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拟胆碱药
重点难点
重点：
典型药物毛果芸香碱、新斯的明的药理作用、适应证及不良反应。
难点：
典型药物毛果芸香碱、新斯的明的名称、化学结构类型、化学稳定性药理作用、适应证及不良反应。
拟胆碱药
拟胆碱药
胆碱酯酶抑制药
间接作用（抑制AchE ）
胆碱受体激动药
直接作用（受体）
M、N激动药 Ach乙酰胆碱 M 激动药 毛果芸香碱 N 激动药 烟碱
易逆性 新斯的明 难逆性 有机磷酸农药
拟胆碱药
一、胆碱受体激动药
与胆碱受体结合激动受体，产生与Ach相似的作用的药物
典型药物：
1、M、N激动药——乙酰胆碱
(acetylcholine, Ach)
M和N受体激动药，但因分子内有酯键，
性质不稳定，在体内极易水解，且其作
用专属性不强，故无临床实用价值。
拟胆碱药
〔药理作用〕
1. M样作用
心 (-) M-R Hr 传导 肌力
血管 (-)内皮M-R EDRF BP
平滑肌: （+）支气管 支气管痉挛
（+）胃肠道 胃肠蠕动
眼： （+）瞳孔括约肌 瞳孔缩小
（+）睫状肌 睫状肌收缩
腺体：分泌增加
拟胆碱药
2. N样作用 剂量较大
全部交感、副交感、运动神经兴奋，肾上腺髓质分泌肾上腺素
胃肠道平滑肌（+），膀胱逼尿肌（+）
心血管（+） BP
骨骼肌（+）
表现
氨甲酰胆碱：局部滴眼治疗青光眼
拟胆碱药
青光眼
拟胆碱药
毛果芸香碱 Pilocarpine
化学名 4-[(1-甲基-1H咪唑-5-基)甲基]-3乙基二氢呋喃酮-2（3H）-呋喃酮。又称匹鲁卡品。可从新鲜而完全干燥的毛果芸香叶中提取。
本品为无色针状结晶，易溶于水、乙醇、氯仿及乙醚，几乎不溶于石油醚。mp.34℃。药用其硝酸盐。硝酸毛果芸香碱为无色结晶或白色结晶性粉末，在水中易溶，在乙醇中微溶，在氯仿或乙醚中不溶。mp.174～178℃，熔融时同时分解。
毛果芸香碱 Pilocarpine
拟胆碱药
毛果芸香碱 Pilocarpine
拟胆碱药
【化学稳定性】本品分子结构中五元内酯环上有两个顺式构型的取代基，空间位排斥力较大，在加热或碱中温热时，可迅速发生差向异构化反应，生成无活性的异毛果芸香碱。结构中的内酯在NaOH溶液中，可被水解生成无活性的毛果芸香酸钠。滴眼剂调节pH应为4.0～6.0。
毛果芸香碱 Pilocarpine
拟胆碱药
【药物鉴别】
本品水溶液，依次加入重铬酸钾试液、过氧化氢试液与三氯甲烷试液，振摇后，三氯甲烷层即显紫色。
毛果芸香碱 Pilocarpine
拟胆碱药
[药理作用]
选择性直接激动M受体，产生M样作用，对眼、腺体作用最明显。
1) 缩瞳： 瞳孔括约肌 M 缩瞳
2) 降低眼内压：前房角间隙扩大
3) 调节痉挛：用拟胆碱药或动眼神经兴奋时，睫状肌收缩，悬韧带松弛，晶状体变凸，屈光度增加，只适合看近物，看近物清楚，看远物模糊
2.腺体：分泌增加，以汗腺、唾液腺作用最明显
1.眼：
拟胆碱药
〔临床应用〕
1.青光眼 闭角型效果好，开角型也可用
2.虹膜炎 与扩瞳药交替应用
3.唾液腺功能减退症
4.阿托品中毒的抢救
拟胆碱药
毛果芸香碱 Pilocarpine
【不良反应】
用药后瞳孔缩小，视力下降(暂时性近视)等，过量吸收可致全身性中毒反应，如出汗、流涎、恶心、呕吐等。
拟胆碱药
通过对乙酰胆碱进行必要的结构改造以增加其稳定性，获得了醋甲胆碱、氯贝胆碱等药物。
氯贝胆碱（Bethanechol chloride ）用于手术后腹气胀、尿潴留及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。使用过量可引起出汗、呕吐、哮喘发作，甚至发生心肌缺氧、心搏暂停等。
其他胆碱受体激动药
拟胆碱药
醋甲胆碱（Methacholine）：主要用于房性心动过速，但非首选，可于其他治疗无效时再用。也可用于外周血管痉挛性疾病及血栓闭塞性脉管炎。不良反应参见氯贝胆碱。
卡巴胆碱（Bethanechol Chloride ）：主要用于青光眼，用于毛果芸香碱无效或不能耐受者。有视物模糊、眼部烧灼感、头痛等不良反应。
卡巴胆碱
其他胆碱受体激动药
拟胆碱药
为何要慎用？
二、抗胆碱酯酶药
与AchE 结合，且较牢固，使AchE 活性降低或丧失，从而失去水解Ach 的能力，使胆碱神经末梢释放的Ach堆积，表现拟胆碱作用
拟胆碱药
