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镇 痛 药
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镇痛药
镇痛药概况
阿片生物碱类镇痛药
其他镇痛药
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人工合成的阿片类镇痛药
通过对吗啡分子中E、C、B、D环依次进行去除或开环，发现了以下四类主要的合成镇痛药。
(1)吗啡烃类
(2)苯吗喃类
(3)苯基哌啶类
(4)氨基酮类
人工合成的阿片类镇痛药
(1)吗啡烃类
将吗啡的呋喃环（E环）去除即得吗啡烃(又称吗啡喃)母核，常用药物有布托啡诺。
人工合成的阿片类镇痛药
人工合成的阿片类镇痛药
酒石酸布托啡诺
（Butorphanol Tartrate）
【性状】本品为白色粉末，
在水和稀酸中易溶。
【稳定性】需密封、避光保存。
【作用】本品既是阿片μ受体拮抗剂，又是κ受体激动剂，有双重作用，称为部分激动剂或拮抗性镇痛药。
主要用于中、重度疼痛止痛和辅助麻醉。
成瘾性小，但长期使用也产生依赖性。
有首过效应，不能口服。
人工合成的阿片类镇痛药
(2)苯吗喃类
将吗啡烃母核再去除环己烯（C环），并在断裂处残留小的烃基（甲基）得苯吗喃类衍生物，其典型药物是喷他佐辛。类似物有氟镇痛新等，其镇痛作用比喷他佐辛强，兼有安定和肌松作用。
人工合成的阿片类镇痛药
又名镇痛新。
【性状】本品为白色或微褐色粉末，无臭，味微苦；氯仿 中易溶，水中不溶。分子中含叔氮原子可与酸成盐溶于水。
【旋光性】本品有手性碳，具旋光性，左旋体的镇痛活性 比右旋体强20倍，临床常用外消旋体。
喷他佐辛
（Pentazocine）
课堂活动
讨论：
(1)喷他佐辛通常作成哪些剂型给药？
(2) 口服给药效果好不好？
(3)为什么其皮下肌注和静脉滴注给药剂型常用乳酸盐而不是盐酸盐？
(1)常用制剂有口服制剂、注射剂等。
(2)口服效果不好，因为本品口服有首过效应，生物利用度较低，只有20％～50％ 。
(3)因为本品有酸碱两性特征，制成盐酸盐后，其液体制剂不是很稳定，见光易氧化变质。另外注射时也会因其酸性引起局部组织的刺激性，所以其注射剂一般作成乳酸盐。
课堂活动
(3)苯基哌啶类
此类药物可看作是吗啡分子只保留苯环和哌啶环的类似物。常见典型药物有哌替啶和芬太尼等。
人工合成的阿片类镇痛药
【性状】本品为白色细小的结晶性粉末，无臭；在水、 乙醇中易溶。易吸潮，见光易变质，应密闭、避光保存。
【稳定性】本品虽含酯键，但因邻位苯基和哌啶基的空间位阻影响，使其不易水解。其水溶液在pH=4时最稳定，短时间煮沸，不被破坏。
又名度冷丁。
盐酸哌替啶
（Pethidine Hydrochloride）
人工合成的阿片类镇痛药
课堂活动
讨论：
(1)根据盐酸哌替啶的化学结构式分析其稳定性特点，并推测配制和贮存其注射剂时应分别采取哪些措施？
(2)本品镇痛作用和不良反应与吗啡有什么不同？
(3)可否长期使用
（1）易吸潮，见光易变质，含酯键，强酸强碱下煮沸可水解失效。
（2）配制其注射剂时，避免酸性过强，应调pH=4,也不宜长时间煮沸消毒。应密闭、避光保存。
（3）本品镇痛作用为吗啡的1/10，且有解痉作用；成瘾性较弱，不良反应较少。但不宜长期使用。
课堂活动
相关链接:
哌替啶是1939年寻找阿托品类似物时发现的第一个合成镇痛药。该发现对合成镇痛药的研究起了很大的促进作用。改变其氮原子上甲基得到匹米诺定（去痛定）等镇痛药。
以生物电子等排体-OCO-代替哌替啶结构中的-COO-，再在哌啶环3位引入甲基，得到了α-安那度尔（阿法罗定）及其立体异构体β-安那度尔（倍他罗定），作用均强于吗啡，但两者都有神经毒性，现已停用。
对哌替啶进一步改造得到4-苯氨基哌啶类。如芬太尼、舒芬他尼等，为强效镇痛药，起效快、维持时间短，临床一般用于手术的麻醉或辅助麻醉。
苯基哌啶类镇痛药的发展
枸橼酸芬太尼
（Fentanyl Citrate）
【性状】本品为白色结晶性粉末，味微酸；在热异丙醇 中易溶，水和甲醇中可溶，氯仿和乙醚中微溶。
【作用】本品为强效阿片μ受体纯激动剂。具有高效、高亲脂性和持效时间短的特点，常用于外科手术前后镇痛或辅助麻醉；也可做成经皮给药系统制剂用于癌症剧痛的止痛。但成瘾性较强。
人工合成的阿片类镇痛药
结 构 通 式 药物名称 取 代 基
匹米诺定
α-安那度尔
β-安那度尔
舒芬太尼
部分常见苯基哌啶类合成镇痛药
人工合成的阿片类镇痛药
(3)氨基酮类
此类药物可看成是在苯基哌啶类的基础上，将哌啶环打开的类似物，也称双苯基丙胺类。临床使用的药物有美沙酮。
人工合成的阿片类镇痛药
人工合成的阿片类镇痛药
盐酸美沙酮
（Methadone Hydrochlodde）
【性状】本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦；在水、醇和氯仿中易溶，不溶于乙醚。
人工合成的阿片类镇痛药
【旋光性】本品有一手性碳原子，具有旋光性，左旋体的镇痛作用比右旋体强20倍。药用品为外消旋体。
【稳定性】本品水溶液见光分解，变成棕色；其旋光度会随pH改变而降低。
【作用】本品为阿片μ受体激动剂。镇痛作用较强，临 床常用于创伤、癌症剧痛和手术后止痛。并有显著镇咳作用，还用于戒毒治疗(脱瘾疗法)。但长期使用也有成瘾性。
拓展提高
美沙酮属高度柔性开链化合物，因羰基易极化使碳原子带部分正电荷，与氨基氮原子上孤对电子有一定亲和力，可相互吸引并通过非共价键结合形成环状，故与苯基哌啶类有相似构象，呈现较强的镇痛作用。
美沙酮的药效构象
◆其他合成镇痛药
合成镇痛药除上面讨论的四种结构类型的典型药物以外，临床上还有许多常用的其他结构的药物如曲马朵、布桂嗪等。
布桂嗪(又名强痛定)
曲马朵
人工合成的阿片类镇痛药

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