资源简介

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固体制剂-1
散剂(第二章)
颗粒剂(第二章)
胶囊剂(第二章)
片剂(第六章)
第一节 概述
固体制剂：
散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂
特点：
1、物理、化学和生物学稳定性好，生产
成本相对低
2、制备过程具有相同的单元
3、大多为胃肠道给药，具有溶出、吸收过程
一、固体剂型的制备工艺
药物
粉碎 过筛 混合 造粒 压片

散剂 颗粒剂 片剂
胶囊剂
造粒是固体制剂的关键单元
二、固体剂型的体内吸收路经
固体制剂 崩解 溶解→ 扩散 吸收
难溶性药物 溶出过程是药物吸收的限速过程
二、固体剂型的体内吸收路经
溶解、扩散速度与药物分散状态及固体的表面积成正比
溶液剂>混悬剂>散剂>颗粒剂>胶囊剂>片剂>丸剂
三、 Noyes-Whitney方程
Noyes-Whitney方程：
溶出速度：dc/dt = K S（CS-C）
K是溶出速率常数，S是表面积，CS扩散层中药物的浓度，C为某时刻的药物浓度。
溶出快------吸收快
三、 Noyes-Whitney方程
dc/dt = K SCS
dc/dt K 、 S、CS
1、S ，粉碎，
2、K ，搅拌，介质的粘度
3、CS ，改变晶型、固体分散体。
四、基本操作
药剂工作中的称和量
粉碎
过筛
混合
（一）药剂工作中的称和量
意义：保证药品剂量的准确性以及用药有
效、安全。
度量衡单位：
度：测量长度
量：测量体积
衡：称重
法定计量单位
称重操作:
1.衡器：
（1）天平 等臂杠杆原理
（2）戥称 不等臂杠杆原理
（1）天平
性能指标：
分度值（感量、精密度）：0.1g、0.01g、0.001g、0.0001g
最大称量（量程）:10g、100g等。
（1）天平
天平的类型及其使用方法
架盘天平（托盘天平）：分度值0.1g
扭力天平：分度值0.01g,适用于小量和有毒药物的称量。
（1）天平
分析天平：分度值0.001g
电子天平：分度值0.0001g
（2）戥称
又称为手称
组成部分：秤杆、秤盘、秤锤
2.称重注意事项
正确选择天平 根据重量和相对误差
校正天平
使用称量纸
左物右码
完成称量后复原
保持干燥和清洁
相对误差=P/Q×100%
（P为天平的分度值，Q为所要称重的重量）
例如：称取0.1g药物，要求相对误差是在±10%，问应该使用分度值是多少的天平进行称重
P= Q=0.1g 相对误差=10%
P=Q×相对误差=0.1 ×10%=0.01
可选用分度值为0.01的扭力天平
量取操作
1.量器：量杯、量筒、量瓶、滴定管等
2.量取操作注意事项
手持方法
读数时应保持视线与液面平行
不宜量取过热液体
多余液体不可返回
充分时间待液体流尽
（二）粉碎（crushing）
1、目的：减小粒径、增加表面积。
意义：
1、 难溶性药物的溶出速度、生物利用度，
2、 混合均匀，
3、 固体药物分散度，
4、 有效成分提取，
固体的粉碎是将大块物料借助机械力破碎成适宜程度的颗粒或细粉的操作。粉碎的主要目的在于减少粒径，增加比表面积（m2/m3或m2/kg）。一般而言，当颗粒形状一定时颗粒的比表面积与其大小成反比，即颗粒越小，比表面积越大。
通常把粉碎前粒度D与粉碎后粒度d之比称为粉碎度或粉碎比（n）。
粘膜及眼用散剂 极细粉
内服散中含不溶或难溶药物 细粉
不适宜粉碎成细颗粒的药物：①苦味和有刺激性的药物，②易溶于水的药物，③容易糊化的中药材
2、粉碎机理
塑性变形、弹性变形，
冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力（综合作用），
脆性物质、纤维状物质，
粗粉碎、细粉碎，
2．粉碎机理
