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第十三章 注射剂与滴眼剂
第十三章 注射剂与滴眼剂
二、特点：
（1）药效迅速，剂量准确，作用可靠。
（2）适用于不宜口服的药物。
（3）适用于不宜口服给药的患者。
（4）产生局部的定位作用。
第十三章 注射剂与滴眼剂
二、特点：
（5）定向作用。（靶向药物），
（6）使用不便，注射疼痛。
（7）生产过程复杂，需要较高的设备条件，所以生产费用大，价格贵；另外特殊注射剂常产生水解、氧化、固体粒子聚结变大或油滴合并破裂等稳定性问题。中药制成注射剂的较少。
二、分类
（一）按分散系统分类
溶液型、
混悬液型、
乳浊液型、
粉末型（即粉针）。
（二）按给药途径分类
肌肉
静脉
皮内
皮下
脊椎腔
穴位
关节腔
腹腔
动脉内
表皮给药
表皮给药：
德国新技术：
无针注射器
三、注射剂的质量要求
（1）无菌：不应有任何活的微生物。
（2）无热原：
（3）澄明度合格：
（4）pH值：pH要求与血液相等或接近，一般应控制在pH4-9范围内。
（5）渗透压：血液的渗透压相等或接近，低渗一般是不适宜的，特别是输液剂；脊椎注射的药液必须等渗，大量输入体内的应等渗或稍偏高渗。
三、注射剂的质量要求
（6）安全性：
（7）稳定性：
（8）不溶性微粒：在可见异物检查合格后，注射剂还要检查不溶性微粒。用光阻法和显微计数法。
（9）其它：含量、色泽、装量。
第二节 热原
热原：微生物的尸体及其代谢产物，是微生物的一种内毒素，能引起恒温动物和人体异常体温升高的热性物质。
热原的主要成分是脂多糖
一、热原的性质和除去热原的方法
1、耐热性：热原比较耐热，需要比灭菌的温度高的温度才能将热原破坏。
高温法：注射用针头、针筒及玻璃器皿等，先洗涤洁净烘干后，再在180℃加热2小时或250℃加热30分钟以上处理破坏热原。
一、热原的性质和除去热原的方法
2、水溶性：热原能溶于水，似真溶液。但其浓缩液带有乳光，故带有乳光的水和药液，热原不合格。
生产时所用的各种管道可用大量注射用水冲洗以除去热原。
一、热原的性质和除去热原的方法
3、不挥发性：热原不挥发，但可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水中。
蒸馏法：利用热原的不挥发性来制备注射用水，但热原又具有水溶性，所以蒸馏器要有隔沫装置，挡住雾滴的通过，避免热原进入蒸馏水中。
一、热原的性质和除去热原的方法
4、滤过性：热原与细菌的毒素一样，能通过一般滤器进入滤液中，即使是微孔滤膜也不能截留。超滤装置也可除去热原。（分子量10×105 ）
超滤法：超滤膜的膜孔仅为3.0-15nm，故可有效去除药液中的细菌与热原。
反渗透法：用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水可除去热原，与蒸馏法相比，具有节约热能和冷却水的优点。
源水
　　高压
进水
加压
水未透过
半透膜
透过水
排出或再循环
低压
纯化水
反渗透
原理
一、热原的性质和除去热原的方法
5、可吸附性：活性炭能吸附热原，从而将热原滤过除去；
活性炭吸附法：即在配药液时加入0.1-0.5%（溶液体积）的针用一级活性炭，煮沸并搅拌15分钟，即能除去大部分热原。
一、热原的性质和除去热原的方法
6、不耐强酸、强碱、强氧化剂：热原能被盐酸、硫酸、氢氧化钠、高锰酸钾、重铬酸钾等所破坏。
酸碱法：因热原能被强酸、强碱或强氧化剂等破坏，所以玻璃容器、用具及输液瓶等均可使用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原。
一、热原的性质和除去热原的方法
7、超声波的破坏性：超声波能一定程度上破坏热原。
洗瓶子时常在超声波的水池中
