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镇 痛 药
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镇痛药
镇痛药概况
阿片生物碱类镇痛药
其他镇痛药
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人工合成的阿片类镇痛药
吗啡
（Morphine）
是存在于阿片中的一种生物碱。
1805年德国药师Sertürner首次从阿片中提取得到吗啡，并仿希腊睡梦之神Morpheus 而名之。
1927年Gulland等阐明吗啡的基本结构。
1952年Gates等全合成吗啡成功。
1968年进一步证实其绝对构型。
由于吗啡全合成成本太高，现一般仍从植物中提取获得。
1.吗啡的来源
阿片生物碱类镇痛药
相关链接
阿片的原生植物是罂粟。将罂粟未成熟带籽果实中白色浆汁干燥后，形成棕黑色膏状物即得阿片（俗称烟土），我国历史上称其为鸦片。阿片中主要含吗啡、可待因、蒂巴因和罂粟碱等20多种生物碱，其中吗啡含量最高，约占9%～17%。阿片的生物活性大部分是由吗啡所致，阿片作为粉剂和酊剂(阿片酊、复方樟脑酊)已经被广泛使用了许多世纪。
阿片简介
2.吗啡的结构特点
吗啡分子母核为部分氢化的
菲核结构，是由A、B、C、D、E五个环稠合组成的刚性分子。
其中B/C环呈顺式、C/D环呈反式、C/E呈顺式。
阿片生物碱类镇痛药
C5、C6、C9、C13、C14为手性碳原子，但只有16个光学异构体，天然提取的吗啡为左旋体；C3上有酚羟基、C6上连有醇羟基、C7-C8之间是双键、C4-C5之间有一氧桥、N17上有一个甲基。
吗啡的镇痛作用与分子立体结构有密切关系，当构型或基团改变时将会导致镇痛活性和成瘾性变化，右旋吗啡无镇痛作用。
3.吗啡的结构修饰
　①将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。产生了可待因(镇咳药)、乙基吗啡等药物。
阿片生物碱类镇痛药
②将吗啡3,6位两个羟基双乙酰化，镇痛活性和成瘾性均增加，产生海洛因，为毒品。
③将吗啡6位羟基氧化成酮，7,8位双键还原，14位引入羟基得羟吗啡酮，镇痛活性和成瘾性均增加。将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降，它们都曾用作镇痛药。
阿片生物碱类镇痛药
④将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡(那洛啡)。类似物纳洛酮或纳曲酮还是吗啡受体纯拮抗剂。三者都是吗啡中毒的解救剂，也是研究阿片受体的理想工具药。
阿片生物碱类镇痛药
课堂活动
讨论：试归纳吗啡经过哪些结构修饰后可降低其成瘾性？
（1）将吗啡3位酚羟基烷基化（形成醚键），镇痛活性和成瘾性均下降。如可待因、乙基吗啡等。
（2）将羟吗啡酮的3位酚羟基甲基化后得羟考酮，则镇痛活性下降。
（3）将吗啡17位N-甲基变为N-烯丙基、环丙甲基或环丁甲基，镇痛活性和成瘾性均降低，并有拮抗性作用。如烯丙吗啡、纳洛酮和纳曲酮等。
镇痛药的构效关系
总结天然镇痛药及合成镇痛药的结构特点，并进行镇痛药的构效关系研究表明，吗啡及其半合成衍生物和各类全合成镇痛药虽然结构复杂多样，却具有类似的药理作用。
主要原因是吗啡及其衍生物具有共同的药效构象，通过与体内有三维立体结构的阿片受体的结合与相互作用产生镇痛活性；并依此出现了所谓“三点论”的阿片受体学说。
阿片生物碱类镇痛药
该学说提出了镇痛药的共同药效模型（构效关系）及阿片受体模型，具体概括为以下三点：
①分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范
德华力相互作用。
