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(共51张PPT)
Section 9 癌前病变、非典型增生和原位癌
粘膜白斑 ------（口腔/外阴/食道）
乳腺增生性纤维囊性变-----小叶导管及腺泡上皮增生，导管囊性扩张，纤维增生。
结、直肠息肉状腺瘤------家族性，多发性者
慢性萎缩性胃炎-------肠上皮化生→不典型增生→癌
皮肤慢性溃疡-------
慢性溃疡性结肠炎------
癌前病变 （precancerous lesions)：具有癌变潜在可能性的病变，长期存在有可能转变为癌。分遗传性/获得性。
不典型性增生 （ Dysplasia ）
轻度
中度
重度
基底膜
鳞状上皮/腺上皮
原位癌 （carcinoma in situ）
子宫/食管/皮肤(乳腺)
癌前病变→不典型增生→原位癌→浸润癌
Section 10 肿瘤的病因学及发病机制
外因
化学因素
物理因素
生物因素
内因
遗传因素
免疫因素
内分泌因素
其他：年龄、性别、种族、地理、精神
分子生物学基础
癌基因
抑癌基因
凋亡调节基因和DNA修复基因
端粒、端粒酶和肿瘤
Carcinogenesis
癌基因：oncogene 具有转化能力的基因
细胞癌基因 / 原癌基因 proto-oncogene
正常细胞中存在 人/猿/鸟/蛇鱼/苍蝇/酵母
重要、高度保守
激活为癌基因，编码产物发生质或量的改变，促进生长
Src、ras、myc、erbB
病毒癌基因 v-oncogene : 肿瘤病毒
抑癌基因 tumor suppressor gene / anti-oncogene / recessive oncogene
编码产物负向调控细胞生长，失活促进细胞转化
Rb、p53（the guardian of the genome）
凋亡调节基因和DNA修复调节基因 Bcl-2、bax
端粒与端粒酶
（一）细胞外生长因子
sis---P28
（二）跨膜的生长因子受体
c-src、c-abl、c-mos 、c-raf
（三）细胞内信号传导体
c-src、c-abl、c-ras、c-mas、H-ras、K-ras、N-ras、crk
（四）核内转录因子
myc、fos
原癌基因的产物与功能
★ 化学物质与肿瘤
1775年
Pott
烟囱清扫工--阴囊癌
世界上首次报道职业性癌症的工种
伦敦街头
1915年
山极胜三郎Yamagiwa)和市川厚一 (Ichikawa)
煤焦油 -兔（耳）-皮肤癌
实验室验证化学致癌的第一个成功者
1930，二甲基苯蒽，
1932年 ，3,4-苯并芘
？——如何致癌？
Kennaway
活
化
DNA
DNA变异
致癌物质
癌基因活化
促
癌
过
程
正常细胞
肿瘤细胞
DNA修复
抑癌基因灭活
凋亡
直接致癌物：
与体内细胞直接作用，不需代谢即诱导正常细胞癌变
环磷酰胺、氮芥
间接致癌物：
需经体内代谢活化，才能致癌
多环芳烃、亚硝胺、黄曲霉素（广泛存在于外环境）
●促癌物：1941
单独无致癌作用，促进其他致癌物诱发肿瘤形成
巴豆油、激素、某些药物
化学致癌物
激发（启动）过程：致癌物→突变
促癌过程：促癌物
演进过程：附加突变
烟草 ---- 多环芳烃、芳香胺等
口腔癌、肺癌等多种癌
酒 ----乙醛、亚硝胺类化合物
食管癌、肝癌
肝癌
职业----苯与白血病、砷与皮肤癌、石棉与肺癌
食物（煎烤烟熏、霉变）----杂环胺类、黄曲霉素
化学致癌物
有机化学物：亚硝胺类化合物、苯并芘
无机化学物：砷、镍、铬
激素：己烯雌酚
生活中的化学致癌物
医疗----己烯雌酚与阴道癌、治（致）癌药物 （烷化剂）
印度街角
的烟草棚子
口腔癌
舌癌
唾液腺癌
喉癌
吸烟量和吸烟开始年龄与肺癌的关系
*NO-SMOKING
限量饮酒
膳食
化学物质抗癌作用 ---- 抗氧化剂 （VitC、VitE、硒）
激发（启动）过程 (initiation)
Inition is the event that actually induces the lesion in the cell’s genome that bestows neoplastic potential.
