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中枢神经系统药物
中枢神经系统（Central Nervous System）：由脑和脊髓组成（脑和脊髓是各种反射弧的中枢部分），是人体神经系统的最主体部分，在机体生理活动中发挥主导和协调作用。
中枢神经系统药物：主要通过调节中枢神经系统的兴奋或抑制状态而产生相应作用的药物，主要有以下几类：
1、镇静催眠药 2、抗癫痫药
3、抗帕金森病药 4、治疗精神障碍的药物（抗精神病药）
5、镇痛药 6、中枢兴奋药
中枢神经系统
第一节 镇静催眠药
镇静催眠药
第一节
中枢神经系统药物
1. 巴比妥类
2. 苯二氮 类
3. 其他类
基本结构
化学稳定性
鉴别
药理作用及适应证
不良反应及注意事项
基本结构
地西泮化学稳定性
地西泮鉴别
地西泮药理作用及适应证
地西泮不良反应及注意事项
内容提要
第一节 镇静催眠药
重点难点
重点：
1. 巴比妥类药理特点、不良反应及临床应用。
2. 地西泮的药理特点、不良反应及临床应用。
难点：
1. 巴比妥类及地西泮的化学稳定性及鉴别。
2. 地西泮的药理作用。
第一节 镇静催眠药
镇静催眠药：对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静和催眠作用的药物。
镇静药，轻度抑制中枢神经，消除烦躁、恢复安静的药物；
催眠药，较深抑制中枢神经，促进和维持生理睡眠的药物。
镇静催眠药的概念及分类
第一节 镇静催眠药
两者没有明显界限
小剂量时镇静，较大剂量时催眠，统称镇静催眠药
醒觉和睡眠是维持机体生理功能两个方面：
学习和工作必须处于醒觉——清醒的头脑，高效率
但机体必须有足够的睡眠——使机体从疲劳中恢复，得到休整
正常生理性睡眠可分为非快速眼动睡眠（NREMS)和快速眼动睡眠（REMS)。
NREMS时相，生长激素明显升高，其对促进生长、促进体力恢复是有利的。
REMS时相，体内的各种代谢功能都明显增加，以保证脑组织蛋白的合成和消耗物质的补充，并有利于建立新的突触联系促进学习记忆活动，而使神经系统能正常发育。
知识链接
第一节 镇静催眠药
失眠：患者对睡眠时间和/或质量不满足并影响白天社会功能的一种主观体验。
失眠的原因有以下几点:
1. 生理性原因：出差、倒时差、轮班、坐车船、光线、噪声、气味刺激、睡前饮用兴奋性饮料等。
2. 病理性原因：疼痛、瘙痒、呼吸疾病 、心血管疾病、消化系统疾病、泌尿系统疾病、神经系统疾病、精神疾病等。
3. 精神心理性原因：工作紧张、失恋、突发事件等。
4. 药物性原因：抗抑郁药。
知识链接
第一节 镇静催眠药
失眠的治疗：标本兼治、“按需用药”
理想的镇静催眠药：应能依需要纠正各种类型的失眠(难入睡、易醒、早醒等)，引起完全类似于生理性的睡眠
常用镇静催眠药：巴比妥类 、苯二氮卓类（BDZs）、 其它
镇静催眠药的概念及分类
第一节 镇静催眠药
2. 苯二氮卓类
1. 巴比妥类
3. 其它类
代表药：地西泮、氟西泮、三唑仑、艾司唑仑
安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹
代表药：苯巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥
与苯二卓类相比安全性较差
水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用
新型药物;佐匹克隆,扎来普隆
巴比妥类药物是巴比妥酸的衍生物，巴比妥酸是由丙二酸二乙酯与脲缩合而成，其本身无生理活性，只有当C-5位上的两个氢原子被烃基取代后才呈现活性，于是产生了具有结构通式的巴比妥类药物。
巴比妥类-来源
第一节 镇静催眠药
按作用时间长短划分
巴比妥类-分类
第一节 镇静催眠药
分类 药物 显效时间 作用维持时间 主要用途
（小时） （小时）
长效 苯巴比妥 0.5~1 6~8 镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫
中效 戊巴比妥 0.25 ~0.5 3 ~6 抗惊厥
异戊巴比妥 0.25 ~0.5 3 ~6 镇静、催眠、抗惊厥
短效 司可巴比妥 0.25 2 ~3 镇静、催眠、抗惊厥
超短效 硫喷妥钠 立即 0.25 静脉麻醉
