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抗结核病药
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结核病及其药物治疗
结核病是由结核分枝杆菌引起的一种常见的慢性传染性疾病。
结核分枝杆菌为一种耐酸杆菌，它对酸、碱和某些消毒剂等具有高度的稳定性。因此导致结核杆菌可以通过呼吸道、血液和淋巴系统被带到机体的各组织、器官，感染部位很广如肺、脑、骨、皮肤和眼等，其中以肺结核最为常见。
自发现结核菌后，人们曾先后试用铜、锰、钙等金属化合物和磺胺、砜类来治疗结核病，但均因效果不佳或毒性太大而逐渐被淘汰。直到1944年后相继发现链霉素、对氨基水杨酸钠和异烟肼及其衍生物后，开始了结核病化学治疗的新时期。进入上世纪60年代，又开发了利福平和盐酸乙胺丁醇等具有较强的抗结核菌作用药，并且可以成为首选药物，治疗结核病的化学药物得到了进一步发展。
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按临床用药分两大类
一线药--临床将疗效好、毒性较小、患者易接受
二线药--疗效差、毒性大
按药物的来源分两大类
抗生素类
合成抗结核病药
概念及分类
抗结核病药
能抑制或杀灭结核分枝杆菌的药物。
（Antitaberculosis Drug）
概念及分类
抗生素类抗结核药主要有硫酸链霉素(Streptomycin
sulfate)、利福霉素(Rifamycin)、紫霉素(Viomycin)、卷曲（卷须）霉素(Capreomycin)等。
硫酸链霉素临床用于治疗各种结核病，尤其对结核性脑膜炎和急性浸润型肺结核有很好的疗效，缺点是容易产生耐药性，详细内容见本书第十二章抗生素。
紫霉素对结核菌有效，但毒性比链霉素大。
简介
卷曲（卷须）霉素为活性多肽抗结核病药，包括四种，但一般与合成抗结核病药如对氨基水杨酸钠和异烟肼合用，不宜与硫酸链霉素或紫霉素合用。
利福霉素口服吸收好，抗结核活性强，对结核杆菌、麻风杆菌和革兰氏阳性菌都有很强的抑制作用，特别是对耐药性金黄色葡萄球菌也具有很强的抗菌作用。
简介
典型药物
（Rifampicin）
【化学名】3-[[（4-甲基-1-哌嗪基）亚氨基]甲基]-利福霉，又名甲哌利福霉素。
【性状】本品为鲜红或暗红色结晶性粉末；无臭，无味。其
1％水混悬液的pH为4.0～6.5。
利福平
利福平
不稳定：遇光水溶液易氧
化损失效价，在碱性条件
下易被氧化成醌型化合物。
不稳定：强酸性条件下易分解,
即其醛缩氨基哌 嗪易在C＝N处分解，
pH：4.0~6.5
酯键、酰胺键
易水解
1，4-萘二酚
【稳定性】本品分子结构中含有1，4-萘二酚，遇光水溶液
易氧化损失效价，在碱性条件下易被氧化成醌型
化合物。强酸性条件下易分解, 即其醛缩氨基哌
嗪易在C＝N处分解，成为缩合前的醛和氨基哌嗪
二个化合物。在弱酸性下较稳定，故本品酸度应
控制在pH=4.0～6.5范围内。
【鉴 别】本品与亚硝酸钠试液反应，显橙色-暗红色。
利福平
【药动学特点】
口服吸收迅速而完全，但与食物、对氨基水杨酸同服可减少其吸收，故需空腹服用。
穿透力强、体内广泛分布，可进入细胞、脑脊液、痰液、结核空洞内。
主要在肝内代谢，代谢产物可经尿、粪、泪液、痰和汗液排泄，呈桔红色。
利福平
利福平
【药理作用】
为广谱抗微生物药
结核分枝杆菌、
麻风杆菌、
G+--耐药金葡菌
G---沙眼衣原体
利福平
【临床应用】
各种结核病
沙眼
麻风病
注意：单用易耐药，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，与异烟肼联合使用既增强疗效又能延缓耐药性的产生。
利福霉素是由链丝菌发酵产生的抗生素，从发酵液中分离得到利福霉素A、B、C、D、E，均为碱性物质，化学性质较不稳定。其中仅利福霉素B分离得到纯品，其化学结构为27个碳原子的大环内酰胺。天然的利福霉素稳定性差，已少在临床上使用。
①将利福霉素B经氧化、水解、还原得到利福霉素SV，对革兰氏阴性菌和结核杆菌的作用比利福霉素B强，但口服吸收较差。
利福霉素的来源与结构改造