促癌过程( promotion) ：促癌物 promoter
Promotion is the event stimulates clonal proliferation of the initiated transformed cell.
Many tumors probably arise without the need for external promoters.
Persistance
The clonal proliferation of the tumor cells no longer requires the presence of initiators or promoters, and the tumor cells are exhibiting autonomous growth.
Carcinogenesis
＊物理因素与肿瘤
机理：电离辐射→自由基→DNA损伤→基因/染色体突变→基因表达改变（电离辐射激活癌基因或灭活抑癌基因、DNA修复基因）→细胞恶性转化
原子弹爆炸
白血病、肺癌、乳腺癌
铀矿工人
肺癌
紫外线
皮肤鳞癌、基底细胞癌、皮肤黑色素瘤
电离辐射
放射工作者
皮肤癌
＊生物因素与肿瘤
1910年
肉瘤鸡 I 无细胞滤液
健康鸡 II
肉瘤鸡 II
拉奥斯（左，1879-1970）Rous
藤浪鉴（右，1870-1934）
1966年获诺贝尔奖
病毒
劳斯( Peyton Rous)
美国病理学家。
纽约洛克菲勒大学
1879年--1970年,1905年在约翰霍普金斯（JohnsHopkins）大学医学系毕业。1909年入洛克菲勒（Rockfeller）研究所。
肿瘤病毒
DNA肿瘤病毒：1/3
RNA肿瘤病毒：2/3
Burkitt淋巴瘤
HPV (人类乳头状瘤病毒)
宫颈癌、上皮乳头状瘤
EBV
（凋亡抑制、促进生长）Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌
HBV
肝细胞性肝癌
DNA肿瘤病毒的双链DNA直接整合到宿主细胞DNA链
细胞恶性转化
DNA病毒与肿瘤
（病毒未被整合，继续复制→细胞死亡）
RNA肿瘤病毒（逆转录病毒）进入细胞
RT
病毒DNA
HTLV （人类T细胞白血病病毒）
（T细胞过度增殖）人类T细胞白血病
HIV （人类免疫缺陷病毒）
（T细胞过度死亡） （艾滋病）Kaposi肉瘤
整合到宿主细胞DNA链
（癌基因、抑癌基因）
细胞恶性转化
（含病毒癌基因或激活细胞癌基因）
RNA病毒与肿瘤
蒂明（左）波尔契漠（右）1975年获诺贝尔奖
RNA
↓
DNA
↓
蛋白质
遗传与肿瘤
癌症家族 /肿瘤的家族聚集性
1974年，Knudson 二次突变假说
生殖细胞
体细胞
真正直接遗传的只是少数不常见的肿瘤； 遗传因素在大多数肿瘤中的作用只是对致癌因子的易感性。
肿瘤的遗传易感性：子代从其亲代继承的比其他人更易患某种肿瘤的遗传倾向，并可类代传递下去。
遗传性疾病所具有的DNA或染色体改变，增加了对化学致癌物、病毒、 辐射线的敏感性。
不同的肿瘤有不同的遗传方式
环境因素更重要
Rb基因—“控制细胞周期的重要基因”
拿破仑家族的死亡原因
＊免疫与肿瘤
细胞免疫为主，CTL，NK，CD8+细胞毒T细胞
肿瘤抗原：特异性
肿瘤相关抗原：肿瘤胚胎抗原
肿瘤分化抗原
免疫监视：先天性免疫缺陷病，器官移植，AIDS患者肿瘤病率高。
裸鼠移植瘤
★ 肿瘤的发生是多因素、多步骤、分阶段的长期过程， ■ 协同作用导致细胞的损伤（非致死性DNA损害）、修复、增生、转化、恶变，最终发生肿瘤。本质上是一种（多）基因病。
上工治未病-----预防为主 “先污染、后治理”
善对环境、关护自己
只见癌、不见人
带瘤生存、带瘤延年
三阶梯止痛
WHO认为：
1/3可以预防
1/3可以通过早期发现早期治疗治愈
1/3目前治疗困难需采用姑息性治疗
March, coming together to conquer cancer！

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