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(共25张PPT)
2.2影响溶解度的因素及增溶方法
一、影响溶解度的因素
分子结构
多晶型
粒径
溶剂化作用
温度
pH值
同离子效应
结构相似物质易互溶（相似相溶）
药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的作用力相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大。
氢键对药物溶解度影响
极性溶剂中，药物分子与溶剂分子间如可形成氢键，则溶解度增大。如药物分子形成分子
内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。
分子结构修饰对溶解度影响
制成可溶盐（弱酸弱碱）或引入亲水基团（维生素K3，加入亚硫酸氢钠），可增加其在
水中的溶解度。
1. 分子结构
2. 药物的多晶型
多晶型现象在有机药物中广泛存在，同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶
剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列\晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型（polymorphism）。
无定型为无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，所以溶解度和溶解速度较结晶型大。如新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。又如维生素B2有三种晶型，溶解度分别为60/80/120mg/L。可选择溶解度大的药物晶型制备液体制剂。
3. 粒径
粒径主要影响的是粒径小于100nm的难溶性药物，溶解度随粒径减小而增加。溶解 度与粒径之间的定量关系可用Ostwald-Freundlich（奥斯特瓦尔德 -弗罗因德利希 ）方程式描述：
2 M ( 1 - 1 )
lg S2
S1 RT r2 r1
式中，S1和S2——粒径为r1和r2时的溶解度； ——固体药物的密度； ——固体药物与液态溶剂之间的界面张力；M——药物的分子量；R——摩尔气体常数；T——热力学温度。
药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的 溶剂化物，如溶剂为水即为水合物。由于结晶结构的改变影响晶格能，导致溶剂化物与非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同。
在多数情况下，溶解度和溶解速度的大小排列顺序为：水合物＜无水物＜有机溶剂化物。
4. 溶剂化作用
药物溶剂化作用对药物溶解度的影响
苯乙派啶酮
琥珀酰磺胺嘧啶
药物
溶剂①
无水物 水（3：1）
（无水物）
熔点/℃
25℃溶解度/mg/ml
氨苄青霉素
200 10.10
203 7.60
68 0.92
水（1：1） 83 0.26
（无水物） 188 0.39
戊醇（1：1） 191 0.80
水（1：1） -- 0.10
丙酮缩氟氢
羟龙
0.06
（无水物）
乙酸乙酯（0.5：1）戊醇（7：1）
220
--
--
0.15
0.33
5．温度
药物溶解过程中，溶解度与温度关系可用下式表示：
S1
S 2 Δ H S 1 1 ln = R ( T - T )
1 2
式中， S1、S2——分别在温度T1和T2下的溶解度；ΔHs——溶解焓；R——
摩尔气体常数。
溶解焓大于零，表示溶解过程是吸热，溶解焓小于零，表示溶解过程是放热。
温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热还是放热，吸热ΔHs>0，溶解度随温度升高而升高；放热ΔHs<0，溶解度随温度升高而降低。
6. pH
有机弱酸、弱碱及其盐类的药物在水中溶解度受pH影响很大。下式是药物的解离常数、特性溶解度、表观溶解度和pH值之间的关系。
已知药物的解离常数、特性溶解度，就可求得不同pH下的表观溶解度，也可求得药物开始沉淀析出时的pH，以pHm表示。
对于弱酸性药物，溶液pH低于pHm时，药物游离析出。
0
lg S S 0
S
a
m
( pH ) pK
对于弱碱性药物，若已知pKa和S0，由下式即可计算弱碱在任何 pH值的溶解度和pHm。此时也表明溶液的pH值高于pHm时，弱碱即游离析出。
0
S 0
( pH m ) pK a lg
S S
7. 同离子效应
若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相关离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。向难溶性盐类饱和溶液中加入含有相同离子化合物时，溶解度降低，称为同离子效应。
如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。
二、增加溶解度的方法
液体制剂药物溶液的浓度取决于药物剂量和给药总量的要求。有些情
况下，难溶性药物的溶解度不能满足药物制剂浓度的要求，则需采取适宜方法增加药物的溶解度。
如可以把药物制成可溶性盐、引入亲水基团、使用无定型药物提高溶解度；通过微分化技术、固体分散技术减小粒径提高溶解度；也可以加入增溶剂、助溶剂 、潜溶剂提高溶解度；或采用其他制剂新技术：如包合技术等提高溶解度。
加入增溶剂
增溶(solubilization)：是指表面活性剂在水中形成“胶束”，增加难溶性药物在溶剂中（主要指水）溶解度并形成澄清溶液的过程。
具有增溶能力的表面活性剂称为增溶剂(solubilizer) 。
被增溶的物质称为增溶质(solubilizates) 。
每1g增溶剂能增加增溶质溶解的克数称为增溶量。
影响增溶的因素
增溶剂的种类：
药物（增溶质）的性质：
增溶剂的加入顺序：
增溶剂的用量：
用量不足或用量太多；
增溶剂的用量可以通过实验确定
用于口服制剂和注射剂所用的增溶剂大多属于非离子型表
面活性剂。常用的有吐温类、聚氧乙烯蓖麻油等。
– 如氯霉素在水中的溶解度为0.25%，加入20%吐温80后，溶解度增大到50%。
加入助溶剂
助溶：系指难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂中溶解度的过程。
加入的第三种物质称为助溶剂(hydrotropy agent)，一般为低分子化合物，不是表面活性剂。
如碘在水中的溶解度为1:2950，属极微溶解，而在10%碘化钾溶液中形成可溶解
的分子络合物，可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。
I2 + KI → KI3 = K+ + I3-
如茶碱在水中溶解度为1:120，属微溶，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱复盐，其溶解度为1:5，属易溶。
如咖啡因的溶解度为1:50，属略溶，用苯甲酸钠作助溶剂，形成易溶的苯甲酸钠咖啡因分子缔合物，溶解度提高为1:1.2。
常用助溶剂
① 有机酸及其钠盐
如苯甲酸钠，水杨酸钠，对氨基苯甲酸钠
② 酰胺类化合物
如乌拉坦、尿素、乙酰胺、烟酰胺等
3. 使用混合溶剂
混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水能以氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。
在混合溶剂中各溶剂达到某一比例时，药物的溶解度出
现极大值比在单纯溶剂中的溶解度都大，这种现象称为潜溶。这种混合溶剂称潜溶剂(cosolvents)。
混合溶剂增溶原因
溶剂间发生氢键缔合；
潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。
常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山
梨醇等。例如盐酸土霉素、醋酸去氢皮质酮注射液等，则都以水-丙二醇为溶剂。
4. 固体分散技术
难溶性药物与适宜载体可以形成固体分散体(solid dispersion)，由于载体材料的抑晶作用。药物以微晶态、无定形态、胶体分散态或分子分散态存在，具有很大的分散度，可增大药物热溶解度。
如西沙必利-羟丙基甲基纤维素（HPMC）固体分散体，药物以无定型形式
存在于固体分散体中，与西沙必利原料药相比，固体分散体中药物在人工胃液、水和人工肠中的溶解度分别提高了239.4%、132.6%和117.9%。
5. 包合物技术
难溶性药物以分子状态被包裹于包合材料的空穴中，具有很高
的分散性，从而使药物得到增溶。
常用的包合材料为β-环糊精及其衍生物。如将难溶性药物槲皮素与羟丙基-β-环糊精制成包合物，槲皮素溶解度由 0.0392mg/ml提到34.27mg/ml，溶解度提高了874倍。
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