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拟肾上腺素药与抗肾上腺素药
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拟肾上腺素药与抗肾上腺素药
一.概述
二.肾上腺素受体激动药
α受体激动药
拟肾上腺素药
α,β受体激动药
β受体激动药
拟肾上腺素药
肾上腺素的早期研究
证明肾上腺提取物有升压作用
– 1895 Oliver
将活性成分命名为肾上腺素，并合成
– 1899 Abel, Stolz
交感神经节后神经元的化学递质
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拟肾上腺素药概述
拟肾上腺素药是一类选择性与肾上腺素受体结合，产生与去甲肾上腺素能神经兴奋时相似效应的药物。又称肾上腺素受体激动药。
胺基
属于胺类而作用又与交感神经兴奋的效应相似,亦称拟交感胺类。
拟肾上腺素药概述
2.按作用的受体不同： ①α、β受体激动药
②α受体激动药
③β受体激动药
1.按化学结构分类： 儿茶酚胺类
①苯乙胺类：Adr、Iso、NA、DA
非儿茶酚胺类
②苯异丙胺类：间羟胺、麻黄碱（Eph）
一.分类
1.基本结构与结构特点
主要药物有肾上腺素、异丙基肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺、沙丁胺醇、多巴酚丁胺等。
二.儿茶酚胺类肾上腺素能受体激动剂
R1=R2= -OH,且在3,4位时，为儿茶酚胺类。
R3多为-OH,R4多为烷烃基取代。
拟肾上腺素药概述
1.基本母核：苯乙胺
2.苯环上有一或二个酚羟基，若两个羟基在
3，4位上，则称为儿茶酚。
3.苯环侧链为乙胺侧链。
4.在侧链上含有一或二个手性碳。
拟肾上腺素药概述
【结构特点】
1.酸碱性：由于结构中含有酚羟基显弱酸性，含有氨基显弱碱性，该类药物具有酸碱两性。
（1）口服吸收不好。
（2）可以成盐增加水中溶解度。
（3）其针剂的应用应注意。
拟肾上腺素药概述
【理化通性】
2．稳定性
（1）易氧化性 光照、加热、微量金属离子、pH升高、暴露空气中、遇氧化剂等均能促进该类药物的氧化变色。起初为红色，并进一步聚合成棕色的多聚物。
拟肾上腺素药概述
【理化通性】
因此，在配制该类药物注射液时药典规定要调节其pH值，以pH=3.2-3.5时较稳定。
拟肾上腺素药概述
（2）手性碳原子构型的改变
去甲肾上腺素、肾上腺素的水溶液室温放置或加热时，会发生一部分左旋体转变成右旋体的消旋化现象，而使效价降低。在pH<4时，消旋化速度较快。
当肾上腺素注射液中加亚硫酸氢钠为抗氧剂时，HSO3-可以同样方式进行亲核进攻，而使效价降低。
根据儿茶酚胺类肾上腺素能受体激动剂的理化性质，在注射剂制备时，应采取哪些增加稳定性的措施？
儿茶酚胺类肾上腺素能受体激动剂分子中多数都有酚羟基，易被空气中的氧氧化及其它因素加速氧化，故在制备其注射剂时要采取一定的措施防止其氧化，主要有：①调节溶液的pH值②加抗氧剂③金属离子螯合剂④在灌封安瓿时充惰性气体⑤控制灭菌温度，避光、密闭、阴凉处保存等。
课堂活动
课堂活动
盐酸肾上腺素注射液能否用亚硫酸氢钠作抗氧剂？
盐酸肾上腺素水溶液同其他苯乙胺类肾上腺素能受体激动剂一样，在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低，pH4以下消旋化反应速度较快。当盐酸肾上腺素注射液中加亚硫酸氢钠作抗氧剂时，HSO3-可以同样方式进行亲核进攻，使效价降低，故不可以用亚硫酸氢钠做抗氧剂。
拟肾上腺素药概述
3．显色反应
（1）与FeCl3试液呈绿色系列(遇碱变为紫色或紫红色)
肾上腺素显翠绿色，异丙基肾上腺素显深绿色，去甲肾上腺素显翠绿色。
（2）与H2O2试液呈色
