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第二章
药物制剂的设计与研究1
片段1
-溶解度、pKa 和油水分配系数
处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是
溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射 液或溶液剂。
药物的pKa值可解决溶解度问题或选用合适的盐
，以提高制剂稳定性。
对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其分子与离子比例。
药物吸收一般以分子型为主。
Handerson-Hasselbach公式：
pH = pKa + log[A-]/[HA]（弱酸性药物） pH = pKa + log[B]/[BH+]（弱碱性药物）
pKa通常用酸碱滴定法。
解离常数pKa
根据不同pH值所对应的药物溶解度测定pKa值
如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH 条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度 之和）。
有助于选择药物的合适盐。
预测盐的溶解度和pH值得关系。
H-H公式可解决的问题：
溶解度
溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定 平衡溶解度和pH-溶解度曲线
在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl、 0.1mol/L HCl、pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可 能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加 入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。
增加药物溶解度的方法
调节pH （成盐）
潜溶（混合溶剂）
助溶（形成可溶性络合、复合物）
增溶（表面活性剂、胶束）
固体分散物和包合物等
药物的体内过程是药物分子的跨膜转运的过程，药物分 子穿透生物膜的能力与其亲脂亲水性密切相关。
油水分配系数
油水分配系数（partition coefficient, P），常用lgP作为 参数， lgP值越高，说明药物亲脂性越强。
P = 油相中药物浓度 / 水相中药物浓度
用摇瓶法测定药物的分配系数，常采用水和正辛醇体系。
片段2
药物制剂的处方前研究---多晶型、吸湿性
（一）盐型
大部分小分子药物为弱碱性或弱酸性。
为提高溶解度，常制备成不同的盐型，常见的有钠盐、 钾盐、羧酸盐、盐酸盐及硫酸盐等。
盐基不同→理化和生物学的变化（极有可能）
（二）多晶型
多晶型（polymorphism）：同一化合物在固态时，晶格 内分子排列形式不同。
晶癖（或晶形）：外观形态
晶型基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低→高；稳定性：从高→低
溶解度：从低→高；吸收性：从低→高
无味氯霉素多晶型发现有C 型
无味氯霉素多晶型转换示意图
多晶型测定方法:
溶出速度法：亚稳态 > 稳态；
差示热分析法（DTA）和差示扫描量热法（DSC） 根据吸（放）热峰大小、位置的差异分析；
热重法（TG）：以加热过程中的重量变化情况分析；
（4）X-衍射法：衍射谱差异（晶格能差异造成）；
IR光谱法：晶格能差异造成；
热台显微观察法：外观、折射的变化。
（三）吸湿性
吸湿性（hygroscopicity）指药物能从周围环境空气中吸 收水分的特性。
吸湿程度一般取决于药物的性质与周围空气中相对湿度
（relative humidity, RH）
临界相对湿度（CRH）：吸湿量开始急剧增加的相对湿 度
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临界相对湿度（CRH）是水溶性药物固有的特征参数。
物料的CRH越小越容易吸湿，CRH小于50%的物料，必 须采取除湿措施。
水溶性混合物的CRH约等于各成分CRH的乘积，而与各
成分的量无关：
CRHAB = CRHA· CRHB
难溶性混合物的CRH与其组分CRH和百分率相关（较复杂）。
片段3
药物制剂的处方前研究---粉体学
粉体学性质
药物的粉体学性质主要包括粒子形状、大小、粒度分布、 粉体密度、附着性、流动性、润湿性等。
粉体是无数个固体粒子的集合体，粒径范围 10-1 到105 μm。
粉体可被视为第四种物态： ①具有与液体相类似的流动性 ；②具有与气体相类似的压缩性；③具有固体的抗变形能 力。
粉体的性质---粒子形状、大小及粒度分布
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密度类型 定义 测定方法
真密度 粉体的质量与真体积之比 气体比重瓶测量法
颗粒密度 粉体的质量与颗粒体积之比 水银孔隙度测定法
堆密度 粉体的质量与堆体积之比 测量粉末体积和粉末质量
粉体的性质---粉体密度
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流动性评价指标---休止角
休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，
当休止角小于40o，可以满足生产上对流动性的需求
粉体的性质---流动性
50
接触角是液-气和液-固面之间的角度。
液滴的分散趋势在一个平面，当固体表面增加时接触角减 小。因此，接触角可以从反面测量出润湿能力。
粉体的性质---润 湿 性
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