吉林省食品药品监督管理局收回长春长生相关《药品GMP证书》。通告称，所有涉事批次产品尚未出厂和上市销售。
　　 7月20日，吉林省食药监局的一纸行政处罚公示，彻底将公众的早已郁积多日的愤怒情绪引爆：长春长生生产的“吸附无细胞白百破联合疫苗”（批号：201605014-01）经中国食品药品检定研究院检验，检验结果[效价测定]项不符合规定，按劣药论处。这条处罚信息，针对的是2017年11月的一起违法事件。由长春长生生物科技有限公司和武汉生物制品研究所有限责任公司生产的各一批次共计65万余支百白破疫苗效价指标不符合标准规定，食药监总局已责令企业查明流向，并要求立即停止使用不合格产品。
案例：长春长生疫苗事件
处理结果：10月16日，国家药品监督管理局和吉林省食品药品监督管理局依法从严对长春长生违法违规生产狂犬病疫苗作出行政处罚，没收违法所得，并处违法生产销售货值金额三倍的罚款，两项合计罚款人民币91亿元。
　　
案例：长春长生疫苗事件
诚实守信、职业道德
非无菌原料
溶解配液
无菌过滤
冻结真空干燥
玻璃瓶定量灌装
全压塞
轧盖
检查
半压塞
包装
注射用冷冻干燥制品的制备流程
2.冷冻干燥制品的制备工艺流程
灌装、压塞的暴露环境洁净度为A/B级
称量、配液等工序的环境洁净度为C级
轧盖、灯检等工序的环境洁净度最低为D级。
注射用冷冻干燥制品的制备流程
2.冷冻干燥制品的制备工艺流程
（1）测定产品低共熔点
低共熔点(eutectic point)是在水溶液冷却过程中，冰和溶质同时析出结晶混合物(低共溶混合物)时的温度。
对新产品进行冻干之前，应先测出其低共熔点，以便控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。
测定低共熔点的方法有电阻法和热分析法（热分析法通过绘制DSC冷却曲线就可求出低共熔点）。
注射用冷冻干燥制品的制备流程
2.冷冻干燥制品的制备工艺流程
（2）配液、滤过和分装
冻干前的原辅料、西林小瓶需按适宜的方法处理，然后进行配液、无菌过滤和分装，其制备应在A级洁净条件下操作。
当药物剂量和体积较小时，需加适宜稀释剂（甘露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、牛白蛋白、明胶、氯化钠和磷酸钠等）以增加容积。
溶液经无菌过滤（0.22微米微孔滤膜）后分装在灭菌西林瓶内，容器余留空间应较水性注射液大，一般分装容器的液面深度为1~2cm，最深不超过容器深度的二分之一。
注射用冷冻干燥制品的制备流程
2.冷冻干燥制品的制备工艺流程
（3）预冻
制品在干燥之前必须进行预冻成固态，预冻是恒压降温过程，随着温度下降药液形成固体，预冻温度应低于产品低共熔点10～20℃，以保证彻底无液体存在。【如果预冻温度不在低共熔点以下（未冻实），抽真空时则有少量内部液体“沸腾”而使制品表面凹凸不平】
预冻方法包括速冻法和慢冻法。速冻法，即先把冻干箱温度降到-45℃以下，再将制品装入箱内，这样急速冷冻，形成细微冰晶，制得的产品疏松、易溶，且对生物活性物质破坏小，但可能出现冻结不实；慢冻法降温速度慢，冻结较实，但形成的结晶较粗。
注射用冷冻干燥制品的制备流程
2.冷冻干燥制品的制备工艺流程
（4）升华干燥
该步骤是冷冻干燥的主要过程，其目的是将物料中的冰恒温减压，然后在抽气条件下，恒压升温，使固态水通过升华而逸出，在整个过程中不允许冰出现溶化，否则便是冻干失败。
升华干燥法分为两种：一次升华法和反复冷冻升华法。
1、药液全冻结后才能真空升华，否则使冻干品体积萎缩；溶于水的气体在真空下也会使液体沸腾，甚至冒出。
2、冻干品开始升华时温度必须低于共熔点，以保证全部冻结。
注射用冷冻干燥制品的制备流程
一次升华法
适用于共熔点为-10℃~-20℃的制品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在1～1.5cm的情况。
其具体方法是：首先将冷冻体系进行恒温减压，至一定真空度后关闭冷冻机，缓缓加温（提供升华所需的能量），使制品中的水分升华而被基本除尽，然后转入再干燥阶段。
反复冷冻升华法
此方法适用于某些熔点较低，或结构比较复杂粘稠溶液如蜂蜜、蜂王浆等产品，这些产品在升华过程种，往往冻块软化，产生气泡，并在制品表面形成粘稠状的网状结构，从而影响升华干燥、影响产品外观。
为了保证产品干燥顺利进行，可用反复冷冻升华法，该法的减压和加热升华过程与一次升华法相同，只是预冻过程须在共熔点与共熔点以下20℃之间反复升降预冻（例如某制品低共熔点为-25℃，可速冻到-45℃左右，然后将制品升温，再速冻再升温）。
如此反复处理后，可使制品晶体结构改变，制品表层外壳由致密变为疏松，有利于水分升华。此法可缩短冷冻干燥周期，处理一些难于冻干的产品。
注射用冷冻干燥制品的制备流程
2.冷冻干燥制品的制备工艺流程
（5）再干燥
升华完成后使体系温度提高，具体温度根据制品的性质确定，如0℃或25℃，保持一定时间使残留的水分与水蒸气被进一步抽尽。
（6）压塞、封口
西林瓶从冻干机取出之前，能自动压塞，避免污染。
RESEARCH BACKGROUNDS
制备过程中的问题
主要原因：装入容器液层过厚，超过1.5cm；干燥的热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够，冷凝器温度偏高等。
解决办法：可采用旋转冷冻机及其他相应的方法。
（1）含水量偏高
（2）喷瓶
主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，在高真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷出而形成喷瓶；升华时供热过快，局部过热，使部分制品熔化为液体发生喷瓶。
解决办法：必须控制预冻温度在共熔点以下10~20℃，同时加热升华，温度不宜超过共熔点。
RESEARCH BACKGROUNDS
制备过程中的问题
（3）产品外形不饱满或萎缩
主要原因：是在冻干时，开始形成的已干外壳结构致密，升华的水蒸气穿过阻力很大，水蒸汽在已干层停滞时间较长，使部分药品逐渐潮解，以致体积收缩，外形不饱满或成团粒。粘度较大的样品更易出现这类现象。
解决办法：从配制处方和冻干工艺两方面考虑，可以加入适量甘露醇、氯化钠等填充剂，或采用反复预冷升华法，改善结晶状态和制品的通气性，使水蒸气顺利逸出，产品外观就可得到改善。
RESEARCH BACKGROUNDS
注射用阿糖胞苷
处方 盐酸阿糖胞苷 500g
5％氢氧化钠溶液 q.s.
注射用水 加至1000ml
制法 在无菌操作室内称取阿糖胞苷500g，置于适当无菌容器中，加无菌注射用水约950ml，搅拌使溶，加5％氢氧化钠溶液调节pH6.3～6.7，补加灭菌注射用水至全量；然后加配制量的0.02％活性炭，搅拌5～10min，用无菌抽滤漏斗铺二层灭菌滤纸滤过，再用经灭菌的G6垂熔玻璃漏斗精滤，滤液检查合格后，灌装于2ml安瓿中低温冷冻干燥约
26小时后无菌封口，即得。
案例分析
THANKS

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