物质依靠其分子间的内聚力而聚结成一定形状的块状物。粉碎过程主要依靠外加机械力的作用破坏物质分子间的内聚力来实现的。被粉碎的物料受到外力的作用后在局部产生很大应力或形变。开始表现为弹性变形，当施加应力超过物质的屈服力时物料发生塑性变形，当应力超过物料本身的分子间力时即可产生裂隙并发展成为裂缝，最后则破碎或开裂。
被粉碎物质可分塑性物质和弹性物质。塑性物质的破碎经过较长的塑性变形阶段；弹性物质的破碎几乎不经过塑性变形阶段，到屈服点后迅速破碎成碎块。被粉碎物料迅速恢复弹性，变形时以热能释放能量，所以粉碎操作经常伴随温度上升。
粉碎过程常用的外加力有：冲击力（impact）、压缩力（compression）、剪切力（cutting）、弯曲力（bending）、研磨力（rubbing）等[1]，参见图16-1。被处理物料的性质、粉碎程度不同，所需施加的外力也不同。冲击、压碎和研磨作用对脆性物质有效，纤维状物料用剪切方法更有效；粗碎以冲击力和压缩力为主，细碎以剪切力、研磨力为主；要求粉碎产物能产生自由流动时，用研磨法较好。
实际上多数粉碎过程是上述的几种力综合作用的结果。一种物料，在大粒径时主要表现为弹性行为，小粒径时则主要表现为塑性行为，因此粉碎较大颗粒时，粒径受粉碎装置的特性以及外力的施加方式的影响较大；粉碎细粒时，粒径受物质本身性质的影响较大。
3．粉碎能量的消耗
从理论上结晶性物料的强度可以用分子（或原子）间引力（attractive force）或排斥力（repulsive force）计算，但实际测定结果比理论值小得很多。实际物料中存在的裂缝或不规则结构，在这些断层附近应力集中，在较小力作用下裂缝迅速长大以至破碎。
随着粉碎过程的进行物料粒径越小，粒子内部裂缝数目越少，粉碎所需能量越大，越不易粉碎。
一般来说粉碎过程所需要能量消耗于粒子破碎时新增加的表面能、未粉碎粒子的变形、粉碎室内的粒子的移动、粒子间和粒子与粉碎室间的摩擦、振动与噪音、设备转动等。
研究结果表明，粉碎所需要的总能量是新生表面能的100～1000倍，即消耗于产生新表面的能量在总消耗能量中只占0.1%～1%[2]。粉碎操作的能量利用率非常低，因此如何提高粉碎的有效能量是粉碎操作研究的主攻方向之一。
3.粉碎方式
根据被粉碎物料的性质、产品粒度的要求以及粉碎设备的形式等不同条件可采用不同的粉碎方式[2]。
（1）闭塞粉碎与自由粉碎
闭塞粉碎（packed crushing）是在粉碎过程中，已达到粉碎要求的粉末不能及时排出而继续和粗粒一起重复粉碎的操作。这种操作，粉末成了粉碎过程的缓冲物或“软垫”，影响粉碎效果，能量消耗比较大，常用于小规模的间歇操作，如图16-2a。
3.粉碎方式
（1）混合粉碎和单独粉碎
两种以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎。混合粉碎可避免一些粘性物料或热塑性物料在单独粉碎时粘壁和物料间的聚结现象，可将粉碎与混合操作同时进行。氧化性药物和还原性药物必须单独粉碎，如氯酸钾、高锰酸钾、碘等忌与硫、糖、亚硫酸钠混合粉碎。贵重药物也需单独粉碎。
自由粉碎（free crushing）是在粉碎过程中已达到粉碎粒度要求的粉末能及时排出而不影响粗粒的继续粉碎的操作。这种操作，粉碎效率高，常用于连续操作，如图16-2c。
（2）开路粉碎与循环粉碎
开路粉碎是连续把粉碎物料供给粉碎机的同时不断地从粉碎机中把已粉碎的细物料取出的操作。即物料只通过一次粉碎机完成粉碎的操作，如图16-2b。该法操作简单，粒度分布宽，适合于粗碎或粒度要求不高的粉碎。
循环粉碎是经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作，如图16-2c。本法操作的动力消耗相对低，粒度分布窄，适合于粒度要求比较高的粉碎。
（2）干法粉碎与湿法粉碎
干法粉碎是使物料处于干燥状态下进行粉碎的操作。在药品生产中大多采用干法粉碎。