水解性：巴比妥类药物由于结构中含有环状酰脲结构而具有水解性。制剂时应注意本类药物钠盐一般不稳定，在吸湿的情况下也能分解为无效的物质，故一般制成粉针剂使用。
酸性：互变异构烯醇式呈现弱酸性，可溶于氢氧化钠和碳酸钠溶液中生成钠盐供制备注射剂用。
与金属离子反应：具有丙二酰脲结构。①与硝酸银作用，生成银盐（白色沉淀）。②与铜吡啶试液作用，生成吡啶铜盐（紫色配合物）。
巴比妥类-化学稳定性
第一节 镇静催眠药
放置过程可吸收空气中二氧化碳，析出苯巴比妥沉淀，使溶液混浊，因此现用现配。
与酸性药物配伍时，可析出苯巴比妥沉淀，使溶液呈现混浊，因此不能与酸性药物配伍使用。
苯巴比妥钠注射液为什么要现用现配？
其能否与酸性药物配伍使用？
课堂思考
第一节 镇静催眠药
剂量依赖性中枢抑制作用，镇静催眠剂量是抑制脑干网状结构上行激活系统。
随着剂量增加，依次出现镇静催眠、抗惊厥抗癫痫、麻醉。
过量则可麻痹延髓呼吸中枢而致死。
巴比妥类-药理作用
第一节 镇静催眠药
小剂量
镇静
中等剂量
催眠
大剂量
麻醉、抗癫痫
过量
死亡
中枢抑制作用
镇静、催眠
小剂量→镇静：缓解焦虑、烦躁不安状态
中剂量→催眠: 缩短入睡时间，减少觉醒次数、 延长睡眠时间
缺点：可缩短REMS，改变正常睡眠模式，停药REMS易反跳性延长，伴多梦。另外，易产生耐受性和依赖性；诱导肝药酶；过量可产生严重中毒（抑制呼吸中枢而死亡）
巴比妥类-药理作用
第一节 镇静催眠药
中枢抑制作用
抗惊厥
大于催眠剂量的巴比妥类可保护动物耐受10倍致死量的士的宁及戊四氮而免于惊厥而致死。临床用于小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎及中枢兴奋药引起的惊厥
麻醉
如硫喷妥纳静脉注射可产生短暂的麻醉作用。
增强中枢性抑制药作用
巴比妥类-药理作用
第一节 镇静催眠药
对呼吸和心血管系统的影响
大剂量对呼吸中枢有明显的抑制作用，同时可引起心输出量减少，血压下降。
巴比妥类-药理作用
第一节 镇静催眠药
最常见后遗效应 服用催眠剂量的巴比妥类，次晨可出现头晕、困倦、思睡、精神不振，亦称“宿醉”（hangover）。驾驶员和从事高空作业人员应警惕。
短期反复服用产生耐受性 表现为药效逐渐降低，需加大剂量，才能维持原来的作用，可能是因为神经组织对巴比妥类产生适应性和其诱导肝药酶加速自身代谢。
长期连续服用产生依赖性 导致习惯和成瘾。一旦停药，出现严重戒断症状。
影响呼吸系统 对呼吸功能不全者（严重的肺气肿和哮喘）显著降低每分钟呼吸量和动脉血氧饱和量。大剂量明显抑制呼吸中枢，抑制程度和剂量成正比。静脉注射速度过快治疗量也可引起呼吸抑制。
巴比妥类-不良反应
第一节 镇静催眠药
10倍于催眠剂量→中毒, 15～20倍→严重中毒
表现：深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克、肾功能衰竭
巴比妥类-中毒及解救
第一节 镇静催眠药
碱化尿液（碳酸氢钠/乳酸钠）
对因治疗
对症治疗
上吐（催吐、高锰酸钾洗胃）
下泻（硫酸钠导泻）
强迫利尿（饮水/输液/利尿药）
血液透析
维持呼吸及血循环的功能（如人工呼吸、吸氧、输液、升压药、保温等）
苯二氮卓类药物具有由1个苯环和1个七元亚胺内酰胺环并合的苯二氮卓类母核。
苯二氮 类-分子结构
第一节 镇静催眠药
苯二氮 类-药物
第一节 镇静催眠药
化学结构 药物名称 取代基
R1 R2 R3 R4
地西泮 CH3 H H Cl
硝西泮 H H H NO2
氯硝西泮 H H Cl NO2
氟西泮 (CH2)2N(C2H5)2 H F Cl
奥沙西泮 H OH H Cl
劳拉西泮 H OH Cl Cl
地西泮结构改造后的药物
第一节 镇静催眠药
化学结构 药物名称 取代基
R1 R2
艾司唑仑 H H
阿普唑仑 CH3 H
三唑仑 CH3 Cl
唑仑类药物
苯二氮卓骈合三唑环，可以增加药物的稳定性，提高与受体的亲和力，使活性明显增加。
苯二氮卓类镇静催眠的作用主要是通过选择性的激动大脑皮质、边缘系统、中脑、脑干和脊髓等部位的苯二氮 受体，促进脑内γ-氨基丁酸（GABA）与GABA受体结合，发挥中枢抑制效应
苯二氮 类-作用机制
第一节 镇静催眠药
GABA作用于GABAA受体 → GABAA受体兴奋 →细胞膜对Cl-通透性↑ →Cl-大量进入细胞膜内引起超级化→神经兴奋性↓.