一、热原的性质和除去热原的方法
8、阴树脂的吸附性：热原在水溶液中带负电，可被阴树脂所交换。
离子交换法：除去药液中热原的方法
一、热原的性质和除去热原的方法
9、大分子化合物：利用分子筛分离。
凝胶过滤法：凝胶为一分子筛，利用热原与药物分子量的差异，将两者分开。除去药液中热原的方法。
第三节 纯化水的制备
纯化水 系指用蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得供药用的水。
一、离子交换法
（一）离子交换树脂的类型
我国医药生产中，常用的树脂有两种:
762型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂，
717型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂。
三、电渗析法
当原水含盐量高达3000mg/L时，离子交换法不宜制纯化水，但可采用电渗析法处理。
原理：将阳离子交换膜(树脂)装在阴极端，显示负电场；阴离子交换膜(树脂)装在阳极端，显示正电场。在电场作用下，负离子向阳极迁移，正离子向阴极迁移，从而去除水中的电解质而得纯化水。
第三节 注射剂的溶剂和附加剂
一、注射用水:不含热原，专供注射的重蒸馏水和高纯水。
注射用水要求：
1.WHO对注射用水的要求除了多一项无热原外，与纯化水一样
2.用蒸馏方法制备 （反渗透法美国药典收载为制备注射用水的法定方法，但中国药典仍没收载。）
3.储存时间应少于24小时
4.必须制订具体的微生物限度

（一）注射用水的质量要求
①符合一般蒸馏水药典规定，
②热原试验，尤其在制备静脉注射剂时注射用水的质量要求更应严格控制。《中国药典》（2000年版）规定：每ml中内毒素含量不得超过0.5EU，（内毒素的量用内毒素单位（EU）表示）。
③pH要求5.0-7.0，
④氨含量不超过0.00002%。
二、注射用油：精制的植物油。
注射用油：
应无异臭、无酸败味；
色泽不得深于黄色6号标准比色液；
在10℃时应保持澄明，
皂化值应为185-200，
碘值应为79-128，
酸值不大于0.56，
不得检出矿物油，
含水量及杂质均不得超过0.2%。
皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸总量，过低表明油中脂肪酸分子量较大或含不皂化的杂质较多；过高表明脂肪酸分子量较小，亲水性较强。
碘值反映油中不饱和键的多少，过高表示含不饱和键多，油易氧化酸败；过低表示含有较多的蜡类杂质。
酸值表示游离脂肪酸的多少，过高表示油脂酸败严重，可影响某些药物的稳定性，且有刺激性。
三、注射用非水溶媒
水溶性非水溶媒：乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等；
油溶性非水溶媒：油酸乙酯、乳酸乙酯、二甲基乙酰胺和苯甲酸苄酯等。
以上各种非水溶媒均应符合注射用或药用规格，不能用化学试剂代替。
第五节 注射剂附加剂
（一）、增加主药溶解度的附加剂
（二）、防止主药氧化的附加剂
（三）、抑制微生物增殖的附加剂
（四）、调整pH值的附加剂
（五）、调整渗透压的附加剂
(六)、减轻疼痛与刺激的附加剂
(七)、帮助主药混悬与乳化的附加剂
（一）、增加主药溶解度的附加剂
思考：
1.增溶剂
2.助溶剂
3.改变溶媒、
4.制成盐类、
5.改变部分分子结构
（二）、防止主药氧化的附加剂
1.抗氧剂
水溶性抗氧剂有亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
油溶性抗氧剂有二丁甲苯酚、丁羟大茴香醚等。
2.惰性气体
高纯度的惰性气体有氮气和二氧化碳。
（二）、防止主药氧化的附加剂