湿法粉碎是指在药物中加入适量的水或其它液体进行研磨的方法。由于液体对物料有一定渗透力和劈裂作用而有利于粉碎，即降低颗粒间的聚结，降低能量消耗，提高粉碎能力。湿法操作可避免操作时粉尘飞扬，减轻某些有毒药物或刺激性药物对人体的危害。
（3）流能粉碎
利用高速弹性流体（空气、蒸汽或惰性气体）使药物颗粒与颗粒或颗粒与器壁间互相碰撞而粉碎。
（4）超微细粉化技术
（5）其他
低温粉碎、串料法、串油法
串 油
含义：将处方中“油性”大的药料留下，先将处方中其他药料混合粉碎成细粉，然后用此混合药粉陆续掺入“油性”药料，再粉碎一次。
适用对象：处方中大量含油脂性药料。
举例：桃仁、杏仁、牛蒡子、核桃仁等。
串 料
含义：将处方中“粘性”大的药料留下，先将处方中其他药料混合粉碎成粗粉，然后用此混合药粉陆续掺入“粘性”药料，再粉碎一次。
适用对象：大量含粘液质、糖分或树脂等成分的“粘性”药料。
举例：麦冬、熟地、肉苁蓉、枸杞子、黄精等。
（5）低温粉碎 低温粉碎是利用物料在低温时脆性增加、韧性与延伸性降低的性质以提高粉碎效果的方法。对于温度敏感的药物、软化温度低而容易形成“饼”的药物、极细粉的粉碎常需低温粉碎。固体石蜡的粉碎过程中加入干冰，使低温粉碎取得成功。
（6）混合粉碎 两种以上的物料一起粉碎的操作叫混合粉碎。混合粉碎可避免一些粘性物料或热塑性物料在单独粉碎时粘壁和物料间的聚结现象，可将粉碎与混合操作同时进行。
1）研钵（乳钵）
2）球磨机
3）冲击式粉碎（万能粉碎机）
4）流能磨（压缩空气，微粉机）
5）其他：超微粉碎机、刀式粉碎机
4、粉碎机
（1）研钵（乳钵）
常用的为瓷制品，也有玻璃、玛瑙、氧化铝、铁的制品。用于研磨固体物质或进行粉末状固体的混和。
进行研磨操作时应注意：
①按被研磨固体的性质和产品的粗细程度选用不同质料的研钵。一般情况用瓷制或玻璃制研钵，研磨坚硬的固体时用铁制研钵，需要非常仔细地研磨较少的试样时用玛瑙或氧化铝制的研钵。注意，玛瑙研钵价格昂贵，使用时应特别小心，不能研磨硬度过大的物质，不能与氢氟酸接触。②进行研磨操作时，研钵应放在不易滑动的物体上，研杵应保持垂直。大块的固体只能压碎，不能用研杵捣碎，否则会损坏研钵、研杵或将固体溅出。易爆物质只能轻轻压碎，不能研磨。研磨对皮肤有腐蚀性的物质时，应在研钵上盖上厚纸片或塑料片，然后在其中央开孔，插入研杵后再行研磨，研钵中盛放固体的量不得超过其容积的1／4。
③研钵不能进行加热，尤其是玛瑙制品，切勿放入电烘箱中干燥。
④洗涤研钵时，应先用水冲洗，耐酸腐蚀的研钵可用稀盐酸洗涤。研钵上附着难洗涤的物质时，可向其中放入少量食盐，研磨后再进行洗涤。
是最普通的粉碎机之一，有100多年的历史。球磨机的结构与粉碎机理非常简单。由水平放置的圆筒（或叫球磨罐）和内装有一定数量的钢、瓷或玻璃圆球所组成。当圆筒转动时带动内装球上升，球上升到一定高度后由于重力作用下落，靠球的上下运动使物料受到冲击力和研磨力而被粉碎。
图16-3（b、c、d）分别表示球磨机内球的运动情况。粉碎效果与圆筒的转速、球与物料的装量、球的大小与重量等有关。
（2）球磨机（ball mill）
特点：密闭操作，粉尘少，但粉碎效率低。常用于毒性药物、刺激性药物、贵重药物或吸湿性药物的粉碎；易氧化药物或爆炸性药物也可在惰性气体条件下密闭粉碎。
当转速适宜时，除一小部分球下落外大部分球随罐体上升至一定高度，并在重力与惯性力作用下沿抛物线抛落，此时物料的粉碎主要靠冲击和研磨的联合作用，粉碎效果最好。可见圆筒的转速对药物的粉碎影响较大。临界转速是使球体在离心力的作用下开始随圆筒做旋转运动的速度。临界速度VC（critical velocity）可用方程表示。

式中，r表示离心半径，g为重力加速度。一般采用的适宜转速为（0.5～0.8）VC。
（16-2）
根据物料的粉碎程度选择适宜大小的球体，一般来说球体的直径越小、密度越大粉碎的粒径越小，适合于物料的微粉碎，甚至可达纳米级粉碎。一般球和粉碎物料的总装量为罐体总容积的50 %～60%左右。
