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(共44张PPT)
抗糖尿病药
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降血糖药
胰岛素
口服降血糖药
降血糖药
糖尿病
（diabetes mellitus）
糖尿病两种类型：
I型,即胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，胰岛素分泌绝对缺乏。
II型，即非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗，NIDDM占95%以上。
胰岛素
是由胰岛β细胞分泌的一种激素
是分子量为56kD的酸性蛋白质
由A、B两条多肽链由二硫键以共价键相连
胰岛素
（insulin）
1965年我国首先合成牛胰岛素
多由猪、牛胰岛提取
也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得
胰岛素
胰岛素
【药动学特点】
口服无效；皮下注射吸收快。
半衰期：9-10min 但作用可持续数小时。
为延长时间，用碱性蛋白与之结合，再用少量锌使之稳定，注射后→沉淀→缓慢释放吸收。
胰岛素中长效制剂不可静注。
常规给药途径：皮下注射。
胰岛素
【药理作用 】
糖代谢
脂肪代谢
蛋白质代谢
钾离子转运
糖代谢
加速葡萄糖的氧化和酵解，促进糖原的合成和贮存，降低血糖。
胰岛素缺乏时，血中葡萄糖不能被细胞储存和利用，因而血糖浓度升高，如超过肾糖阈180mg/100ml）时，从尿中排出葡萄糖并伴以尿量增加。
胰岛素
脂肪代谢
能促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成，增加脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用增加。
胰岛素缺乏时不仅引起糖尿病，而且引起脂肪代谢紊乱，出现血脂升高，动脉硬化，引起心血管系统严重病变。
胰岛素
蛋白质代谢
胰岛素促进氨基酸进入细胞，然后直接作用于核糖体，促进蛋白质的合成并抑制蛋白质分解。
胰岛素
钾离子转运
促进K+离子内流，提高细胞内K+浓度。
胰岛素
【作用机制】
胰岛素发挥作用是通过与胰岛素受体结合发挥作用。
【临床应用】
胰岛素替代疗法是治疗糖尿病的最合理措施。
主要用于：
胰岛素依赖型（I型）糖尿病；
重度非胰岛素依赖型（II型）糖尿病；
轻、中度糖尿病有合并症：如发热、感染、 甲亢、消耗性疾病，或者分娩、手术、创伤等情况时。
合并酮症酸中毒或高渗性糖尿病昏迷。
胰岛素
1.糖尿病
将葡萄糖、胰岛素和氯化钾三者合用（称为极化液、GIK），可促进钾内流，又减少缺血心肌中的游离脂肪酸，防治心肌梗死时的心律失常。
2. 纠正细胞内缺钾
胰岛素
【不良反应与注意事项】
1．低血糖症
胰岛素过量所致的最常见不良反应。
正规胰岛素迅速降低血糖，出现饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤等交感肾上腺系统兴奋症状。严重者引起昏迷、惊厥及休克，甚至脑损伤及死亡。
长效胰岛素降血糖作用较慢，不出现上述症状，而以头痛和精神情绪、运动障碍为主要表现的中枢神经功能障碍的症状。
胰岛素
胰岛素
2．过敏反应
因胰岛素制剂具有抗原性而产生相应抗体所致。
可用其他种属动物的胰岛素代替，高纯度制剂或人胰岛素更好。
一般反应轻微而短暂，偶可引起过敏性休克。
可用H1受体阻断药治疗，重症时可用糖皮质激素。
胰岛素
3．胰岛素抵抗性
急性型：
并发感染、创伤、手术、情绪激动等所致应激状态时，血中拮抗胰岛素作用的物质增多，使胰岛素的作用明显降低，需短时间内增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位。
正确处理诱因，调整酸碱电解质平衡，加大胰岛素剂量，常可取得良好疗效。诱因消除后抵抗可自行消失，即可恢复正规治疗。
3．胰岛素抵抗性
慢性型：胰岛素需要量＞2OOU/日，且无并发症的糖尿病人。
4.脂肪萎缩
见于注射部位，女性多于男性。应用较纯的胰岛素制剂后较少见。
胰岛素
胰岛素
速效胰岛素:正规胰岛素，作用维持6-8h。
中效胰岛素:低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素，
作用维持18-24h。
长效胰岛素:精蛋白锌胰岛素，作用维持24-36h。
单组分胰岛素:为高纯度胰岛素。
胰岛素制剂
降血糖药
胰岛素
口服降血糖药
1
磺酰脲类（sulfonylureas）
2
双胍类 (biguanides)
3
α-葡萄糖苷酶抑制剂
(α-glucosidase inhibitors)
4
促胰岛素分泌剂
5
胰岛素增敏剂
（oral hypoglycemic agents）
口服降血糖药
口服降血糖药
第一代：甲苯磺丁脲（tolbutamide, D-860）
氯磺丙脲(chlorpropamide)
第二代：格列本脲（glyburide, 优降糖）
格列吡嗪(glipizide)
格列美脲（glimepiride）
第三代：格列齐特(gliclazide, 达美康)
1.磺酰脲类
口服降血糖药
1.降血糖作用
