资源简介

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镇静催眠药
是指使人处于安静或思睡状态的药物，
该类药物往往有抗焦虑作用。
简介
镇静药
（ Sedatives ）
是指促进和维持近似生理睡眠的药物。
催眠药
（ Hypnotics ）
二者均对中枢神经系统有抑制作用，在较小剂量时起镇静作用，中等剂量引起催眠作用，较大剂量时具有抗惊厥等作用。
临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类：
巴比妥类
苯并二氮 类
其它类
各类型结构之间有很大差别，无结构的共同特征。
简介
1.基本结构及分类
巴比妥类药物结构通式
巴比妥类
2.理化性质
难溶于水，易溶于乙醇、氯仿等有机溶剂。
弱酸性。可发生酮式与烯醇式的互变异构，形成烯醇型呈现弱酸性。酸性小于碳酸。
水解性。巴比妥类药物由于结构中含有双内酰亚胺结构（环状酰脲）而具水解性。其钠盐水溶液不稳定。
与金属离子成盐反应。
巴比妥类
配制巴比妥类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？
不可。因为巴比妥类药物的酸性比碳酸还弱，如按上述方法进行操作，水中将会含有CO2易与巴比妥类的钠盐反应，析出巴比妥类药物而生成沉淀。
课堂活动
根据巴比妥类药物的水解性，讨论:
该类药物钠盐注射液若发生水解反应，其过程有可能出现什么现象？
水解的最终产物有哪些？
提示在其注射剂制备、贮存以及使用方面应注意哪些事项？
其水解过程中可产生气体，在加热时可闻到氨气臭味。
水解最终产物有：双取代乙酸钠、氨、碳酸钠或CO2等。
在注射剂配制、使用、贮存中应注意温度、CO2及pH等的影响。
课堂活动
巴比妥类药物的构效关系
巴比妥类药物属于结构非特异性药物，镇静催眠作用的强弱和快慢与该类药物的解离指数pKa和脂溶性有关，作用时间长短与5位取代基在体内的代谢过程有关。
巴比妥酸C5次甲基上的两个氢原子必须全被取代才产生镇静催眠作用，且取代基的碳原子总数在4～8之间时，作用良好，少于或多于时效力均降低；而且多于8的化合物甚至有致惊厥作用。
拓展提高
由于C5位取代基的不同，使得巴比妥类药物起效快慢和作用时间不同，通常按作用时间可将其分为长效、中效、短效和超短效4种类型。
由于该类药物毒副作用比较大，已逐渐被苯并二氮 类代替，目前仅有少数药物在临床使用。
拓展提高
类型 药物名称 化学结构 主要用途
长效 苯巴比妥（Phenobarbital） 镇静催眠抗癫痫
中效 异戊巴比妥 （Amobarbital） 镇静催眠
短短效 司可巴比妥（Secobarbital） 镇静催眠
超短效 硫喷妥 （Thiopental ） 静脉麻醉
常用的巴比妥类镇静催眠药
拓展提高
C5取代基为不饱和烃基，环烯烃基或带支链的饱和烷烃基等,作用快而强，维持时间短，如为芳烃或直链饱和烷烃取代多为长时间催眠药。
以硫取代C2上的氧原子，如硫喷妥钠，脂溶性增强，分子更易透过血脑屏障，起效快，作用时间短，临床用作超短时效催眠药和静脉麻醉药。
苯巴比妥
异戊巴比妥
巴比妥类
司可巴比妥
硫喷妥
巴比妥类
镇静催眠
抗惊厥
抗癫痫
静脉麻醉与麻醉前给药
3.作用与应用
后遗效应（宿醉）
耐受性和成瘾性
过敏反应
急性中毒
4.不良反应
巴比妥类
巴比妥类
（1）排除毒物
洗胃
导泻
NaHCO3碱化尿液
血液透析法
5.解救措施
（2）对症治疗：吸氧，输液，升压药等。
苯二氮卓类为第二代镇静催眠药，临床上几乎取代了第一代的巴比妥类药物，成为镇静催眠、抗焦虑的首选药。
1.基本结构
该类药物以1,4苯并二氮 环为基本结构，同时连接不同的取代基或并合不同杂环，得到一疗效可靠的安定类药物。
苯二氮卓类
2.结构通式
苯二氮卓类
水中溶解度小，可溶于乙醇等有机溶媒。
弱碱性，可溶于盐酸等强酸。