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②当利福霉素SV与1-甲基-4-氨基哌嗪成腙时，产生了现在临床上使用的半合成衍生物利福平，比利福霉素SV强32倍。
③以利福平为基础，进一步合成其新的衍生物，作用较突出的有利福定和利福喷丁。两者的抗菌谱与利福平相同，抑菌作用比利福平强3～10倍以上。利福定也是我国开发的一种抗结核病药，血药浓度比较高。
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课堂活动
结核病人服用利福平后，病人的尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色，这是什么原因？
利福平为鲜红或暗红色结晶性粉末，其代谢产物具色素基团，亦带有颜色；病人的尿液、粪便、唾液、泪液、痰液及汗液常呈橘红色，是由于利福平及其代谢产物的排泄作用所致。
合成抗结核药物主要包括水杨酸类的对氨基水杨酸钠，异烟肼及其与香草醛缩合得到衍生物异烟腙（Isoniazone），盐酸乙胺丁醇等。
课堂活动
【化学名】4-氨基-2-羟基苯甲酸钠
盐二水合物，别名PAS-Na
【性 状】本品为白色或类白色结晶或结晶性粉末，无臭，
味甜带咸。易溶于水，乙醇中略溶。
【稳定性】本品的原料药及钠盐水溶液露置日光下或遇热，
其颜色变深，可显淡黄、黄或红棕色。
（Sodium Aminosalicylate）
对氨基水杨酸钠
典型药物
对氨基水杨酸钠
盐：易溶于水
剂型：粉针剂；片剂
酚羟基
芳伯胺基
易被氧化
稳定性差
鉴别：重氮化偶合反应
防氧化措施
鉴别：与三氯化铁反应
对氨基水杨酸钠
【合成】本品的合成是以间氨基酚为原料，在碳酸氢钠的溶液中，于加热、加压下分次通入二氧化碳气体进行羧化反应制备。反应过程中高温和加压对羧化反应有利。本品精制时采用加酸调pH值和再加入碳酸氢钠制备钠盐的方法。
NaHCO3,CO2
对氨基水杨酸钠
【鉴别】本品分子结构中含有酚羟基和芳伯氨基，可利
用其颜色反应与其他药物相互区别。
【作用】本品可用于治疗各种结核病，对肠、骨结核及
渗出性肺结核有较好疗效，但易产生耐药性，
又因在体内吸收和排泄均较快，为保持有效浓
度，使用剂量较大。现多与链霉素、异烟肼合
用，既可增加疗效，又减少病菌的抗药性。
课堂活动
对氨基水杨酸钠注射液长时间放置或露置日光下，其颜色变深，可显淡黄、黄或红棕色，是什么原因？
原因是对氨基水杨酸钠结构中氨基及羟基与苯环共轭，使与苯环上与羧基相连的碳原子上电子云密度增加，有利于H+的进攻，因而易脱羧失去二氧化碳，生成间氨基酚，再被氧化成有色的联苯醌类化合物，可显淡黄、黄或红棕色。本品在酸性下较易脱羧，中性或偏碱性时脱羧较慢，温度对脱羧也有显著的影响，温度越高其脱羧越快。
对氨基水杨酸钠与其他药物相互区别时，可以采用什么反应？反应现象是什么？
1.本品分子结构中含有酚羟基，可与三氯化铁试液反应，产生紫红色；
2.本品分子结构中亦含有芳伯氨基，可与亚硝酸钠、盐酸和碱性β-萘酚进行重氮化-偶合反应，生成橙红色沉淀。上述反应均可用于本品与其他药物的相互区别。
课堂活动
【化学名】4-吡啶甲酰肼，别名雷米封（Rimifon）。
【性 状】本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，
味微甜后苦。易溶于水，微溶于乙醇，几乎不溶于乙醚。
【稳定性】本品含有酰肼基，水溶液露置日光下或遇热
颜色变深，可显黄或红棕色，必须避光保存。本品水溶
液还易水解失效。
（Isoniazid）
异烟肼
典型药物
异烟肼
酰肼
酸、碱条
件下水解
烟酸+肼
肼有毒，变异后不再服用
吡啶环
不稳定，防水解
制剂：片剂，粉针剂
粉针剂：①现用现配；②灭菌在100℃流通蒸汽灭菌30min；
③避免与金属容器接触
与金属离子
形成螯合物
影响水解因素：
光、金属离子、
温度、pH值等
异烟肼
拓展提高:异烟肼的合成
本品合成是以4-甲基吡啶为原料，将其与水蒸气共同在五氧化二矾的催化下，通入空气，经空气中的氧氧化成异烟酸，再与肼缩合得到异烟肼粗品，经精制而得。
在异烟肼的缩合反应中，常有一些不溶性的副产物生成，影响其产品质量；也会由于反应不完全产生游离肼，与水杨醛作用生成不溶性化合物，上述杂质均可通过加入过量的蒸馏水除去。
课堂活动
