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6.1 混悬剂的概述与稳定性
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混悬剂(suspensions)——难溶性固体药物以微粒状态分散于分散 介质中形成的非均相液体制剂。
粒度：0.5～10 m
分散介质：水、植物油
热力学不稳定
动力学不稳定
一、概述
干混悬剂是按混悬剂的要求将药物用适宜方法制成粉末 状或颗粒状制剂，临用前加水振摇，即可迅速分散成液 体混悬剂。
举例：红霉素混悬剂、氢氧化镁铝混悬剂、头孢拉定干 混悬剂。
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一、概述
哪些药物适合制备成混悬剂？
难溶性药物或在给定溶剂体积内药物剂量超过溶解度而不 能以溶液剂形式应用；
两种溶液混合后药物的溶解度降低而析出固体的药物。
有不良气味的药物，利用其难溶性的盐制成混悬型液体制 剂，克服其溶液剂的不良味道。例如氯霉素棕榈酸酯制成 口服混悬液，改善了氯霉素溶液剂的不良味道。
为使药物产生缓释作用或使难溶性药物在胃肠道表面高度 分散等。
但毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用。
混悬剂的质量要求
药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要 求；
混悬剂颗粒应细腻均匀，颗粒大小应符合该剂型的要求；
混悬剂微粒不应迅速下沉，沉降后不应有结块，轻摇后应迅速 均与分散；
应有一定的粘度要求；
外用混悬剂应容易涂布。
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二、混悬剂的物理稳定性
沉降速度
（一）混悬粒子的沉降速度
微粒和介质密度
微粒半径
分散介质 的黏度
重力加速度
Stoke s定律：
V = 2 r 2( 1- 2)g / 9
① 减小粒度
② 加入助悬剂
③ 降低分散相与分散介质的密度差
加入助悬剂：
；
( 1 -- 2)
亲水性
甘油、糖浆、阿拉伯胶、触变胶、MC、CMC-Na
如何降低混悬粒子的沉降速度
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带电性
水化膜
表面荷电，具有双电层结构，产生ξ电位
微粒表面带有电荷，水分子便在微粒周围定向排列
形成水化膜。
双电层模型
吸附层
扩散层
-
-
-+
- +
- +
- + +
- +
- +
- +
+
- +
+
+
+
（二） 微粒的荷电与水化
假如加入少量电解质，会怎么样呢？
加入电解质→双电层变薄→ ξ-电位降低→稳定性下降；
ξ-电位降至一定值，粒子开始絮凝，但不结块，振摇即可重新 分散。
自由能正比表面积 F= s.L A 聚结
絮凝状态特点
沉降速度快
体积大
振摇后迅速恢复均匀的混悬状态。
（三）絮凝、反絮凝
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絮凝(flocculation) 混悬剂颗粒形成疏松的聚集体的过程。 加入电解质，ξ电位在20-25mV
絮凝剂(flocculating agent)：凡能使ξ电位降低，絮凝程度增加的 电解质称为絮凝剂，如枸橼酸盐、酒石酸盐。
反絮凝 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态变为非 絮凝状态的过程。
反絮凝剂(deflocculating agent)
（三）絮凝、反絮凝
（四）微粒增大与晶型转变
微粒增长 混悬剂中药物微粒大小不可能完全一致。放置过程中微 粒大小处在不断变化中，可用Ostwald Freundlich方程描述：
S1和S2分别为半径为r1、r2的药物的溶解度，
为表面张力， 为密度，R为气体常数，T为绝对温度。
当r2> r1时，S1>S2。
制备混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大小的一致性。
1
1

r1
log
S RT r2
S2 2 1
13
放
置
过
程
中
小微粒↓
大微粒↑
微粒沉降速度↑
（四）微粒增大与晶型转变
液体制剂
晶型转变
放置过程中药物的晶型会发生改变，由亚稳定型向稳 定型转变。
以上两个因素（微粒增长和晶型改变）都会造成混 悬剂吸收改变，生物利用度下降。
（四）微粒增大与晶型转变
（五）分散相的浓度和温度
同一分散介质中，浓度↑，稳定性↓。
温度可影响药物的溶解度、溶解速度、沉降速度、 絮凝速度、混悬剂的网状结构等。
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三、混悬剂的稳定剂
混悬剂为不稳定体系，为了保持一定稳定状态，常需加入一定 物质，这种物质称为稳定剂。
常用稳定剂包括：
（一）助悬剂（suspending agents）
（二）润湿剂（ humectants ）
（三）絮凝剂与反絮凝剂（flocculating agents and deflocculating agents）
三、混悬剂的稳定剂
(一)助悬剂（suspending agents） 1、概念
能增加分散介质的粘度，以降低药物微粒的沉降速度或增加微 粒亲水性的附加剂叫助悬剂。
2、种类
(1)低分子助悬剂：如甘油、糖浆、山梨醇等。· (2)高分子助悬剂：
①天然助悬剂
②半合成、合成助悬剂
③触变胶
(2)高分子助悬剂
①天然助悬剂 树胶类：如阿拉伯胶、 西黄芪胶等；
植物多糖类：如淀粉浆、琼脂、海藻酸钠等。
②半合成、合成助悬剂：如甲基纤维素(MC) 、羧甲基纤维素钠 (CMC-Na) 、羟丙基纤维素(HPC)；聚维酮(PVP)；聚乙烯醇 (PVA) 、卡波普(carbopol)、葡聚糖等。
优点：性质稳定，受pH值影响小；
缺点：与某些药物、附加剂有配伍变化。
③触变胶：
有些塑性流动和假塑性流动的高分子化合物水溶液常具有触 变性，可以选择使用。
即凝胶与溶胶恒温转变的性质，制置时形成凝胶防止微粒沉 降，振摇时变为溶胶有利于倒出。利用这样的触变性来达到 助悬、稳定作用。
(2)高分子助悬剂
（二）润湿剂(humectants)
1、定义：
能增加难溶性药物微粒被水润湿的附加剂。· 2、作用：
降低药物微粒与分散介质之间的表面张力
增加疏水性药物的亲水性
有助于疏水性药物的润湿和分散。
3、常用润湿剂
表面活性剂类：如聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛 沙姆、聚氧乙烯脂肪醇醚类、磷脂等。
外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠。
内服制剂常用吐温类。HLB值7～11
有机溶剂类：甘油、丙二醇、乙醇等
（二）润湿剂(wetting agents)
（三）絮凝剂与反絮凝剂
特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂。 应用：较为复杂。
要考虑其种类、用量、微粒的电荷、助悬剂的种类等因素。
常用絮凝剂与反絮凝剂：
枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐等。
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