根据对胆碱酯酶抑制的程度可分：
易逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明
难逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类
为何要慎用？
拟胆碱药
重症肌无力
为何要慎用？
何防止水解？
本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。极易溶解于水，易溶于乙醇或氯仿，几乎不溶于乙醚。mp.171～176℃，熔融时同时分解。
（一）易逆性胆碱酯酶抑制药
本品属季铵型生物碱，碱性较强，与一元酸可形成稳定的盐。
化学名 溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯胺。
溴新斯的明
拟胆碱药
为何要慎用？
如何防止水解？
【化学稳定性】本药分子中氨基甲酸酯结构在温和条件下较稳定，但在氢氧化钠溶液中加热，可水解为间二甲胺基酚钠，与重氮苯磺酸反应生成红色的偶氮化合物。
拟胆碱药
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
【药物鉴别】本品的水溶液显溴化物的鉴别反应。
【药理作用】对骨骼肌有强大的兴奋作用；抑制心脏；收缩胃肠道和膀胱平滑肌。
【适应证】用于治疗重症肌无力、阵发性室上性心动过速，以及术后腹胀和尿潴留。
【不良反应】恶心、呕吐、腹痛、腹泻、流涎、肌肉震颤、心动过缓等，机械性肠梗阻、尿路梗阻禁用，支气管哮喘者慎用。
拟胆碱药
溴新斯的明 Neostigmine Bromide
胆碱酯酶抑制药可减慢酯类局麻药及琥珀胆碱的代谢灭活，导致后二者出现毒性反应；氨基糖苷类抗生素、多黏菌素、利多卡因等药可阻滞神经肌肉接头，使骨骼肌张力减弱，导致胆碱酯酶抑制药作用降低，临床上应避免上述药物合用。
与溴新斯的明类似的药物还有溴吡斯的明（pyridostigmine bromide）、苄吡溴铵（benzpyrinium bromide）等。
拟胆碱药
其他抗胆碱酯酶药
临床上主要用于重症肌无力，不良反应与新斯的明相似，但M胆碱受体效应较弱。
拟胆碱药
溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide
有机磷酸酯类通过共价键与胆碱酯酶活性中心结合，形成的复合物难以水解，而使酶的活性不能恢复，因此称为难逆性抗胆碱酯酶药。对人畜有剧毒，无临床应用价值，常作为农业杀虫剂，包括敌敌畏、美曲膦酯、乐果、甲胺磷、对硫磷（1605）、内吸磷（1059）、甲拌磷（3911）、马拉硫磷等。有些则用作战争毒气，如沙林、塔崩、梭曼等。
（二）难逆性胆碱酯酶抑制药——有机磷酸酯类及其解毒剂
拟胆碱药
有机磷酸酯类中毒的表现：
①M样症状：瞳孔缩小、流涎、出汗、肺部湿啰音、呼吸困难、大小便失禁、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、心动过缓等。
②N样症状：血压升高、心动过速、肌肉震颤等。
③中枢症状：先兴奋后抑制，烦躁不安、谵妄、幻觉、昏迷、呼吸抑制等，严重者导致死亡。
（二）难逆性胆碱酯酶抑制药—有机磷酸酯类及其解毒剂
拟胆碱药
有机磷酸酯类中毒的解救原则包括：
①迅速清除毒物，如催吐、洗胃、导泻，以及吸氧、利尿、输液等对症支持治疗。洗胃液可用清水、生理盐水、肥皂水、碳酸氢钠溶液、高锰酸钾溶液等。但对硫磷（1605）中毒时不宜选用高锰酸钾洗胃，因可被氧化成毒性更高的对氧磷；美曲膦酯中毒时不宜选用碳酸氢钠洗胃，可形成毒性更高的敌敌畏。导泻可用甘露醇、硫酸钠等。
②尽快使用解毒药物，有机磷酸酯类中毒的特效解救药有两类：一类是胆碱酯酶复活药，如碘解磷定、氯解磷定。另一类是M受体阻断药，如阿托品等（见第三节）。
（二）难逆性胆碱酯酶抑制药—有机磷酸酯类及其解毒剂
拟胆碱药
尽早用、反复用、联合用
作用较碘解磷定强，水溶性高，溶液稳定，既可静脉注射，也可肌内注射，给药方便。不良反应少，有恶心、呕吐、心动过速等。注射速度过快可出现眩晕、视物模糊、动作不协调等。剂量过大可抑制胆碱酯酶，引起神经肌肉接头阻滞，甚至导致呼吸抑制。
拟胆碱药
氯解磷定 Pralidoxime Chloride

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