肾上腺素显酒红色，异丙基肾上腺素显橙黄色，去甲肾上腺素显黄色。
拟肾上腺素药概述
三.拟肾上腺素药的构效关系
一.α、β受体激动药
【化学名】（R）-4-[2-(甲氨基)-1-羟基乙基]-1,2-苯二酚盐酸盐，又名副肾碱。
盐酸肾上腺素
（Adrenaline Hydrochloride）
肾上腺素受体激动药
易被氧化
显弱碱性
与酸成盐
注射剂
不与碱性注射剂配伍应用
不能口服，一
般采用静滴法
显色反应
显弱酸性
肾上腺素受体激动药
Epinephrine的前药
地匹福林 Dipivefrin： 稳定性增强
透膜吸收改善
作用时间延长
治疗开角型青光眼
【性 状】
白色结晶性粉末，易溶于水，游离体极微溶于水；药用其盐酸盐。
含有一个手性碳,有旋光性,药用品为R-构型，具左旋性。
分子中具有儿茶酚胺结构，酸碱性、稳定性等均同本类药物的理化通性。
【鉴 别】
本品水溶液与FeCl3试液反应显翠绿色，加氨试液变紫红色；本品遇H2O2试液呈酒红色。
α、β受体激动药
【药动学特点】
口服无效，易被破坏
肌肉注射吸收快
皮下注射吸收较慢，常用
吸收后再摄取类似NA，可被COMT、MAO代谢，产物经肾脏排泄。
α、β受体激动药
【药理作用】
AD能激动α和β受体，产生
较强的α型和β型作用。
1.心脏 作用于β1受体
兴奋
冠脉
问题
舒张冠状血管，改善心肌的血液供应，且作用迅速，是一个强效的心脏兴奋药。
提高心肌代谢，使心肌耗氧量增加；心肌兴奋性提高，如剂量大或静脉注射快，可引起心律失常，出现期前收缩，甚至引起心室纤颤。
心肌收缩性↑
加速传导 ↑
加速心率 ↑
心输出量 ↑
α、β受体激动药
2.血管 与受体密度、优势有关
皮肤、粘膜、内脏(肾)血管收缩(α1受体占优)
冠状、骨骼肌血管舒张（β2受体占优）
α、β受体激动药
3.升高血压
治疗量-
兴奋心脏，心输出量↑，收缩压↑
激动β2受体，骨骼肌血管舒张
激动α受体，皮肤粘膜、内脏血管收缩
总外周阻力不变，舒张压不变或略有下降
较大剂量-
强烈兴奋心脏（α受体激动作用占优）
强烈收缩血管，外周阻力显著增加
收缩压和舒张压均升高
Bp ↑
α、β受体激动药
α、β受体激动药
肾上腺素升压作用的翻转现象(翻转作用)
予先给于α受体阻断药时，肾上腺素的升压作用可被翻转为降压作用
注意：
常用α受体阻断药—氯丙嗪、酚妥拉明导致的低血压，不可用AD，用NA.
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给予肾上腺素
先给予酚妥拉明后给予肾上腺素
α、β受体激动药
4.扩张支气管：
激动平滑肌β2受体，支气管舒张
激动粘膜α受体，血管收缩
激动肥大细胞β2受体，抑制过敏物质的释放
5.促进代谢：
细胞代谢加快，耗氧量↑ （心衰的病人不用）
肝、肌糖原分解↑、脂肪分解↑
α、β受体激动药
实例分析：下列处方是否合理
分析：不合理。
因为肾上腺素类药物除麻黄碱外，均遇碱易氧化变质而失效，致使肾上腺素不能发挥应有的效用。
【临床应用】
1.心跳骤停
2.过敏性休克
肾上腺素为首选药
激动a受体：收缩支气管粘膜血管，消除粘膜水肿，
激动β1受体，兴奋心脏，升高血压
激动β2受体，舒张支气管平滑肌，缓解呼吸困难
抑制过敏物质释放
本品是抢救药物（如青霉素、链霉素、普鲁卡因等）或异性蛋白（免疫血清等）引起的过敏性休克首选药。
过敏性休克: 小血管扩张，毛细血管通透性增加，支气管痉挛，粘膜水肿→呼吸困难
α、β受体激动药
3.支气管哮喘急性发作
皮下或肌内注射能于数分钟内奏效
①激动支气管平滑肌的β2受体，舒张支气管平滑肌
②抑制肥大细胞β2受体释放过敏物质，如组织胺和其他变态物质。
③收缩支气管粘膜血管(α受体)，从而消除哮喘时黏膜水肿和渗出，降低毛细血管的通透性。
α、β受体激动药
4.与局麻药配伍