水解性 本类药物具有1,2酰胺键及4,5烯胺键，易发生水解开环。但水解开环方式随pH值而变化。
重氮化-偶合反应 本类药物1位没有取代基，其水解产物具有芳伯氨基，可发生重氮化-偶合反应，与1位有取代基的药物区别。
苯二氮卓类
3.理化性质
1,4苯并二氮 环为活性必需结构。
在1,4苯并二氮 环上的7位引入吸电子原子或基团，活性增强，活性强弱的一般次序为NO2>CF3>Br>Cl。
4.构效关系
苯二氮卓类
1,2位用杂环稠合，如并合三唑环，可提高该类药物的代谢稳定性；增加药物与受体的亲和力使生理活性增强。
C5位苯环专属性很高，被其他基团取代活性降低；4，5位双键被饱和及骈入四氢噁唑环，镇静作用增强，可产生抗抑郁作用。
通过对构效关系研究，合成了许多同型物和类似物。
如将7-位氯以强吸电子基-硝基取代得到的硝西泮（硝基安定），其催眠作用比利眠宁弱，但用量小，并具有较好的抗癫痫作用。还有氯硝西泮（氯硝安定）等。
相关链接
在苯并二氮 环1，2位上并合三唑环，增加了这类药物对代谢的稳定性和生理活性，较一般该类药物作用强，用药剂量小。产生了艾司唑伦、阿普唑伦（甲基三唑安定：镇静作用为地西泮的25-30倍，催眠作用为地西泮的3.5-11.3倍，是一种令人注目的新品种）等，已成为有效的镇静、催眠、抗焦虑药。
相关链接
艾司唑仑(Estazolam)
又名舒乐安定。
地西泮(Diazepam)
又名安定。
苯二氮卓类
根据苯并二氮 类药物的稳定性，分析、判断口服地西泮后，其在胃肠道中发生怎样变化？
苯并二氮 类药物地西泮在胃肠道内的主要变化为：
当该药物经口服进入胃(体温、酸性条件)可发生1，2位和4,5位开环反应。当4,5位开环化合物进入碱性的肠道又环合成原药，并不影响生物利用度。而1，2位开环部分不能环合成原药，会影响生物利用度。
课堂活动
实例分析
地西泮与硝西泮的活性哪个大？
根据硝西泮（Nitrazepam）的结构，结合苯并二氮卓类药物的稳定性，判断硝西泮的活性大于地西泮。
分析：这个结论是正确的。
硝西泮因7位有强吸电子基团-硝基存在，口服该药在胃酸作用下，水解反应几乎都在4,5位上进行。当4,5位开环化合物进人肠道，因pH升高，又闭环成原药，稳定性增加。所以它的活性也较强，作用优于地西泮，且用量小，副作用低。
有位患者胃部疼痛，伴有失眠及情绪烦躁，医
生开据了下列处方。请判断下列处方是否合理？
分析：不合理。
地西泮为有机溶媒制成的水不溶性注射剂，与水溶液注射剂如山莨菪碱(654—2)等配伍时，常由于溶解度的改变而使地西泮析出,产生混浊或沉淀。若合理使用两者可分别进行肌注
实例分析
i.v. gtt
地西泮注射液 10mg
山莨菪碱注射液 10mg
抗焦虑作用
镇静催眠作用
抗惊厥抗癫痫作用
中枢性肌肉松驰作用
其他
地西泮具有明显的抗焦虑作用，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安。用于治疗各种原因导致的焦虑症。
对REM-S影响较小
停药后代偿性反跳多梦相对较轻
大剂量不引起麻醉
无药酶诱导作用
临床上用于辅助治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态有显著效果，首选药。
临床上用于缓解脑血管意外、中枢或局部病变引起的肌张力增加和肌肉痉挛。
5.作用与应用
苯二氮卓类
6.不良反应
治疗量：中枢抑制的后作用（头昏、嗜睡、乏力等，长效类尤易发生）
过量：急性中毒（昏迷、呼吸抑制）特异解毒药：苯并二氮 受体特异性拮抗药——氟马西尼（flumazenil）
久用：耐受性、成瘾性 （发生率<巴比妥类）
苯二氮卓类
镇静催眠巴比妥，苯二氮卓类安定
抗惊抗癫抗焦虑，中枢肌松地西泮
剂量不同效有异，过量中毒快抢救
洗胃补液又给氧，碱化尿液促排泄

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