苯二氮卓类：① 促进GABA与GABAA受体结合
② 增加Cl-通道开放的频率
从而增强GABA对GABAA受体的作用而产生中枢抑制效应
1.治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大
2.对REM影响较小，停药后代偿性反跳较轻
3.对肝药酶几无诱导作用
4.依赖性、戒断症状较轻
5.思睡、运动失调等副作用较轻
苯二氮 类-优点
第一节 镇静催眠药
苯二氮 类-地西泮
第一节 镇静催眠药
地西泮
diazepam
地西泮又名安定。
本品为白色或类白色的结晶性粉末；无臭，味微苦。mp.130～134℃。易溶于氯仿或丙酮，溶于乙醇，略溶于乙醚，几乎不溶于水。
鉴定：
溶于硫酸，在紫外光灯(365nm)下检视，显黄绿色荧光。
溶于稀盐酸，加碘化铋钾试剂，即产生橙红色沉淀，放置颜色加深。
苯二氮 类-地西泮
第一节 镇静催眠药
【药理作用】
抗焦虑 小于镇静剂量即有，可消除焦虑以及因其而引起的胃肠功能紊乱或失眠等症状。
镇静催眠 缩短入睡时间、延长睡眠时间。（主要延长NREMS，轻度缩短REMS）
抗惊厥抗癫痫 地西泮i.v.是治疗癫痫持续状态的首选；治疗破伤风、子痫、药物中毒、小儿高热惊厥。
中枢性肌松作用 可用于脑血管意外或脊髓损伤时的肌强直；也用于缓解关节病变、腰肌劳损、内窥镜检查所致的肌肉痉挛。
增加其他中枢抑制药作用
苯二氮 类-地西泮
第一节 镇静催眠药
【体内过程】
弱碱性药物
吸收好，口服吸收完全，肌内注射吸收慢而不规则，紧急时应 i.v.
本品脂溶性高，易透过血脑屏障和胎盘屏障，并可自乳汁排出，故产前和哺乳期妇女禁用。
血浆蛋白结合率高，经肝药酶转化为具有活性的代谢产物，存在肝肠循环，且半衰期长，连续应用注意药物及其活性代谢产物在体内蓄积。
苯二氮 类-地西泮
第一节 镇静催眠药
【不良反应】
常见副作用有头昏、嗜睡、乏力等；大剂量偶致共济失调
长期应用可能引起药物依赖性（精神、躯体均可产生）
反跳性失眠（三唑仑等短时间作用型常见）
酒精可增加对CNS的抑制作用
过量急性中毒可引起昏迷、呼吸抑制，可用BDZ受体阻
断药氟马西尼（flumazenil)治疗。
与巴比妥类药相比：安全性高；无肝药酶诱导， 停药后REM睡眠反跳作用轻
致畸作用
患者长期服用镇静催眠药，产生耐受。
镇静催眠药应“按需用药” ，不可滥用，并且长期用药时应与其他药物交替使用，以免出现耐受和依赖。
患者，男，因长期失眠，一直选择服用地西泮助眠，但随着用药时间的延长，药物使用剂量越来越大，请问患者服用的地西泮为何逐渐失去作用？
案例分析
第一节 镇静催眠药
其他类镇静催眠药
第一节 镇静催眠药
水合氯醛（Chloral Hydrate）
口服或灌肠均易吸收，用药后约15分钟起效，催眠作用可维持6～8小时，产生近似生理睡眠，无后遗效应。大剂量可产生抗惊厥作用。
临床上用于顽固性失眠，用10%的溶液稀释后灌肠，可用于小儿高热、子痫、破伤风及中枢兴奋药中毒引起的惊厥。
口服有消化道刺激症状，可引起恶心、呕吐，须稀释后服用，有消化性溃疡的患者禁用，对肝、肾也有损害，久服也可产生耐受性和依赖性。
其他类镇静催眠药
第一节 镇静催眠药
唑吡坦 佐匹克隆
作用迅速，与苯二氮 类相比作用更强。主要用于各种原因引起的失眠症，尤其适用于不能耐受次晨残余作用的患者。
长期服用仍可产生依赖性，突然停药可出现戒断症状。
15岁以下儿童、妊娠及哺乳期妇女禁用。

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