该法粉碎效率较低，粉碎时间较长，但由于密闭操作，适合于贵重物料的粉碎、无菌粉碎、干法粉碎、湿法粉碎、间歇粉碎，必要时可充入惰性气体。
（2）万能粉碎机（impact mill） 冲击式粉碎机对物料的作用力是撞击、撕裂或研磨，以冲击力为主，适用于脆性（结晶性）、韧性（纤维性）物料以及中碎、细碎、超细碎等，应用广泛，因此具有“万能粉碎机”之称。其典型的粉碎结构有锤击式（图16-4）和冲击柱式（图16-5）。
不适用于含大量挥发性成分或黏性及对热不稳定的药物。
锤击式粉碎机的结构，有高速旋转的旋转轴、轴上安装有数个锤头、机壳上装有衬板、下部装有筛板。当物料从加料斗进入到粉碎室时，由高速旋转的锤头的冲击和剪切作用以及被抛向衬板的撞击等作用而被粉碎，细料通过筛板出料，粗料继续被粉碎。粉碎粒度可由锤头的形状、大小、转速以及筛网的目数来调节。
冲击柱式粉碎机（也叫转盘式粉碎机），在高速旋转的转盘上固定有若干圈冲击柱、另一与转盘相对应的固定盖上也固定有若干圈冲击柱。物料由加料斗加入，由固定板中心轴向进入粉碎机，由于离心作用从中心部位被甩向外壁的过程中受到冲击柱的冲击，而且冲击力越来越大（因为转盘外圈速度大于内圈速度），粉碎的越细，最后物料达到转盘外壁环状空间，细粒由底部的筛孔出料，粗粉在机内重复粉碎。粉碎程度与盘上固定的冲击柱的排列方式有关。
（3）流能磨粉碎机 又称气流式粉碎机，粉碎动力来源于高速气流。常用于物料的微粉碎，因而具有“微粉机”之称。气流式粉碎机的形式很多，其中最常用的典型结构为如图16-6所示的：（a）圆盘式气流粉碎机（b）跑道式气流粉碎机。
气流粉碎机的粉碎机理完全不同于上述各种粉碎机，物料被压缩空气引射进入粉碎室，7个气压～10个气压的压缩空气通过喷嘴沿切线进入粉碎室时产生超音速气流，物料被气流带入粉碎室被气流分散、加速，并在粒子与粒子间、粒子与器壁间发生强烈撞击、冲击、研磨而进行粉碎。压缩空气夹带的细粉由出料口进入旋风分离器或袋滤器进行分离，较大颗粒由于离心力的作用沿器壁外侧重新带入粉碎室，重复粉碎过程。
粉碎程度与喷嘴的个数与角度、粉碎室的几何形状、气流的压缩压力以及进料量等有关。一般进料量越多，所获得粉碎物的粒度越大。
气流粉碎机的粉碎有以下特点：
①可进行粒度要求为3μm～20μm超微粉碎；
②由于高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳—汤姆逊冷却效应，故适用于抗生素、酶、热敏性物料和低熔点物料粉碎；
③设备简单、易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可适用于无菌粉末的粉碎；
④和其它粉碎机相比粉碎费用高，但粉碎药物的粒度要求高时还是值得的。
几种粉碎机的比较
根据粉碎机的类别比较粉碎机理以及应用范围如表所示。根据物料的性质与粉碎产品的要求选择适宜粉碎机。
粉碎过程注意事项
选择适宜的粉碎机械，先开机待转速稳定后加料；
多采用混合粉碎；
及时筛去细粉；
注意劳动保护,注意粉碎时的安全问题；
测定清洁机械，避免交叉污染。
概述
分级（classification）是将粒子群按粒子的大小、形状、比重、带电性以及磁性等粉体性质进行分离的方法。在制药工业中常遇到的分级是按粒度大小进行分离的操作。而通常指的分级就是“粒度分级”。
常用的粒度分级方法有：重力分级、惯性分级、离心分级、过筛分级等。
（三）粉体的分级（筛分）
筛分的目的概括起来就是为了获得较均匀的粒子群。即或筛除粗粉取细粉，或筛除细粉取粗粉，或筛除粗、细粉取中粉等。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。如颗粒剂、散剂等制剂都有药典规定的粒度要求；在混合、制粒、压片等等单元操作中对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著影响。