收缩血管的作用--可延缓局麻药的吸收，减少吸收中毒的可能性
延长局麻药的麻醉时间。
5.局部止血 1:1000
α、β受体激动药
α、β受体激动药
【不良反应】
治疗量：心悸、出汗等
剂量过大：血压剧升，诱发脑溢血
心律失常，诱发室颤
【禁忌症】
高血压、器质性心脏病、动脉硬化、糖尿病、甲亢等
α、β受体激动药
【制剂及规格】
常用量为皮下或肌内注射1次0.25mg～1mg。
【药动学特点】性质不稳定，常采用静滴给药；不易透过血脑屏障。作用时间短暂。
α、β受体激动药
多巴胺
（Dopamine、DA）
【药理作用】 激动α、β、DA受体
1.兴奋心脏：激动β1受体 心肌收缩力↑，
促进NA能神经末梢释放NA 心输出量↑
2.舒缩血管和升高血压：
大剂量时α受体兴奋
作用占优势升高血压
3.改善肾功能：激动DA受体，扩张肾血管，抑制
Na+的重吸收，尿量↑
α、β受体激动药
【临床应用】心源性休克的首选药
抗休克：各种原因引起的休克
心源性、感染性、出血性
心肌收缩力弱、肾功能不良、少尿的休克患者效果好
急性肾功能衰竭：与利尿药合用效果好
应用注意：补充血容量
α、β受体激动药
【化学名】（1R,2S)-2-甲胺基-1-苯丙烷-1-醇盐酸盐
【来 源】麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。
α、β受体激动药
麻黄碱
( Ephedrine、Eph)
（-）麻黄碱 （+）麻黄碱 （-）伪麻黄碱 （+）伪麻黄碱
（1R，2S） （1S，2R） （1R，2R） （1S，2S）
结构中有两个手性碳原子，有四个光学异构体。只有(-)-麻黄碱(1R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄碱(1S,2S)的作用比麻黄碱弱。
【旋 光 性】
α、β受体激动药
本品分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定。
在空气中不易被氧化。
α、β受体激动药
【稳定性】
【制剂及规格】
性质稳定，口服有效；
升压作用缓慢、温和、持久。机理是兴奋α、β-R和促进NA能N末梢释放NA；
中枢兴奋作用较明显；
易产生快速耐受性，不良反应少；
用于支气管哮喘的预防或轻症治疗，低血压，鼻塞，皮肤粘膜水肿等；
α、β受体激动药
【药理作用】
麻黄碱的非法应用：
　它是合成苯丙胺类毒品也就是制作冰毒最主要的原料。由于大部分感冒药中含有麻黄碱成分，可能被不法分子大量购买用于提炼制造毒品。各药店对含麻黄碱成分的新康泰克、白加黑、日夜百服咛等数十种常用感冒、止咳平喘药限量销售，每人每次购买量不得超过5个最小零售包装。
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白加黑：
日片： 对乙酰氨基酚 盐酸伪麻黄碱 氢溴酸右美氧芬
夜片： 对乙酰氨基酚 盐酸伪麻黄碱 氢溴酸右美氧芬
盐酸苯海拉明
新康泰克：
伪麻黄碱 马来酸氯苯那敏（扑尔敏）
泰诺：
对乙酰氨基酚 盐酸伪麻黄碱 氢溴酸右美氧芬
马来酸氯苯那敏（扑尔敏）
二.α受体激动药
肾上腺素受体激动药
【化学名】(R)-4-(2- 氨基-1-羟基乙基)- 1，2-苯二酚
【来源及化学】显酸、碱两性化学性质不稳定，见光易失效；在中性，碱性中氧化失效。药用其盐酸盐。
去甲肾上腺素
【药动学特点】
口服无效
皮下、肌内注射禁用（易产生局部组织坏死）
一般采用静滴法给药
α受体激动药
【药理作用】主要激动α受体，对β1受体作用较弱
α受体激动药
1.心脏 激动心脏的β1受体：弱于肾上腺素
收缩性加强
心率加快
传导加速
心搏出量增加
2．血管
激动血管a1受体，使血管，特别是小动脉和小静脉
收缩。
但可使冠状动脉血流量增加。
血管收缩强度顺序是：
皮肤、粘膜血管 肾脏血管
脑、肝、肠系膜血管 骨骼肌血管
