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镇痛药
重点难点
重点：
1.吗啡药理特点、适应证及不良反应。
2.哌替啶药理特点、适应证及不良反应。
3.美沙酮药理特点、适应证及不良反应。
难点：
吗啡、哌替啶、美沙酮化学稳定性及鉴别。
吗啡、哌替啶、美沙酮药理特点及不良反应。
镇痛药
1. 阿片生物碱类
2. 人工合成
内容提要
镇痛药
结构特点
吗啡
（稳定性及鉴别、药理特点及不良反应）
结构特点
哌替啶、美沙酮
（稳定性及鉴别、药理特点及不良反应）
疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化
疼痛的意义：
是机体的一种保护性机制，提醒机体避开或处理伤害，疼痛部位和性质是诊断疾病的重要依据；
是临床许多疾病的常见症状：
疼痛
剧烈疼痛：使病人感觉痛苦。
危及生命：血压降低，呼吸衰竭，甚至导致休克。
镇痛药
疼痛
镇痛药
伤害性刺激
游离神经末梢
（感受器）
神经冲动
疼痛中枢
（丘脑、大脑皮质，etc.）
产生疼痛感觉、反应
疼痛传入神经
传出神经
疼痛的分类
剧痛 中枢性镇痛药
钝痛 解热、镇痛、抗炎药
镇痛药的概念及分类
镇痛药
【概念】
镇痛药是一类作用于中枢神经系统（CNS），选择性地消除或缓解疼痛的药物，不影响意识和其他感觉（触、视、听觉）的药物。同时可减轻疼痛引起的恐惧、紧张、焦虑和不安。
【分类】
阿片生物碱类镇痛药：如吗啡、可待因、罂粟碱等；
人工合成镇痛药：如哌替啶、安那度、芬太尼、
美沙酮、镇痛新等；
其他类镇痛药：如曲马朵、布桂嗪、罗通定。
镇痛作用强大，但反复应用易成瘾；
故又称为麻醉性镇痛药或成瘾性镇痛药。
阿片生物碱类镇痛药
镇痛药
【发展简史】
最早使用的镇痛药来自罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物阿片(Opium)；
1806年德国药师Sertuner提纯出吗啡(Morphine)；
从opium 又提取出甲基吗啡（可待因）、罂粟碱；
1874年，二乙酰吗啡（海洛因）合成，现成为当今世界最主要的非法滥用药品；
阿片生物碱类镇痛药
镇痛药
吗啡
镇痛药
盐酸吗啡
化学名 17-甲基-4,5α-环氧-7,8-二脱氢吗啡喃-3,6α-二醇盐酸盐三水合物。
本品为白色、有丝光的针状结晶或结晶性粉末。无臭，遇光易变质。本品在水中溶解，在乙醇略溶，在氯仿或乙醚几乎不溶。
吗啡
镇痛药
【化学稳定性】
水溶液在pH3～5时最稳定，但在中性或碱性中酚羟基易氧化生成毒性较大的双吗啡（伪吗啡）。
光、热和重金属离子等因素可加速氧化。
制剂和贮存时注意避光密闭，加入抗氧剂、金属离子络合剂EDTA-2Na，调节pH5.6～6.0和控制灭菌温度等。
吗啡与盐酸、硫酸或磷酸共热，经脱水及分子重排可生成阿朴吗啡。阿朴吗啡常用于催吐。
吗啡
镇痛药
【鉴别反应】
含酚羟基其水溶液遇中性FeCl3试液呈蓝色。
含苯环与甲醛、硫酸试液反应呈蓝紫色（Marquis反应）。
本品与钼硫酸试液反应显紫色，继变成蓝色，最后变为绿色（Frohde反应）。
吗啡
镇痛药
【作用机制】
1962年，邹刚发现吗啡作用部位在第三脑室周围灰质
1973年，Snyder等提出并证实阿片受体
1974年，受体分离，找到其拮抗药
脑内存在相应的内源性配体,发现脑啡肽、内啡肽、强啡肽等
受体 镇痛 呼吸抑制 精神情绪 瞳孔缩小
＋＋ ＋＋ 欣快,镇静,成瘾 ＋
＋ ＋＋ 欣快, 镇静,成瘾 －
＋ ＋ 镇静 ＋
吗啡
镇痛药