2、筛分设备
筛分用的药筛按其制作方法分两种，一种为冲眼筛，又称模压筛，系在金属板上冲出圆形的筛孔而成。其筛孔坚固，不易变形，多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。
另一种为编织筛，是具有一定机械强度的金属丝（如不锈钢、铜丝、铁丝等），或其它非金属丝（如丝、尼龙丝、绢丝等）编织而成。编织筛的优点是单位面积上的筛孔多、筛分效率高，可用于细粉的筛选。用非金属制成的筛网具有一定弹性、耐用。尼龙丝对一般药物较稳定，在制剂生产中应用较多，但编织筛线易于位移致使筛孔变形，分离效率下降。
药筛的孔径大小用筛号表示。筛子的孔径规格各国有自己的标准，我国有药典标准和工业标准，见表。药典选用国家标准的R40/3系列。
为了便于区别固体粒子的大小，《中国药典》2000年版规定把固体粉末分为六级，还规定了各个剂型所需要的粒度。粉末分等如下：
最粗粉—指能全部通过一号筛，但混有能通过三号筛不超过20%的粉末；
粗粉—指能全部通过二号筛，但混有能通过四号筛不超过40%的粉末；
中粉—指能全部通过四号筛，但混有能通过五号筛不超过60%的粉末；
细粉—指能全部通过五号筛，但混有能通过六号筛不少于95%的粉末；
最细粉—指能全部通过六号筛，但混有能通过七号筛不少于95%的粉末；
极细粉—指能全部通过八号筛，但混有能通过九号筛不少于95%的粉末。
我国工业用标准筛常用“目”数表示筛号，即以每一英寸（25.4mm）长度上的筛孔数目表示，但还没有统一标准的规格。筛目不能精确反映孔径的大小，由于所用筛线的直径不同，筛孔的大小也有所不同，因此必须注明孔径的具体大小，常用μm表示。
例如每英寸有100个孔的筛号标记为100目筛，能通过100目筛的粉末称100目粉，使用钢丝工业筛时，粉末粒径为170μm；使用锦纶丝工业筛时，粉末粒径为150μm。
医药工业中常用筛分设备的操作要点是将欲分离的物料放在筛网面上，采用几种方法使粒子运动，并与筛网面接触，小于筛孔的粒子漏到筛下。
制剂工程中常采用筛网运动方式使粒子运动，且根据筛面的运动方式分为旋转筛、摇动筛、旋动筛以及振动筛等。旋动使筛面在偏心轴的带动下进行水平旋转运动，振动使筛面在电磁或机械力的作用下进行上下往复运动。为了使物料充分运动常同时采用几种运动方式。
(1)．旋动筛
根据药典规定的筛序，按孔径大小从上到下排列，最上为筛盖，最下为接受器，如图（a）。把物料放入最上部的筛上，盖上盖，固定在摇动台进行摇动和振荡数分种，即可完成对物料的分级。此种筛可用马达带动，水平旋转的同时定时地在上部锤子的敲打下进行上下振荡运动。处理量少时可用手摇动。常用于测定粒度分布或少量剧毒药、刺激性药物的筛分。
(2)．振荡筛
在电机的上轴及下轴各装有不平衡重锤，上轴穿过筛网与其相连，筛框以弹簧支撑于底座上，上部重锤使筛网产生水平圆周运动，下部重锤使筛网发生垂直方向运动，故筛网的振荡方向有三维性，物料加在筛网中心部位，筛网上的粗料由上部排出口2排出，筛分的细料由下部的排出口3排出。振荡筛具有分离效率高，单位筛面处理能力大，维修费用低，占地面积小，重量轻等优点，被广泛应用。
还有其它筛分设备，如滚筒筛、多用振动筛等，可参考有关书籍。
概述
从广义上讲把两种以上组分的物质均匀混合的操作统称为混合。其中包括固—固、固—液、液—液等组分的混合。但混合的物系不同、目的不同，所采用的操作方法也不同。从而又有了更具体的狭义名称。如固—固粒子的混合叫固—固混合或简称混合；大量固体与少量液体的混合叫捏合；大量液体和少量不溶性固体或液体的混合，如乳剂、混悬剂、软膏剂等在制备过程中进一步进行粉碎与混合叫匀化。本节介绍固体的混合。
（四）混合
混合操作以含量的均匀一致为目的。固体的混合不同于液体的混合。互溶的两种液体混合时以分子分散完全混合，而两种固体混合时以粒子为单元分散。