降低正常人及胰岛功能尚存的病人血糖，而对I型或严重糖尿病病人及切除胰腺的动物则无作用。
机制（1）刺激胰岛B细胞释放胰岛素。
（2）胰外作用，增强胰岛素的作用。
【药理作用和作用机制】
口服降血糖药
2.对水排泄的影响
格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用，可用于尿崩症。
3.对凝血功能的影响
为第三代磺酰脲类（格列齐特）的特点。
能使血小板粘附力减弱，代谢旺盛的血小板数减少，刺激纤溶酶原的合成。
口服降血糖药
【临床应用】
◆糖尿病
用于胰岛功能尚存的II型糖尿病且单用饮食控制
无效者。对胰岛素产生耐受的患者用后可刺激内
源性胰岛素的分泌而减少胰岛素的用量。
◆尿崩症
用氯磺丙脲，可使病人尿量明显减少。
口服降血糖药
【不良反应】
一般反应：消化道反应，皮肤过敏，嗜睡，神经痛，肝损害等。
少数出现白细胞、血小板减少，溶血性贫血。
低血糖反应：较严重，持久。
长期应用引起甲状腺功能减退。
口服降血糖药
2.双胍类
（降糖灵）
（降糖片）
口服降血糖药
【药理作用】
糖尿病人用药后血糖可明显降低，但正常人用后，作用不明显。
苯乙双胍
二甲双胍
【作用机制】
1. 促进组织对葡萄糖的摄取；
2. 增加肌肉组织中糖的无氧分解；
3. 减少葡萄糖在肠道的吸收；
4. 减少肝葡萄糖的生成；
5. 改善胰岛素与其受体结合，增强胰岛素的作用
6. 拮抗胰高血糖素等的作用。
口服降血糖药
【临床应用】
用于轻症非胰岛素依赖性（II型）糖尿病，特别是肥胖病人及单用饮食控制无效者。
严重的不良反应是乳酸性酸血症，甚至发生酮尿，苯乙双胍的这一反应发生率高达50%，发生后死亡率也较高。要严格控制使用。
其他：食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻、低血糖等。
【不良反应】
口服降血糖药
口服降血糖药
3.α-葡萄糖苷酶抑制剂
阿卡波糖
（acarbose）
【降糖机制】在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶（ glycoside-hydrolase)，从而减慢水解及产生葡萄糖的速度并延缓葡萄糖的吸收。
【应用】单独应用或与其他降糖药合用，可降低病人的餐后血糖，也可降低空腹血糖。
【副作用】主要为胃肠道反应，腹胀、嗳气。
4.促胰岛素分泌剂
瑞格列奈
（repaglinide）
1998年作为第一个餐时血糖调节剂上市。
【优 点】模仿胰岛素的生理性分泌。
【作用机制】与胰岛B细胞膜上的特异性受体结合促
进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从B细胞
外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2+通道
使细胞外Ca2+进入胞内，促进储存的胰岛素分泌。
口服降血糖药
口服降血糖药
【临床应用】
瑞格列奈对功能受损的胰岛细胞能起到保护作用。
主要适用于Ⅱ型糖尿病患者，老年糖尿病患者也可服用，且适用于糖尿病肾病者。
与双胍类药物合用有协同作用。低血糖较磺酰脲类药物少见。
5. 胰岛素增敏剂(insulin sensitizer)
口服降血糖药
改善患者的胰岛素抵抗状态，对糖尿病治疗具有重要意义。
胰岛素抵抗有获得性及遗传性两种：
Ⅰ型病人仅有获得性胰岛素抵抗，在控制血糖后胰岛素抵抗可消失；
Ⅱ型病人的胰岛素抵抗是遗传性的，需给予提高机体胰岛素敏感性的药物进行治疗。
噻唑烷酮类化合物
（ thiazolidinediones，TDs）
是一类新型的胰岛素增敏剂，能显著改善胰岛素抵抗及相关代谢紊乱，对II型糖尿病及其心血管并发症均有明显疗效。包括罗格列酮（rosiglitazone）、吡格列酮（pioglitazone）、曲格列酮（troglitazone）等。其中，罗格列酮、吡格列酮等已获准上市。
口服降血糖药
口服降血糖药
【药理作用与作用机制】
1.改善胰岛素抵抗、降低高胰岛素血症和高血糖
对Ⅱ型糖尿病，可使患者空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平明显降低；低血糖的发生率也明显降低。在口服常规降糖药失效而改用胰岛素仍控制欠佳的患者中加用罗格列酮也可明显减少每日所需的胰岛素用量。
口服降血糖药
2.纠正脂质代谢紊乱
胰岛素抵抗的脂质代谢异常表现为甘油三酯、游离脂肪酸水平增高，高密度脂蛋白(HDL) 降低，低密度脂蛋白（LDL）氧化修饰增强。TDs能显著降低患者血浆中游离脂肪酸、甘油三酯水平，增加HDL-C的水平，增强LDL对氧化修饰的抵抗能力。
口服降血糖药
3.改善高血压
可使患者收缩压、平均血压、舒张压降低。在体外还具有血管舒张活性，其机制可能与阻断血管平滑肌Ca2+和K+内流有关。
4.对Ⅱ型糖尿病血管并发症的防治作用
①抗动脉粥样硬化，减少心血管疾病病死率。
②明显减轻肾小球的病理改变，延缓蛋白尿的发生。
5.改善胰岛B细胞功能
增加胰腺胰岛的面积、密度和胰岛素含量，但对胰岛素的分泌无影响。
【药理作用与作用机制】
【临床应用】
主要用于产生胰岛素抵抗的糖尿病病人和Ⅱ型糖尿病。
口服降血糖药

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