【作用机制】
吗啡与阿片受体结合，兴奋阿片受体，抑制感觉神经末梢释放P物质，阻断痛觉冲动传导，产生中枢性镇痛作用。
含脑啡肽的神经元与疼痛
含脑啡肽的神经元释放脑啡肽，后者可与感觉神经末梢上的阿片受体结合，减少感觉神经末梢在疼痛刺激时释放P物质，从而阻止痛觉冲动传入脑内。
吗啡
镇痛药
【体内过程】
口服有明显首过效应，生物利用度低，常注射给药；
仅有少量透过血脑屏障进入中枢发挥作用，可通过
胎盘屏障进入胎儿体内；
主要在肝脏代谢，10%成为去甲吗啡；
大部分经肾排泄。
吸收：
分布：
代谢：
排泄：
吗啡
镇痛药
【药理作用】
中枢神经系统
镇痛：强大，对各种疼痛有效
脊髓胶质区、丘脑、中脑导水管
镇静：消除紧张/恐惧/焦虑
边缘系统、蓝斑核
镇咳：抑制咳嗽反射/孤束核阿片受体
呼吸抑制
兴奋作用
抑制作用
三镇一抑制
催吐：延脑催吐化学感受区CTZ
缩瞳：中脑盖前核
(中毒指标：针尖样瞳孔)
吗啡
镇痛药
【药理作用】
外周作用
心血管系统作用
直立性低血压
①扩张容量血管及阻力血管；
②促进组胺释放。
颅内压增高
因抑制呼吸，引起CO2蓄积而致脑血管扩张。
吗啡
镇痛药
【药理作用】
外周作用
内脏平滑肌作用
兴奋胃肠道平滑肌和括约肌
肠管张力 ，胃肠蠕动 便秘；
兴奋胆囊括约肌 胆囊压力 胆绞痛
兴奋膀胱括约肌 尿潴留
大剂量兴奋支气管平滑肌 诱发/加重哮喘
对抗催产素，抑制子宫收缩力，延缓产程
吗啡
镇痛药
【临床应用】
镇痛：严重的创伤、手术、烧伤等及晚期癌痛
心源性哮喘：左心衰竭突发性的急性肺水肿而致的呼吸困难， iv 吗啡
机制：①扩血管，降低外周阻力
②镇静，消除患者紧张情绪，降低氧耗
③抑制呼吸，降低中枢对CO2的敏感性，缓解急促的浅表呼吸
注意：休克、昏迷及严重肺功能不全者禁用
止泻：急慢性消耗性腹泻细菌感染者同时应用抗生素
内脏绞痛如胆绞痛、肾绞痛等，需与解痉药（抗胆碱药）合用
心梗引起的疼痛，血压不低可使用
肺部疾患致肺源性哮喘能否用吗啡？为什么？
吗啡
镇痛药
【不良反应】
治疗量下，常见的有眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、嗜睡、体位性低血压；
耐受性及成瘾性：连续多次用药易产生，一旦停药即出现戒断症状。应连续用药不超过一周。
急性中毒：大剂量时可出现血压下降、昏迷、呼吸深度抑制、针尖样瞳孔、休克。呼吸麻痹是中毒致死的主要原因。
措施：可注射吗啡受体拮抗药纳洛酮。人工呼吸、给氧抢救。
【禁忌症】
支气管哮喘、肺心病、颅脑损伤等
吗啡的半合成衍生物
镇痛药
吗啡的半合成衍生物
类别 药物名称 结构特点 药理特点
激动药 可待因 3 位为甲氧基 镇痛稍弱，镇咳作用强，
乙基吗啡 3 位为乙氧基 主要用作镇咳药
氢吗啡酮 7，8位双键还原，6位羟基氧化为酮 作用为吗啡的3～5倍
二氢埃托菲 6，14位为亚乙基 镇痛作用为吗啡的数百倍
部分激动药 丁丙诺啡 6，14-亚乙基，17-环丙甲基，7Α（S）-1-羟基-1，2，20-三甲基丙基 用于中度至重度疼痛止痛，也用于辅助麻醉和戒断治疗
拮抗药 纳洛酮 17位氮原子上的甲基被烯丙基取代 阿片受体拮抗药，用于阿片类药物中毒的解毒药和戒毒药
阿片受体拮抗剂
镇痛药
【纳洛酮】
本身无明显药理效应及毒性
拮抗阿片受体，阻断吗啡的作用，与受体亲合力>吗啡和脑啡肽
用于：解救吗啡中毒0.4～0.8mg
药理工具药
纳曲酮 naltrexone
人工合成镇痛药
镇痛药