α受体激动药
3.血压 收缩压↑
舒张压
脉压增大
冠脉灌注压升高，流量增大
心输出量不变或稍降低
α受体激动药
【临床应用】
休克和低血压
上消化道出血（用于食道、胃和十二指肠出血）
【不良反应】
局部组织坏死
原因：时间长、浓度高或药液外漏
防治措施：酚妥拉明5-10mg溶于10-15ml生理盐水局部浸润
急性肾功能衰竭
原因：肾血管强烈收缩
α受体激动药
【禁忌症】
高血压
器质性心脏病
少尿无尿严重微循
环障碍疾病
【制剂及规格】
α受体激动药
三. β受体激动药
肾上腺素受体激动药
盐酸异丙基肾上腺素
(Isoprenaline Hydrochloride)
又名喘息定。
【药动学特点】
口服易破坏
气雾吸入给药吸收快
舌下给药吸收快
静脉
β受体激动药
【药理作用】
1.兴奋心脏 强于AD。较少产生心律失常。
2.血管与血压
兴奋心脏，收缩压↑。
扩张血管，骨骼肌、肾、肠系膜等，舒张压↓，脉压差↑
扩张冠状血管，冠脉血流量↑。
3.支气管
松弛支气管平滑肌：平滑肌痉挛时最显著；抑制过敏介质（组胺）的释放。
4.促进代谢 糖原、脂肪分解、增加组织耗氧量。
β受体激动药
β受体激动药
【临床应用】
支气管哮喘：急性发作
房室传导阻滞
心跳骤停
休克
常见心悸、头痛；
久用产生耐受性。
【禁忌证】
冠心病、心肌炎、甲亢
【不良反应】
β受体激动药
【制剂及规格】
选择性地激动β1受体，治疗剂量能增强心肌收缩力，增加心输出量，对心率影响不大。
主要用于治疗心脏外科术后或急性心肌梗死并发的心功不全，也可用于难治性心衰的辅助用药。
连用3天后可因β受体的下调而产生耐受性。
禁用于梗阻型肥厚性心肌病。
β受体激动药
多巴酚丁胺
（dobutamine）
β受体激动药
本类药物选择性激动β2受体，扩张支气管，是目前临床上治疗支气管哮喘的主要药物。
常用药物有沙丁胺醇、克仑特罗、特布他仑。
β2受体激动药
N上取代基对a和b-受体效应的影响
肾上腺素受体激动药对心血管作用的比较
给肾上腺素受体阻断药前后儿茶酚胺类对血压的影响
实例分析
下列处方是否合理
有位患者系阿—斯综合征（心脑综合征）伴有轻度酸中毒，医生开据了下列处方: 用异丙肾上腺素静滴以提高心率，同时用碳酸氢钠纠正酸中毒。
盐酸异丙基肾上腺素注射液 1ml
5%碳酸氢钠注射液 250ml iv
5%葡萄糖注射液 500ml
上述药物混合后静脉滴注。
分析：不合理，两药合用可能析出沉淀或变色，使异丙基肾上腺素药效下降。
因为盐酸异丙基肾上腺素水溶液显酸性，且易被氧化变色，在碱性中变色更快，两者混合液呈碱性，pH8左右，导致出现配伍禁忌。所以两药不能在同一容器中混合，可分别置于不同容器内间隔静滴。
实例分析
β受体激动药
拟肾上腺素药与抗肾上腺素药
一. α受体阻断药
二. β受体阻断药
抗肾上腺素药
抗肾上腺素药
α1、α2：酚妥拉明、酚苄明、乌拉地尔
α1：哌唑嗪
α2：育亨宾
β1、β2：普萘洛尔、吲哚洛尔
β１：美托洛尔、醋丁洛尔
α受体阻断药
β受体阻断药
α 、β受体阻断药 拉贝洛尔
抗肾上腺素药---分类
竞争阻断 受体，舒张血管，血压↓。

短效 酚妥拉明 与a-R结合疏松 弱、快、短 竞争性
长效 酚苄明 与a-R结合牢固 强、慢、久 非竞争性
α受体阻断药
酚妥拉明（phentolamine）
咪唑环
类似组胺
酚羟基
氮原子
胃酸分泌增多
诱发溃疡
口服差
肌内注射
或静脉给药
α受体阻断药
α受体阻断药
①血管扩张：
阻断血管平滑肌α受体 血管扩张，血压↓
直接松弛血管平滑肌
②心脏兴奋：心率↑，心肌收缩力↑，心输出量↑
原因：血压下降，反射性引起心脏兴奋
③拟胆碱作用：（胃肠平滑肌兴奋）
④拟组胺作用：（胃酸分泌增加）
酚妥拉明
【药理作用】
外周血管痉挛性疾病：
血栓性闭塞性脉管炎、肢端动脉痉挛（雷诺症）、NA外漏。
冻伤后遗症、对抗NA静滴外漏。