异烟肼在放置过程中其注射液常析出“小白点”，有时会发生变色现象，所以药典规定异烟肼的注射液要制成粉针剂，原因是什么？如果制备其制剂还应采取哪些增强稳定性的措施？
由于酰肼基的存在可导致本品水溶液易水解失效，水解生成异烟酸和游离肼，使毒性增大，且遇光渐变质，露置日光下或遇热颜色变深，可显黄或红棕色，而变质后不能供药用，所以药典规定异烟肼的注射液要制成粉针剂。光、重金属、温度、pH等因素均可加速水解的进行。
针对本品的稳定性较差，制备制剂时应采取如下措施：①配置其注射剂时可将其制成粉针剂或加盐酸调pH=5.5～6.0，制成酸性注射液；②灭菌时应严格控制温度和时间，一般为100℃流通蒸汽灭菌30min；③由于微量金属离子的存在可使异烟肼溶液变色，故配制时，应避免与金属器皿接触。④配制过程中应注意密闭、避光。
课堂活动
【鉴 别】本品具有很强的还原性，与氨制硝酸银试液作用，即被氧化生成异烟酸，并生成氮气与金属银，在管壁有银镜生成。此反应可作为异烟肼的鉴别反应。
异烟肼
本品可与铜离子、铁离子、锌离子等多种金属离子螯合，形成有色螯合物，使本品溶液变色。如与铜离子在酸性条件下生成单分子螯合物呈红色。本品精制过程使用活性炭脱色时，也应注意铁盐杂质的含量。
异烟肼与铜离子的螯合物
本品因含有吡啶环，与生物碱沉淀剂可以产生沉淀反应，如与碘化铋钾（酸性）作用生成红棕色沉淀。
异烟肼
【体内代谢】
口服吸收迅速而完全。分布广泛，易透过血脑屏障和细胞膜，并能渗透到浆膜腔、纤维化或干酪样病灶中。
主要在肝内乙酰化代谢失活，其乙酰化速度有明显的种族和个体差异。代谢产物及小部分原形药物经肾排泄。
异烟肼
【药理作用】
异烟肼对结核分枝杆菌具有高
度的选择性
低浓度抑菌
高浓度杀菌
单用易耐药，故常与链霉素、
对氨基水杨酸钠合用，既可
有协同作用，又减少结核病
菌的抗药性。
异烟肼
【临床应用】
临床首选用于治疗各种类型的结核病，
常需与其他一线抗结核药联用。
对急性粟粒性结核和结核性脑膜炎则
需增大剂量，必要时采用静脉滴注。
【不良反应】
神经系统反应
肝毒性
胃肠道反应
异烟肼
维生素B6与异烟肼神经系统毒性
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【作用】本品可用于治疗各种结核病，高效、低毒。由
于单独使用易产生耐药性，常与链霉素、对氨
基水杨酸钠合用，既可有协同作用，又减少结
核病菌的抗药性。
异烟肼
拓展提高:异烟肼的代谢与构效关系
异烟肼口服后迅速被吸收，食物和各种耐酸药物可能会干扰其吸收，因此异烟肼应空腹服用。主要代谢物为N-乙酰异烟肼，约占服用量的50％～90％，并由尿排除，但N-乙酰异烟肼的抗结核作用仅为异烟肼的1％。
异烟肼的构效关系研究表明酰肼基与吡啶环的氮原子必须处于对位，活性最强，处于间位或邻位活性减弱或消失。酰肼基上的氢原子可以被烷基或芳基取代，但仅N2取代的衍生物有抗菌活性，而N1取代的衍生物无抗菌活性。目前在所有异烟肼衍生物中，仍以异烟肼的活性最强。
【性 状】本品为白色结晶性粉末，无臭。略有引湿性，
水中极易溶解，乙醇中略溶，几乎不溶于乙醚。
【旋光性】本品含两个手性碳原子，有三个旋光异构体，
药用品为右旋体，右旋体的活性是内消旋体的12倍，左旋
体的200–500倍。人类对乙胺丁醇结构优化过程中合成了
大量的衍生物，但没有发现活性更好的衍生物。
（ Ethambutol Hydrochloride ）
盐酸乙胺丁醇
典型药物
【稳定性】本品水溶液对热稳定。
【鉴 别】本品水溶液加入氢氧化钠溶液与硫酸铜试液反
应，生成深蓝色络合物(1:1)。本品水溶液与
苦味酸试液反应生成苦味酸盐沉淀。
【作 用】本品的抗菌机制可能与二价金属离子的络合有
关，通过干扰多胺（Polyamine）及金属离子
的功能，干扰细菌RNA的合成。主要适用于对
异烟肼、链霉素有耐药性的结核杆菌引起的各
型肺结核及肺外结核，多与异烟肼、链霉素合
用，单纯使用本品易产生耐药性。
盐酸乙胺丁醇
利福平在服用时应注意和问题？
抗结核病药的用药原则是什么？
药典规定异烟肼的注射液要制成粉针剂，原因是什么？如果制备其制剂还应采取哪些增强稳定性的措施？
思考题

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