在混合过程中为了满足混合样品中各成分含量的均匀分布，尽量减少各成分的粒度。因此医药品的混合操作以细微粉体为主要对象。
图16-8中（a）表示完全分离状态；（b）完全混合的规则排列；（c）表示随机混合状态，而实际混合过程中完全混合几乎办不到。
医药微粉具有以下特点：
①粉体的种类多；
②粒子的形状、大小、表面粗糙度不均匀；
③粒度、密度小，附着性、凝聚性、飞散性强；
④混合成分多，有时可达数十种；
⑤微量混合时，最少成分的混合比率（稀释倍率）较大等对混合操作带来一定难度，然而在制剂生产过程中混合结果影响制剂的外观质量及内在质量。
如在片剂生产中，混合不好会出现斑点，崩解时限、强度不合格，影响疗效等。特别是含量非常低的毒性药物、长期连续服用的药物、有效血药浓度范围和中毒浓度接近的药物，主药的含量不均匀对生物利用度及治疗效果带来极大的影响，甚至带来危险。因此合理的混合操作是保证制剂产品质量的重要措施之一。
2、混合度的表示方法
混合度是混合过程中物料混合均匀程度的指标。固体间的混合不能达到完全的均匀排列，只能达到宏观的均匀性，因此常常用统计分析的方法。以统计混合限度作为完全混合状态，并以此为基准表示实际的混合程度。
1．标准偏差或方差
标准偏差σ或方差σ2是较常用的简单方法。


式中，n——抽样次数，Xi——某一组分在第i次抽样种的分率（重量或个数），——样品中某一组分的平均分率（重量或个数），以 表示某一组分的理论分率。
（16-3）
（16-4）
计算结果，σ或σ2值越小，越接近于平均值，这些值为0时，此混合物达到完全混合。在σ、σ2的计算过程中，受取样次数、取样位置、加入分率等的影响，具有随机误差
（2）混合度M
混合度（degree of mixing）能有效地反映混合物的均匀程度，常以统计学方法考虑的完全混合状态为基准求得。
混合度M的表示办法很多，现介绍应用较多的Lacey式16-5。
（16-5）

式中， --两组分完全分离状态下的方差，即 ； 2——两组分完全均匀混合状态下的方差，即 ，n为样品中固体粒子的总数； 表示混合时间为t时的方差，即 ，N为样品数。
一般混合状态下，混合度M介于0～1之间。
完全混合均匀时：
完全分离状态时：
（16-6）
（16-7）
3、混合机理
混合机内粒子经随机的相对运动完成混合，混合机理概括起来由Lacey (1954) 提出的三种运动方式。
（1）对流混合
对流混合（convective mixing）固体粒子群在机械转动的作用下，产生较大的位移时进行的总体混合。
2．剪切混合
剪切混合（shear mixing）由于粒子群内部力的作用结果，产生滑动面，破坏粒子群的凝聚状态而进行的局部混合。 3．扩散混合
扩散混合（diffusive mixing）相邻粒子间产生无规则运动时相互交换位置所进行的局部混合，当颗粒在倾斜的滑动面上滚下来时发生。
上述的三种混合方式在实际的操作过程中并不是独立进行，而是相互联系的。只不过所表现的程度因混合器的类型、粉体性质、操作条件等不同而存在差异而已。如水平转筒混合器内以对流混合为主，而搅拌器的混合器内以强制的对流与剪切混合为主。
一般来说，在混合开始阶段以对流与剪切为主导作用，随后扩散的作用增加。必须注意，不同粒径的自由流动粉体以剪切和扩散机理混合时常伴随分离而影响混合程度。
4、混合的影响因素
在混合机内多种固体物料进行混合时往往伴随着离析现象（segregation），离析是与粒子混合相反的过程，防碍良好的混合，也可使已混合好的混合物料重新分层，降低混合程度。因为在实际的混合操作中影响混合速度及混合度的因素很多，使混合过程更为错综复杂，很难用单因素一个一个考察。总的来说可分为物料因素，设备因素，操作因素。
（1）物料粉体性质的影响