②都有一个碱性中心，并能在生理pH下部分电离成阳离子，
以便与受体表面的阴离子部位相结合。
③分子中的苯环以直立键与哌啶环连接，使得碱性中心和苯环几乎处于同一平面上，以便与受体结合；哌啶环的乙撑基突出于平面之前，与受体上一个方向适合的凹槽相适应。
阿片生物碱类镇痛药
镇痛药与阿片受体作用的三点模式
阿片生物碱类镇痛药
阿片生物碱类镇痛药
上述三点结合的阿片受体学说在一定程度上促进了镇痛药的研究与发展，但不能解释高效镇痛药如埃托啡的作用机制，也不能反映激动剂和拮抗剂的本质区别。
随着阿片多重受体理论的提出以及内源性镇痛物质的发现，人们对镇痛药的构效关系研究也在不断深入和完善，又提出了“四点论”，即认为在阿片μ受体上还存在另一个被芳基识别的平坦部位。这种学说初步解释了埃托啡比吗啡作用强的原因。
经研究证实，阿片受体至少存在μ、κ、δ三种不同类型。其中μ受体激动剂镇痛活性最强，成瘾性也最强；δ受体激动剂成瘾性最小，镇痛作用也不明显；κ受体激动剂镇痛活性介于前两者之间，激活κ受体后有一定的致焦虑作用。
在构效关系研究中，人们对μ受体作用机制研究最多，对κ受体模型的研究尚有待进一步检验，而对δ受体的研究还很少。
阿片受体的类型与相应激动剂的作用特点
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盐酸吗啡
（Morphine Hydrochloride ）
【性状】本品为白色有丝光的针状结晶或结晶性粉末，无臭，味苦；在沸水中易溶，在水中能溶，在乙醇中略溶，在氯仿或乙醚中不溶。
阿片生物碱类镇痛药
吗啡具有酸碱两性，其17位叔氮基团能与无机酸生成稳定的盐，临床常用其盐酸盐。
阿片生物碱类镇痛药
【稳定性】吗啡及其盐酸盐含有酚羟基，见光易氧化变色。 其水溶液放置后，可自动氧化生成毒性较大的双吗啡（又称伪吗啡）、N-氧化吗啡和微量甲胺等。
本品在盐酸或磷酸等酸性溶液中加热可发 生脱水及分子重排反应生成阿扑吗啡。
阿片生物碱类镇痛药
【药理作用】
中枢神经系统
平滑肌
心血管系统
【临床用途】
镇痛
心源性哮喘
止泻
镇痛镇静
呼吸抑制
镇咳
催吐
兴奋缩瞳核
便秘
胆绞痛
尿潴留
加重哮喘
对抗缩宫素,延长产程
【不良反应】
一般不良反应
急性中毒:三联症\纳洛酮
耐受性成瘾性
【药动学特点】
首关消除效应明显
可通过血胎盘屏障
肝代谢
肾排泄,少量经乳汁和胆汁排出
【禁忌】支气管哮喘、肺源性心脏病（简称肺心病）、颅脑损伤、严重肝功能障碍者、哺乳期妇女及新生儿禁用。 禁用于分娩止痛。
阿片生物碱类镇痛药
阿片生物碱类镇痛药
盐酸纳洛酮
（Naloxone Hydrochloride ）
【鉴别】因含酚羟基可与FeCl3试液反应显淡蓝紫色。
【作用】本品为阿片受体专一性拮抗剂，其拮抗阿片受体的作用强度为μ受体＞κ受体＞δ受体。是研究阿片受体的理想工具药，也是吗啡中毒的解毒剂。
【性状】本品为白色结晶
或类白色结晶性粉末，有
吸湿性；在水、稀酸、强碱中溶解，在乙醇中微溶，在乙
醚、氯仿中几乎不溶。其水溶液显酸性。
课堂活动
讨论：
(1)纳洛酮是由吗啡经哪些结构改造后而表现出阿片受体拮抗作用的？
(2)除此之外，临床上还有哪些常用的阿片受体拮抗剂？
(3)吗啡中毒时可用哪些药物进行解毒？
(1)将吗啡6位羟基氧化成酮、7，8位双键还原、14位引入羟基得羟吗啡酮。将羟吗啡酮17位改为N-烯丙基则得纳洛酮，成为吗啡受体纯拮抗剂。
(2)临床上常用的阿片受体拮抗剂还有烯丙吗啡(那洛啡)、纳曲酮以及丁丙诺啡(叔丁啡)等 。
(3) 以上药物可用于吗啡中毒的解救。
课堂活动
纳曲酮
羟考酮
烯丙吗啡
羟吗啡酮
乙基吗啡
药物名称
取 代 基
结 构 通 式
常用的吗啡其他半合成衍生物

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