吗啡的半合成衍生物在不同程度上仍具有吗啡样副作用，并且需以吗啡为原料，植物来源收到限制。据此，对吗啡结构中的分子换进行去除或开环简化，得到一些新的镇痛药，按化学结构可分为吗啡喃类、苯并吗喃类、哌啶类和氨基酮类等。
喷他佐辛
镇痛药
又名镇痛新，阿片受体的部分激动药，激动κ、σ受体，拮抗μ受体，故不易产生药物依赖性；
药理作用与吗啡相似而较弱；
对心血管作用与吗啡不同，大剂量可使心率加快，血压升高。
盐酸哌替啶
化学名 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐，又名度冷丁。
本品为白色结晶性粉末，无臭或几乎无臭，味微苦。易溶于水或乙醇，在氯仿中溶解，在乙醇中几乎不溶。易吸潮，遇光易变质。
镇痛药
哌替啶
哌替啶
镇痛药
【化学稳定性】
本品水溶液呈酸性。具有酯的性质，易水解，pH4.0时最稳定，可短时间煮沸灭菌，不被破坏。
【药物鉴别】
本品与甲醛-硫酸试液反应呈橙红色；与苦味酸作用，生成不溶性的苦味酸盐沉淀。
哌替啶
镇痛药
【药理作用】
药理作用与吗啡相似且弱
镇痛、镇静 可激动中枢阿片受体产生镇痛、镇静作用，镇痛作用约为吗啡的1/10。
抑制呼吸 能抑制呼吸，但较吗啡弱。
心血管系统 治疗量能扩张血管，可引起直立性低血压；也可扩张脑血管致颅内压增高。
兴奋内脏平滑肌
对胃肠平滑肌的作用与吗啡相似，但较吗啡弱，持续时间短，不引起便秘，亦无止泻作用。
治疗量对支气管平滑肌无影响。
不对抗催产素对子宫的兴奋作用，不延长产程。
哌替啶
镇痛药
【临床应用】
镇痛 替代吗啡，成瘾性较吗啡轻且慢。适用于各种锐痛，
可用于分娩止痛，但临产前2～4小时禁用。
心源性哮喘 可替代吗啡用于心源性哮喘，机制同吗啡。
麻醉前给药 改善患者术前紧张、焦虑、恐惧等情绪，减少麻醉
药的用量和缩短诱导期。
人工冬眠 与氯丙嗪、异丙嗪组成冬眠合剂，用于人工冬眠疗法。
哌替啶
镇痛药
【不良反应】
不良反应与吗啡相似，如眩晕、恶心、呕吐、口干、出汗、心悸、直立性低血压。
连续用药可致成瘾性。
剂量过大可致呼吸抑制、震颤、肌肉痉挛、反射亢进甚至惊厥等。
中毒解救时除用阿片受体拮抗药外，可配合应用抗惊厥药，如地西泮等。
美沙酮
镇痛药
盐酸美沙酮
化学名 4，4-二苯基-6-(二甲氨基)-3-庚酮盐酸盐。
白色结晶或结晶性粉末。无臭，味苦。mp.230～234℃。易溶于乙醇、氯仿，在水中溶解。不溶于乙醚和甘油。l％水溶液pH为4.5～6.5。
【化学稳定性】
本品水溶液经光照引发分解反应，溶液变成棕色，旋光度降低，因此应避光保存。
【药物鉴别】
本品能与常见的生物碱试剂作用，如与苦味酸作用产生沉淀，与甲基橙试剂产生黄色沉淀。
C*
美沙酮
镇痛药
【药理作用及适应症】
作用与吗啡相似，镇痛作用与吗啡相当，主要是阿片μ受体激动药，临床可用于镇痛；
镇静作用弱，耐受性与成瘾性发生较慢，戒断症状略轻。
口服与注射同样有效；口服美沙酮后再注射吗啡，不引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，因而可使吗啡类的成瘾性减弱。
其耐受性、依赖性产生较慢且易于治疗，故临床常用于脱毒
【不良反应】
一般为头痛、眩晕、恶心、出汗、嗜睡等，但较轻。对胎儿呼吸有抑制作用，故孕妇临产前禁用。呼吸中枢功能不全者及幼儿禁用。本品不宜作静脉注射。
其他人工合成镇痛药
镇痛药
【阿法罗定】
短效，皮下注射，5分钟起效，维持0.5~1小时，小手术
【芬太尼】
速效、短小、强镇痛
镇痛作用= 100吗啡
与氟哌啶合用：神经安定镇痛术

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