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(共46张PPT)
小容量注射剂
学习目标
1.知识目标
（1） 掌握小容量注射剂制备流程；
（2）掌握小容量注射剂的配制、灌封、灭菌及质量检查。
2.能力目标
能正确制备小容量注射剂。
3.思政-素养目标
培养学生严谨的科学态度。
4.重点
安瓿的洗涤、注射液的配制、灌封、灭菌检漏
5.难点
灌封
RESEARCH BACKGROUNDS
小容量注射剂生产工艺
RESEARCH BACKGROUNDS
注射剂容器和处理方法
1.安瓿
质量要求：
低的膨胀系数、优良的耐热性
不得有气泡、麻点及砂粒
无色透明（也有琥珀色）
熔点低
化学性稳定
点刻痕易折安瓿
色环易折安瓿
小容量注射剂，指装量小于50ml的注射剂。
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注射剂容器和处理方法
2.西林小瓶
主要用于分装注射用无菌粉末，如青霉素
等抗生素类粉针剂多采用此容器包装。
管制瓶与模制瓶两种。
管制瓶的瓶壁较薄，厚薄比较均匀。
3.卡式瓶
与可重复使用的卡式注射架、卡式半自动注射笔、卡式全自动注射笔等注射器械结合使用。
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注射剂容器和处理方法
4.预填充注射器
将药液预先灌封于注射器中，便于随时注射的一种给药形式。
5.聚丙烯容器
优点：
1.强度高，不易破碎；
2.质量轻，不会产生碎屑；
3.易操作、安全性强；
4.生产方法简便，对药物稳定性影响小。
不适用于易氧化药物
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小容量注射剂生产
（一）安瓿的洗涤灭菌
安瓿规格
安瓿规格
1ml
2ml
5ml
10ml
20ml
杂质、微生物
污染
玻璃屑
塑料粒
橡胶屑
微生物
微生物
纤维
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清洗
干燥灭菌
小容量注射剂生产
隧道式灭菌干燥机
超声波洗瓶机
（一）安瓿的洗涤灭菌
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小容量注射剂生产
（一）安瓿的洗涤灭菌
①安瓿从理瓶间经传输带推送至进瓶盘
②喷淋槽对安瓿喷水
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小容量注射剂生产
（一）安瓿的洗涤灭菌
③进入超声波清洗槽清洗
④送入反冲洗轨道→将已过滤的循环水、压缩空气和注射用水由针头喷入安瓿内进行三水三气交替喷射冲洗
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小容量注射剂生产
（一）安瓿的洗涤灭菌
外喷针头对安瓿外表面进行冲洗
最后一次洗涤用水，应用通过微孔滤膜精滤的注射用水，再经过洁净空气把安瓿吹干
注意：
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小容量注射剂生产
（一）安瓿的洗涤灭菌
清洗好的安瓿经传输带输送至隧道式灭菌干燥机
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小容量注射剂生产
（二）配液与过滤
符合“注射用”规格
检验合格
生产过程一般为：
原辅料称量→浓配→脱炭过滤→稀配→粗滤→精滤→（灌封）
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小容量注射剂生产
（二）配液与过滤
钛棒过滤器
微孔滤膜过滤器
浓配罐
稀配罐
储液罐
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小容量注射剂生产
（二）配液与过滤
浓配法
全部原辅料+部分溶剂→浓溶液→稀释至所需浓度
稀配法
全部原辅料+全部溶剂→一次配成所需浓度
原料质量较差、杂质多，而药物的溶解度相对较高的物料
原料的质量好、杂质少，而药物的溶解度较小的物料
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小容量注射剂生产
（二）配液与过滤
配制过程中，对不易滤清的药液可加0.1%~0.3%“注射用”活性炭处理，主要用于吸附杂质或热原，提高药液的澄明度。
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小容量注射剂生产
浓配或稀配完成后，药液要经过过滤处理
过滤后的药液，必须经澄明度检查合格，方可灌装
（二）配液与过滤
钛棒过滤器与钛棒滤芯
盘式
筒式
微孔滤膜与微生物
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小容量注射剂生产
（三）注射剂的灌封
将合格的药液灌装到清洗合格的药品包装材料内并进行封口的操作
前充氮气
药液灌装
后充氮气
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小容量注射剂生产
（三）注射剂的灌封
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封口目前主要采用拉封方法进行熔封
安瓿封口要求严密，颈端圆整光滑，无尖头、焦头和鼓泡
尖头
合格品
泡头
焦头
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小容量注射剂生产
（三）注射剂的灌封
灌封室是应为局部单向流的洁净室
灌封操作：
安瓿传送至轨道，灌注针头上升
药液灌装并充气
封口
再由轨道送出产品
注：灌液部分装有自动止灌装置
封口前预加热
封口时拉丝加热
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小容量注射剂生产
（四）注射剂灭菌与检漏
从配液到灭菌一般须在12小时内完成，以保证产品的无菌。
注射剂的灭菌要求为：
杀灭所有微生物→以保证用药安全
又要避免药物降解→以免降低药物的有效性和安全性。
培养基浑浊
培养基澄清
有菌
无菌
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小容量注射剂生产
（四）注射剂灭菌与检漏
为达到灭菌要求，应选择适宜的灭菌方法进行灭菌，耐热产品一般要求采用热压灭菌
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小容量注射剂生产
（四）注射剂灭菌与检漏
灭菌后的注射剂应立即进行漏气检查
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小容量注射剂生产
（四）注射剂灭菌与检漏
漏气检查
微小裂缝
毛气孔
安瓿未严密熔封，应检查剔除