休克：感染性、出血性、心源性。
顽固性充血性心衰、急性心肌梗塞。
肾上腺嗜铬细胞瘤
【临床应用】
α受体阻断药
【不良反应】
胃肠反应。
体位性低血压、心动过速。
防治：注射后应卧床休息30min；血压过低，选用NA治疗。
【禁忌证】 冠心病、胃炎、溃疡病
α受体阻断药
作用与用途与酚妥拉明相似；
与α-R结合牢固；
作用强大、持久，能维持3～4日。
体位性低血压、反射性心动过速为常见副作用
主要用于外周血管痉挛性疾病、抗休克、治疗嗜铬细胞瘤和良性前列腺增生。
α受体阻断药
酚苄明
选择阻断α1受体→血管扩张→Bp↓，对α2受体无阻断作用，故无反射性地心率↑。
α受体阻断药
哌 唑 嗪
β受体阻断药
β1、β2受体阻断药
β1受体阻断药
α、β受体阻断药
分子中都有芳香环结构。
芳香环侧链为乙醇胺或丙醇胺。
N原子上有较大体积的取代基，多数为异丙基或叔丁基。
2.β受体阻断剂的结构特征
1.分 类
药 物 β受体阻断作用 内在拟交感活性 膜稳定
β1 β2
普奈洛尔 + + - ++
噻吗洛尔 + + - -
吲哚洛尔 + + ++ +
纳多洛尔 + + - -
美托洛尔 + - - +-
阿替洛尔 + - - -
醋丁洛尔 + - + +
β受体阻断药
β受体阻断药
【化学名】1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，又名心得安、萘心安
【性 状】本品为白色结晶性粉末，溶于水。
3.典型药物
盐酸普萘洛尔
(Propranolol Hydrochloride)
显弱碱性
与酸成盐
旋光性
外消旋体
遇光易变质
酸性下易分解
β受体阻断药
β受体阻断药
【旋光性】分子结构中有一个手性碳原子，S（-）异构体活性强，目前药用品为其外消旋体。
【稳定性】本品在稀酸中易分解，碱性时较稳定，遇光易变质。
【鉴 别】本品与硅钨酸试液作用生成淡红色沉淀。
β受体阻断药
β受体阻断药【药理作用】
①β受体阻断作用
心脏抑制：心率↓，传导↓，心肌收缩力↓，心输出量↓，耗氧量↓，血压略降
血管收缩:阻断β受体；心脏抑制，反射性兴奋交感神经，血管收缩，组织血流量↓（肝、肾）冠脉血流↓
血压下降:肾球旁细胞分泌肾素↓，血压↓
支气管平滑肌收缩:支气管平滑肌收缩，对哮喘者易诱发或加重
β受体阻断药
②内在拟交感活性
有些药物在阻断β受体时，还具有较弱的激动β受体的作用。
③膜稳定作用
有些药物在高浓度时能降低细胞膜对钠离子的通透性，产生膜稳定。
β受体阻断药
心律失常：如 窦性心动过速
心绞痛：效果好
心肌梗死：长期应用明显降低复发率及死亡率。
高血压：高肾素型、心输出量偏高者。
甲亢及甲状腺危象辅助治疗
其它：偏头痛（普奈洛尔 ），青光眼（噻吗洛尔）
【β受体阻断药临床应用】
【禁忌证】
心功能不全、窦性心动过缓、房室传导阻滞、支气管哮喘
β受体阻断药
【制剂及规格】
【性 状】白色粉末，微溶于水，溶于乙醇。
【作 用】为β1受体选择性阻断剂，对心脏的β1受体有较强的选择性，适用于支气管哮喘的病人。临床用于治疗高血压、心绞痛和心律失常。
美托洛尔
（Metoprolol）
β受体阻断药
【制剂及规格】
β受体阻断药
对芳环部分的要求不甚严格。在芳氧丙醇胺类中，苯环对位取代的化合物，对β1受体具较好的选择性，如美托洛尔。
侧链部分与β受体激动剂在受体的结合部位相同，其立体选择性是一致的。
侧链氨基以异丙基或叔丁基取代的仲醇结构活性较好。
β受体阻断药
3.β受体阻断剂的构效关系
思考题
1.简述儿茶酚胺类药物的构效关系。
2.预先给予酚妥拉明后能否用肾上腺素作为治疗药物？为什么？
3.试述酚妥拉明的药理作用及临床应用。
4.β-R阻断药严重的不良反应有哪些？

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