物料的粉体性质，如粒度分布、粒子形态及表面状态、粒子密度及堆密度、含水量、流动性（休止角、内部摩擦系数等）、粘附性、凝集性等都会影响混合过程。特别是粒子径、粒子形态、密度等在各个成分间存在显著差异时，混合过程中或混合后容易发生离析现象而无法均匀混合。
一般情况下，小粒径、大密度的颗粒易于在大颗粒的缝隙中往下流动而影响均匀混合，但当粒径小于30μm时粒子密度的大小将不会成为导致分离的因素；当粒径小于5μm的粉末和较大粒径的颗粒混合时粉末附着在大颗粒表面成为包衣状态，不会发生分离而且形成规则的均匀混合；当混合物料中含有少量水分可有效地防止离析。
一般来说，粒径的影响最大，密度的影响在流态化操作中比粒径更显著。各成分的混合比也是非常重要的因素，混合比越大，混合度越小。
（2）设备类型的影响
混合机的形状及尺寸，内部插入物（挡板，强制搅拌等），材质及表面情况等。应根据物料的性质选择适宜的混合器。
（3）操作条件的影响
物料的充填量，装料方式，混合比，混合机的转动速度及混合时间等。V型混合机装料量占容器体积的30 %左右时，σ值最小。转动型混合机的转速过低时，粒子在物料层表面向下滑动，如各成分粒子的物理性质差距较大时易产生分离现象；转速过高时，粒子受离心力的作用随转筒一起旋转而几乎不产生混合作用。适宜转速一般取临界转速的0.7～0.9倍。各成分间密度差及粒度差较大时，先装密度小的或粒径大的物料后装密度大的或粒径小的物料，并且混合时间应适当。
5、混合方式与设备
实验室常用的混合方法有搅拌混合、研磨混合、过筛混合。在大批量生产中的混合过程多采用搅拌或容器旋转使物料产生整体和局部的移动而达到混合目的。对于含有剧毒药品、贵重药品或各组分混合比例相差悬殊的情况采用“等量递增”的原则进行混合。
固体的混合设备大致分类为两大类，即容器旋转型和容器固定型。
（1）旋转型混合机
容器旋转型是靠容器本身的旋转作用带动物料上下运动而使物料混合的设备。其形式多样，如图16-10。
（1）水平圆筒型混合机
是筒体在轴向旋转时带动物料向上运动，并在重力作用下往下滑落的反复运动中进行混合。总体混合主要以对流、剪切混合为主，而轴向混合以扩散混合为主。该混合机的混合度较低，但结构简单、成本低。操作中最适宜转速为临界转速的70%～90%；最适宜充填量或容积比（物料容积/混合机全容积）约为30%。
（2）V型混合机
由两个圆筒成V型交叉结合而成。交叉角α=80～81°，直径与长度之比为0.8～0.9。物料在圆筒内旋转时，被分成两部分，再使这两部分物料重新汇合在一起，这样反复循环，在较短时间内即能混合均匀，图16-11表示物料在机内的运动轨迹。
应用非常广泛。操作中最适宜转速可取临界转速的30%～40%；最适宜充填量为30%。
本混合机以对流混合为主，混合速度快，在旋转混合机中效果最好，
（3）双锥型混合机 系在短圆筒两端各与一个锥型圆筒结合而成，旋转轴与容器中心线垂直。混合机内的物料的运动状态与混合效果类似于V型混合机。
2．容器固定型混合机
容器固定型是物料在容器内靠叶片、螺带或气流的搅拌作用进行混合的设备。常用混合机介绍如下。
（1）搅拌槽型混合机
由断面为U型的固定混合槽和内装螺旋状二重带式搅拌桨组成，如图16-12搅拌桨可使物料不停地以上下、左右、内外的各个方向运动的过程中达到均匀混合。混合时以剪切混合为主，混合时间较长，但混合度与V型混合机类似。混合槽可以绕水平转动，以便于卸料。这种混合机亦可适用于造粒前的捏合（制软材）操作。
（2）锥形垂直螺旋混合机
由锥形容器和内装的一个至二个螺旋推进器组成，如图16-13。螺旋推进器的轴线与容器锥体的母线平行，螺旋推进器在容器内既有自转又有公转，自转的速度约为60rpm，公转的速度约为2rpm，容器的圆锥角约35°，充填量约30%。在混合过程中物料在推进器的作用下自底部上升，又在公转的作用下在全容器内产生旋涡和上下的循环运动。
此种混合机的特点是：混合速度快，混合度高，混合比较大也能达到均匀混合，混合所需动力消耗较其它混合机少。