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小容量注射剂生产
（五）印字外包岗位
安瓿印字机在安瓿瓶体表面印上药品名称、有效日期等信息
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小容量注射剂生产
（五）印字外包岗位
由全自动包装生产线完成安瓿的装盒、贴签等包装操作
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小容量注射剂的质量检查 可见异物检查
可见异物：存在于注射剂、眼用液体制剂和无菌原料药中，在规定条件下目视可以观测到的不溶性物质，其粒径或长度通常大于50μm。
要求：前应采用适宜的方法逐一检查并同时剔除不合格产品
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小容量注射剂的质量检查 可见异物检查
方法：
灯检法
光散射法
在生产、使用上较为常用
灯检法不适用的品种
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小容量注射剂的质量检查 可见异物检查
方法：
光散射法
粒子对光的散射现象
深色透明容器包装/液体色泽较深的品种
乳状液型
混悬型
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小容量注射剂的质量检查 可见异物检查
灯检法
①灯检法应在暗室中进行，操作人员视力符合要求
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小容量注射剂的质量检查 可见异物检查
②供试品置遮光板边缘处，在明视距离
灯检法
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小容量注射剂的质量检查 可见异物检查
③手持容器颈部，轻轻旋转和翻转容器，使药液中可能存在的可见异物悬浮
灯检法
RESEARCH BACKGROUNDS
小容量注射剂的质量检查 可见异物检查
④分别在黑色和白色背景下目视检查，重复观察，总检查时限为20秒
灯检法
RESEARCH BACKGROUNDS
小容量注射剂的质量检查 可见异物检查
⑤结果判断
灯检法
供试品中不得检出
金属屑、玻璃屑、长度超过2mm的纤维、最大粒径超过2mm的块状物
静置一定时间后轻轻旋转时肉眼可见的烟雾状微粒沉积物
无法计数的微粒群或摇不散的沉淀
在规定时间内较难计数的蛋白质絮状物等明显可见异物。
详细判断标准参见现行版《中国药典》
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小容量注射剂的质量检查 热原检查
（1）家兔法：
家兔法为各国药典法定的热原检查方法
静脉注入家兔体内
观察家兔体温升高情况
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小容量注射剂的质量检查 热原检查
（2）细菌内毒素检查法（鲎试验法）：
利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法
细菌内毒素的量用内毒素单位（EU）表示
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小容量注射剂的质量检查 热原检查
（2）细菌内毒素检查法（鲎试验法）：
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小容量注射剂的质量检查 热原检查
鲎试剂法
家兔法
灵敏
实验操作简单
结果迅速可靠
适用于注射剂生产过程中的热原控制
特别适用于放射性药剂、肿瘤抑制剂等有细胞毒性的品种
优点
缺点
对革兰阴性菌以外的内毒素不够灵敏
不能代替家兔热原检查法
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小容量注射剂的质量检查 无菌检查
白色物：微孔滤膜
①直接接种法
②薄膜过滤法
液体：供试液
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小容量注射剂的质量检查 无菌检查
①直接接种法
培养基浑浊
培养基澄清
有菌
无菌
供试品溶液接种于培养基上，培养数日后观察培养基上是否出现混浊或沉淀
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小容量注射剂的质量检查 无菌检查
②薄膜过滤法
取规定量供试品经薄膜过滤器过滤后，取出滤膜在培养基上培养数日，观察结果，并进行阴性和阳性对照试验。
液体：供试液
白色物：微孔滤膜
阳性对照
阴性对照
供试品
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小容量注射剂的质量检查 无菌检查
②薄膜过滤法
阳性对照
阴性对照
供试品
可过滤较大量的样品
检测灵敏度高
结果较“直接接种法”可靠
不易出现“假阴性”结果
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小容量注射剂的质量检查 其他检查
装量
装量差异
渗透压摩尔浓度
不溶性微粒
鱼腥草注射液临床上用于清热、解毒、利湿。截至2003年第一季度，国家药品不良反应监测中心数据库中有关鱼腥草注射液引起的不良反应病例报告共272例，以过敏反应和输液反应为主，其中严重不良反应有过敏性休克12例、呼吸困难40例。
2006年6月1日，国家药监局正式发布通告，暂停使用和审批7类与此相关的注射液(剂)，分别是鱼腥草注射液、新鱼腥草素钠氯化钠注射液、新鱼腥草素钠注射液、注射用新鱼腥草素钠、复方蒲公英注射液、炎毒清注射液、鱼金注射液，后三种均为含鱼腥草的复方注射注剂。
　　
案例：鱼腥草注射剂药害事件
案例：鱼腥草注射剂药害事件
严谨的科学态度
鱼腥草注射液由中药鱼腥草提取制成，和所有的中药注射液一样，鱼腥草注射液经过人工提取时，受技术限制，难以达到纯制剂的要求，植物蛋白无法取尽，容易造成过敏反应。
上市前，未进行相关实验，质控标准不严。
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典型处方分析
维生素C注射液
维生素C 104g（主药）
碳酸氢钠 49g（pH调节剂）
依地酸二钠 0.05g（金属离子螯合剂）
亚硫酸氢钠 2g（抗氧剂）
注射用水 加至 1000ml（溶剂）
【制备方法】量取处方量80%的注射用水，通CO2饱和，加依地酸二钠、焦亚硫酸钠溶解，加维生素C使溶解，分次缓缓加入碳酸氢钠，调节pH5.8-6.2，添加CO2饱和的注射用水至足量。过滤，灌封，将灌封好的安瓿用100℃流通蒸气灭菌15分钟。灭菌完毕立即将安瓿放入1%亚甲兰水溶液中，剔除变色安瓿，将合格安瓿洗净、擦干，即得。

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