3.金属离子络合剂
微量金属离子（主要是Cu2+、Fe2+、Pb2+、Mn2+）可催化氧化反应的进行。这些金属离子可能来自原料、辅料、溶媒或制药器械等。常用一些金属络合剂，来消除金属离子对药液的影响。常用的有：
EDTA-Na2（依地酸二钠）、
EDTA-CaNa（依地酸钙钠）。
EDTA-Na2
依地酸二钠
（三）、抑制微生物增殖的附加剂
大多数注射剂均经过灭菌，且每一安瓿均一次用完，无需使用抑菌剂。但某些采用低温间歇灭菌、滤过除菌、无菌操作法制备和多剂量装的注射剂均必须加入抑菌剂。
但供静脉注射、脊椎注射的注射剂则不许加抑菌剂。
常用的抑菌剂为苯甲醇、三氯叔丁醇。加有抑菌剂的注射剂仍需灭菌。
（四）、调整pH值的附加剂
常用的有盐酸、硫酸、枸橼酸及其盐类和氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠等。缓冲剂有磷酸二氢钠和磷酸氢二钠等。
在选择pH值调整剂时一般采用与主药同离子的酸或作用后能产生水的碱，避免反调。
（五）、调整渗透压的附加剂
1.等渗：应调节成等渗或偏高渗。
常用的等渗调整剂有:
氯化钠、葡萄糖
（五）、调整渗透压的附加剂
2.等张：凡对红细胞膜不产生破坏而仍能保持红细胞原有大小的溶液称为等张溶液，等张溶液绝对不溶血。
由于细胞膜不是典型的半透膜，有些药物的等渗溶液如盐酸普鲁卡因、烟酰胺等，使用时仍可发生不同程度的溶血，因而有人提出了等张的概念。
(六)、减轻疼痛与刺激的附加剂
有的注射剂由于药物本身的刺激性或其它原因，如K＋、鞣质，对组织产生刺激或疼痛，故应加局部止痛剂。
常用的有：苯甲醇、三氯叔丁醇、普鲁卡因、利多卡因等。
(七)、帮助主药混悬与乳化的附加剂
帮助主药混悬的附加剂有：羧甲基纤维素钠（为助悬剂）、吐温80（为润湿剂）等。
注射用乳化剂有：豆磷脂、卵磷脂、普罗流尼F-68等。
小容量注射剂灌封自动生产线
第八节 注射用无菌粉末
无菌粉末（粉针）：系用无菌操作法将经过无菌精制的药物分（灌）装于无菌容器中，临用前再用灭菌的注射用溶媒溶解或混悬而制成的剂型。
凡遇热或遇水不稳定的药物如青霉素Ｇ、辅酶Ａ、胰蛋白酶等均需制成粉针。
粉针 注射用无菌粉末
注射用冻干制品
三、注射用无菌粉末的生产工艺
喷雾干燥法：将被干燥的液体药物浓缩到一定浓度，经喷嘴喷成细小雾滴，当小雾滴与干燥热空气相遇时进行交换，在数秒钟内完成水分的蒸发，使液体药物被干燥成粉状或颗粒状。
原料无菌粉末
冷冻干燥法: 将药液先在低温下冻结成固体，再在一定的真空与低温下将水分从冻结状态升华除去，达到低温脱水的干燥方法。
注射用冻干制品
第九节 输液
静脉 滴注 大剂量 注射液。
（一）输液的种类
1、电解质输液：
2、营养类输液：
3、胶体类输液（俗称血浆代用液）：增加血容量和维持血压，
输液（infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液，它是注射液一个分支，其生产过程一般包括原辅料的准备、浓配、稀配、包材处理（瓶外洗、粗洗、精洗等）、灌封、灭菌、灯检、包装等工序。
输液配液流程图
第十节 滴眼剂
滴眼剂：系指将药物制成供滴眼用的澄明水溶液或水混悬液。
二、滴眼剂的质量要求
眼睛是娇嫩的器官，滴眼剂虽是外用制剂，但质量要求类似注射剂 。
三、滴眼剂的处方设计和附加剂
（一）pH值调整剂
（1）硼酸缓冲液，（2）磷酸盐缓冲液，（3）硼酸盐缓冲液：
（二）等渗调整剂
氯化钠、硼酸、硼砂
（三）抑菌剂
硝酸苯汞、醋酸苯汞、硫柳汞
（四）粘度调节剂：常用MC（甲基纤维素）、PEG（聚乙二醇）、PVA（聚乙烯醇）、PVP（聚维酮）等，

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