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(共34张PPT)
3.3混悬剂
一、概述
二、混悬剂的物理稳定性
三、混悬剂的稳定剂
四、混悬剂的制备
五、混悬剂的质量评价
一、 概述
1. 含义
混悬剂（suspensions）
难溶性固体药物以微粒状态分散于分 散介质中形成的非均相液体制剂；
一般0.5～10μm，个别0.1μm、50μm；
分散介质大多数为水；
热力学不稳定、动力学不稳定的粗分散体系。
干混悬剂（dry suspension）：它是将难溶 性药物按适宜方法制成粉状物或粒状物，临用 时加水振摇即迅速分散成混悬剂。有利于提高药物。
在药剂学中合剂、搽剂、洗剂、注射剂、滴
眼剂、气雾剂、软膏剂和栓剂都有混悬型制剂。
2. 下列情况宜制成混悬剂
难溶性药物需制成液体制剂的；药物剂量远超过溶解度而难以通过增溶的方法制 成溶液剂；为了使药物产生缓释作用-阿立哌唑长效注射剂（一月注射1次）；药物在溶液中化学性质不稳定而处于固体混悬态 性质更稳定；药物的溶液有不适味道，衍生为难溶性混悬粒子 消除不适味道。毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂使用。
化学性质稳定；
粒径分布均匀；
微粒沉降缓慢，且沉降后不应结块，轻摇 能迅速均匀分散；
黏度适宜，易于倾倒。
热力学不稳定：表现为“分散，高表面自由能，自 发聚结降低表面自由能的趋势。”
动力学不稳定：表现为“重力沉降到底部，聚结， 不能再分散”（颗粒较大，Brown运动不能克服）。
混悬粒子的沉降
微粒荷电、水化、絮凝与反絮凝
混悬粒子的结晶增长与转型
Stokes 定律
沉降速度与微粒半径、密度差成正比；与 分散介质黏度成反比。
减小沉降速度方法（增加动力学稳定性）？
减小微粒半径——最有效
增加分散介质黏度
减小微粒与分散介质之间的密度差
ξ电位
微粒与微粒间的排斥力和吸引力
引力稍大于 斥力，最佳 距离，絮凝
斥力最大微 粒无法聚集， 非絮凝
强烈吸引结 饼
絮凝
热力学不稳定，微粒本身有聚结趋势，以降低表 面自由能，但由于微粒荷电，有斥力，阻碍聚结；
加入适当的电解质，使ξ电位降低，斥力减小。 当ξ电位减小到一定程度后，微粒形成疏松的絮状 聚集体，使混悬剂处于稳定状态。
混悬微粒形成疏松聚集体的过程称为絮凝；加入 的电解质称为絮凝剂。
ξ电位绝对值 20~25mv
反絮凝
向絮凝状态的混悬剂中加入电解质（ ξ电位升高，微粒间的斥力增加），使絮凝状态变为非絮 凝状态（微粒互相排斥）。加入的电解质称为反絮凝剂。同一电解质可以是絮凝剂、可是反絮凝剂、只是用量不同。枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。
混悬剂中微粒大小不可能完全一致；
粒径<0.1μm时，溶解度与粒径成反比；
对于总体上是饱和的混悬液而言，小微粒的溶解度 大，在不断溶解；对于大微粒来说过饱和而不断增 长变大。
沉降速度加快，底层微粒逐渐压紧结块。
有些药物是多晶型药物；
亚稳定型药物，溶解度和溶解速度大，体内吸收快， 所以 药剂学中 常选用亚稳定晶型 提高疗效；
贮存过程，亚稳定必然要向稳定转变，若转变快， 会影响制剂质量；
延缓晶型转变：加入亲水性高分子，MC、PVP、阿 拉伯胶；表面活性剂，吐温-80等；
稳定剂
主药
助悬剂、润湿剂、 絮凝剂和反絮凝剂
混悬剂
附加剂
防腐剂
矫味剂
分散介质
含义：增加疏水性药物微粒与分散介质间的润湿性， 以产生较好分散效果的附加剂。
降低界面张力：
HLB 7~11的表面活性剂，聚山梨酯类（吐温）、 疏水性药物配制混悬剂，必须加入润湿剂
（2）助悬剂
含义：增加分散介质粘度以降低微粒沉降速度，同 时增加微粒亲水性的附加剂。
种类
低分子 甘油（助悬、润湿，外用）、糖浆（内服） 天然：阿拉伯胶、西黄蓍胶；内服 合成、半合成：MC、CMC-Na
高分子
硅藻土
触变胶：硅酸铝镁在水中形成
絮凝时，疏松聚集体；非絮凝时，互相排 斥，阻止聚集。
常用：
枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐
制备原则
首先使粉粒润湿，在液体分散介质中均匀分 散，保持一定条件使其尽量不聚集，或即使 沉降，也易再分散。
1. 分散法
亲水性药物混悬剂的制备：药物粉碎+液体分散
疏水性药物混悬剂的制备：润湿剂+药物-加液体
2. 凝聚法
物理凝聚法：分子、离子药物溶液+分散介质-结晶
化学凝聚法：化学反应—难溶性药物微粒
亲水性药物（如氧化锌、炉甘石）
化学凝聚法
是用化学反应法使两种药物生成难溶性的 药物微粒 再混悬于分散介质中制备混悬 剂的方法，如胃肠透视用的硫酸钡。
要点：化学反应稀溶液中进行；同时应急 速搅拌。
（3） 干混悬剂的制备
固体状态下制备
总混粉-直接分装
制粒-分装
（4） 纳米混悬剂的制备
纳米混悬剂：将药物通过粉碎或控制析晶 技术制成纳米晶体，不借助任何载体，仅
依靠表面活性剂的稳定作用分散在水中形 成粒径在100-1000nm的混悬剂。
溶剂扩散法
球磨法
高压均质法
微粒大小的测定：影响制剂的质量、稳定性、药效、 生物利用度
Ζeta电位的测定：
20-25mV (絮凝状态）50-60mV(反絮凝状态）
沉降容积比：沉降物的体积与沉降前混悬剂的体积 之比。F=H/H0 （0-1，F越大越稳定）
比较两种混悬剂的稳定性，评价助悬剂、絮凝剂的 效果、评价处方设计
再分散实验：
优良的混悬剂，贮存后，振摇后，沉降物应很快分 散。
均匀性 分剂量的准确性
絮凝度的测定
絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，用下式表 示：
β = F / F∞
F-加入絮凝剂后混悬剂的沉降体积比；F∞
混悬剂的沉降体积比。
β值愈大,絮凝效果愈好。
-去絮凝
絮凝度 表示由絮凝所引起的沉降物体积增加的倍数
例如，絮凝混悬剂的F值为0.75，非絮凝混悬剂的F∞ 值为0.15，则β=5.0，说明絮凝混悬剂沉降体积比是 非絮凝混悬剂沉降体积比的5倍。
流变学测定
主要是用旋转粘度计测定混悬液的流动曲线， 由流动曲线的形状，确定混悬液的流动类型， 以评价混悬液的流变学性质。
若为触变流动、塑性触变流动和假塑性触变 流动，能有效的减缓混悬剂微粒的沉降速度。
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