资源简介

(共20张PPT)
抗帕金森病药
第三节
中枢神经系统药物
重点难点
重点：
1. 抗帕金森病药分类。
2. 左旋多巴的药理作用及适应证。
难点：
1. 抗帕金森病药分类。
2. 左旋多巴的药理特点及不良反应。
第三节 抗帕金森病药
1. 帕金森病概述
2. 左旋多巴
药理作用及适应证
不良反应及注意事项
内容提要
机制
药物分类
第三节 抗帕金森病药
帕金森病
第三节 抗帕金森病药
典型症状：进行性运动迟缓、肌强直、震颤及姿势反射丧失，主要由锥体外系功能失控所致。
分类：原发性（即PD）和继发性（帕金森综合征）两类，后者可继发于脑动脉硬化、脑炎、衰老或化学和药物中毒等。
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）：又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。
知识链接
目前欧美50岁以上患病率为1%。
我国55岁以上老年人中约有170多万患者，患病率与欧美国家接近。
从1997年开始，每年4月11日定为“世界帕金森病日”。
4月11日也是帕金森病的发现者——英国内科医生詹姆斯 帕金森博士的生日。
第三节 抗帕金森病药
多巴胺缺失学说：
可能与黑质-纹状体多巴胺能神经功能不足，胆碱能神经功能相对占优势有关。
兴奋性神经毒性学说
氧化自由基学说
线粒体功能障碍学说
发病机制
第三节 抗帕金森病药
帕金森病的药物治疗策略：
纠正中枢多巴胺和乙酰胆碱的不平衡
发病机制
第三节 抗帕金森病药
脊髓前角运动神经元
抑制
尾核
Ach
Ach能神经
兴奋
发病机制
DA能神经
黑质
DA
纹状体
相互调节 动态平衡
维持机体锥体外系正常运动功能
DA
DA
DA
Ach
Ach
正常人
帕金森病人
临床上常用2类药物：
拟多巴胺类药物：
增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体通路中多巴胺能神经的作用
多巴胺前体药：左旋多巴
外周多巴脱羧酶抑制药：卡比多巴
多巴胺神经递质促释药：金刚烷胺
多巴胺受体激动药：溴隐亭
抗胆碱药物：
苯海索（benzhexol）
药物分类
第三节 抗帕金森病药
左旋多巴
本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭。在水中微溶，在乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶；在稀酸中易溶。mp. 276～278℃。
第三节 抗帕金森病药
化学性质
本品具有邻苯二酚结构，具有较强的还原性，遇光、空气或弱氧化剂容易氧化变质，应避光保存。
第三节 抗帕金森病药
（1）本品的盐酸溶液与三氯化铁反应可显绿色。再加过量的稀氨溶液反应，即显紫色；如与过量的氢氧化钠试液反应，即显红色。
（2）本品的水溶液加入茚三酮溶液，水浴加热可显紫色。
【稳定性】
【鉴别】
体内过程
第三节 抗帕金森病药
口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h;
吸收后，只有1%进入中枢，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺；
DA不易透过血脑屏障，可引起外周不良反应;
若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。
脱羧酶
药理作用及作用机制
第三节 抗帕金森病药
通过血脑屏障后的L-dopa ，主要在纹状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而发挥治疗作用。
1. 抗帕金森病
（1）起效慢，2~3周出现改善，1~6个月以上最大疗效。
（2）轻症和年轻患者疗效好，重症和老年患者疗效较差。
（3）对肌肉强直和运动困难效果好，对肌肉震颤效果差。
（4）对氯丙嗪等抗精神病药引起的帕金森综合征无效。
适应证
第三节 抗帕金森病药
2. 肝性脑病
严重肝功能障碍时，血中酪胺和苯乙胺升高，在脑内经β-羟化酶生成伪递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，取代了正常神经递质去甲肾上腺素的作用，引起中枢神经系统功能紊乱。
左旋多巴能在脑内转化为去甲肾上腺素，恢复正常神经活动，使肝性脑病患者清醒。
药理作用及适应证
第三节 抗帕金森病药
左旋多巴的不良反应较多，与外周脱羧产生的过量多巴胺有关，若同时服用外周脱羧酶抑制剂，则可减少不良反应。
不良反应
第三节 抗帕金森病药
1. 早期反应
（1）胃肠道反应：80%患者在治疗初期常出现恶心、呕吐、食欲减退，与多巴胺刺激延髓催吐化学感受区有关。
（2）心血管反应：治疗初期约30%患者可出现直立性低血压，继续用药可减轻，少数患者可出现心律失常、心绞痛、心肌梗死，这与多巴胺的外周效应有关，β受体阻断药普萘洛尔等可防止心脏不良反应。
2. 长期反应
（1）不自主异常运动：约有50%的患者2～4个月内出现不随意运动，多见于面部肌群，如口-舌-颊抽动等。长期用药的可出现“开-关”现象（on-off phenomenon），即突然多动不安（开），而后又出现运动不能（关）。
（2）精神症状：常可出现焦虑、激动、不安、失眠、多梦、幻觉、躁狂等，减量或停药后可好转。
不良反应
第三节 抗帕金森病药
3. 其他 瞳孔散大，某些患者可发生急性青光眼；嗅觉、味觉异常；唾液和尿呈褐色。
1. 维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强外周多巴脱羧酶活性，加速左旋多巴在外周转变为多巴胺，从而使左旋多巴疗效降低、外周不良反应加重，不宜合用。
2. 抗精神病药如吩噻嗪类和丁酰苯类能阻断黒质-纹状体通路多巴胺受体，能降低左旋多巴的疗效，不宜合用。
注意事项
第三节 抗帕金森病药
其他常用的抗帕金森病药
第三节 抗帕金森病药
见书P54
【卡比多巴】
L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性；是左旋多巴的重要辅助药，合用提高左旋多巴的疗效，可保护75% L-多巴不被转化成DA，减轻其外周的副作用，症状波动减轻。
Dopa脱羧酶抑制剂
↓
抑制L-dopa在外周的脱羧
↓
血L-dopa ↑
↓
脑组织L-dopa ↑
↓
脑组织DA↑
特点：单用无效，与L-Dopa合用疗效↑
其他常用的抗帕金森病药
第三节 抗帕金森病药
见书P54
【溴隐亭】
多巴胺受体激动剂，口服大剂量对黑质-纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动作用，其疗效与左旋多巴相似。
【苯海索】
阻断中枢胆碱受体，减弱纹状体中Ach的作用；
抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效；
抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善；
抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。
应用原则
第三节 抗帕金森病药
应综合考虑病变累及的神经元、患者主要临床表现、药物作用特点、药物不良反应、患者个体因素、经济因素等来选择合适的药物。
1、病变累及多巴胺能神经元
主要表现为震颤、肌肉强制等：中枢拟多巴胺药；
主要表现为运动减少或运动不能、僵直、静止性震颤、姿势调解障碍，或应用多巴胺受体激动药后症状加重：左旋多巴-卡比多巴；
2、病变累及非多巴胺能神经元，主要表现为肢体麻木、疼痛、痉挛、下肢不宁综合征、嗅觉障碍或多汗、流涎等自主神经症状：中枢抗胆碱药；
3、伴有抑郁、焦虑，认知障碍、幻觉、淡漠、睡眠紊乱等精神症状的患者：加入抗组胺药或酌情加入抗精神病药

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