混合过程注意事项
注意各组分的比例
配研法、套色法
注意各组分的密度
含低共熔混合物的组分
樟脑与萨罗、苯酚、麝香草酚、薄荷脑等
氯霉素与尿素、灰黄霉素与PEG6000
其他（详见课本）
第二节 散 剂
散剂：一种或多种药物均匀混合制成的粉末制剂
过6(150μm)、7(125 μm )（儿）、9(75 μm )（眼）号筛。
分类：内服散剂、外用散剂、溶液散、煮散、眼用散、、、
一、概述
散剂特点：
1、比表面积大，易分散，起效快，
2、外用散有保护、收敛作用，
3、贮藏、运输方便，
4、制备工艺简单，
二、散剂的制备
（一）散剂的制备工艺：
物料 粉碎 过筛 混合
分剂量 质检 包装
(二)散剂的分类
按组成分类：单散剂、复方散剂
按用途分类：内服散剂、外用散剂
按剂量分类：单剂量散剂、多剂量散剂
(三)散剂的质量要求
供散剂用的成分均应为细粉；
散剂应干燥、疏松、混合均匀、色泽一致；
用于深部组织创伤或损伤皮肤的散剂应无菌；
多剂量包装的散剂应附分剂量工具；
散剂中可含或不含有辅料；
避光贮藏，含挥发性或可吸潮药物的散剂和泡腾剂应密封贮藏。
（四）分剂量
目测法
重量法
容量法
（五）质量检查与包装贮存
散剂的吸湿性
临界相对湿度（CRH）
三、散剂的质量检查
① 粒度
② 均匀度检查
③ 水分检查（干燥失重）
④ 装量差异检查
⑤ 微生物限度
散剂的质量检查
（5）吸湿性检查，
水溶性药物：
混合临界相对湿度
CRH混 = CRHA CRHB
非水溶性药物：
举例
复方枸橼酸钠散
【处方】氯化钠 3.5g
氯化钾 1.5g
枸橼酸钠 2.9g
葡萄糖 22g
【制法】取以上四种药物，分别研细，混合均匀，制成一包即得。
举例
1：100硫酸阿托品散
【处方】 硫酸阿托品 1.0g
1%胭脂红乳糖 0.5g
乳糖 98.5g
【制法】先取少量乳糖置乳钵中研磨，使乳钵内壁饱和后倾出，将阿托品和胭脂红乳糖置乳钵中混合均匀，再按等量递加法逐渐加入所需的乳糖，充分混合待色泽均匀即得。
举例
痱子粉
【处方】薄荷脑 6.0g 樟脑 6.0g 麝香草酚 6.0g 薄荷油6.0ml 水杨酸 11.4.0g 硼酸 85.0g 升华硫 40.0g 氧化锌60.0g 淀粉100.0g
滑石粉 加至1000.0g
【制法】将薄荷脑、樟脑、麝香草酚研磨至全部液化，并与薄荷油混合。其他固体混合研磨成过七号筛的细粉，两者混合，过筛，即得。
举例
冰硼散
【处方】 冰片50g 硼砂500g
朱砂60g 玄明粉500g
【制法】取朱砂以水飞法制成细粉，硼砂研成细粉，并与研细的冰片和玄明粉混匀，将朱砂与上述混合物按套色法研磨混匀，过七号筛即得。
第三节 颗粒剂
颗粒剂是药物与辅料制成的干燥颗粒状制剂。
可溶性颗粒剂，
混悬性颗粒剂，
泡腾性颗粒剂，
其他：肠溶颗粒剂、控释和缓释颗粒剂、无糖颗粒剂等
一、概述
特点（与散剂比较）：
分剂量容易，
服用方便，
可制成缓释制剂，
二、颗粒剂的制备
粉碎 过筛 混合
制软材 制湿颗粒
颗粒干燥 整粒、分级
分剂量 包装
三、颗粒剂的质量检查
外观
粒度
干燥失重 化学药﹤2% 中药﹤5%
溶化性
装量差异:表2-6 P30
主药含量、卫生学检查、、
颗粒剂举例
阿奇霉素干混悬剂
头孢氨苄青霉素颗粒剂（可溶性）
罗红霉素颗粒剂 （混悬型）
中药颗粒剂
湿法制粒
干法制粒
颗粒剂的制备
[处方] 维生素C 1.0g
糊精 10.0g
糖粉 9.0g
酒石酸 0.1g
50%乙醇（体积分数） 适量
制成 10包
例：维生素C 颗粒剂的制备
维生素C 颗粒剂的制备
维C
糖粉
100目
混合粉末
酒石酸
50%乙醇
软材
10目（1号）
干燥
80目（5号）
等量递加
混匀
混匀
制
粒
糊精
整粒
挤压过筛

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