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人工合成抗菌药
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人工合成抗菌药
喹诺酮类药物
磺胺类药物
其他合成抗菌药
包括：
喹诺酮类
磺胺类
甲氧苄啶
硝基呋喃类
甲硝唑
人工合成抗菌药
是一类人工合成的以原核生物DNA促旋酶（G-）和拓扑异构酶Ⅳ（G+）为作用靶点的抗菌药物。
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物
(quinolones）
DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长所必需的酶，其中任一种酶受到抑制都使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡。
DNA促旋酶和拓扑异构酶Ⅳ都是细菌生长所必需的酶，其中任一种酶受到抑制都将使细胞生长被抑制，最终导致细胞死亡
一、药物的发展概况及结构类型
喹诺酮类抗菌药主要是由吡啶酮酸并联苯环、吡啶环或嘧啶环等芳香环组成的化合物，按其基本母核结构特征可分为：
萘啶羧酸类
吡啶并嘧啶羧酸类
喹啉羧酸类
喹诺酮类药物
发展阶段 代表药物 抗菌谱特点
第一阶段 1962～1969 抗G- ，对G+无效
易产生耐药性，易被代谢，作用时间短，中枢毒性大
第二阶段 1970～1977 引入哌嗪环
抗G- 、对G+亦有效，对绿脓杆菌有效，耐药性降低，毒副作用小
第三阶段 1978～今 引入F原子
广谱抗菌药，抗G- 、G+，对支原体、衣原体、分支杆菌也有作用，应用范围广
喹诺酮类药物
第三代主要有诺氟沙星、培氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等
第一代主要有萘啶酸。
第二代主要有吡哌酸和西诺沙星。
喹诺酮类药物
第四代目前主要有莫西沙星、加替沙星、司帕沙星等
强的光毒性，2001年从市场撤除
喹诺酮类药物
1位为取代的氮原子
4位酮羰基
3位羧基
第三、四代喹诺酮类抗菌药6位为氟原子
5、7、8位可有不同的取代基
二.结构特点
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物
不宜和牛奶等含钙、铁
等食物和药品同时服用
显弱碱性，与酸成盐
遇光照可分解，应采取避光措施
注射剂-粉针剂
显弱酸性，在水中溶解度小，但在强碱水溶液中有一定溶解度。
有的医生在给病人开处方给药时，特别注上喹诺酮类抗菌药应在饭后服用，最好与食物同服可避免对胃肠道的刺激；因而病人在服药时与大量食物同服，虽然避免了对胃肠道的刺激，但药效也受到影响，请分析原因。
讨论：喹诺酮类抗菌药应怎样口服？
课堂活动
分析：因为喹诺酮类抗菌药含有羧基显酸性，对胃肠道有刺激性，应饭后服用。
但由于其3，4位的羧基和酮羰基极易和金属离子如钙、镁、铁、锌等形成螯合物，降低药物的抗菌活性，所以这类药物不宜和牛奶等含钙、铁等食物和药品同时服用。但与食物同服时应注意食物种类，最好服用食物15分钟以后再服。
课堂活动
三、药动学特点
大多口服吸收好，血药浓度相对较高
血浆蛋白结合率低，组织穿透力强，体内分布广，可进入骨、关节、前列腺等，组织中药物浓度常等于或大于血药浓度（哌嗪环及F原子引入）。
半衰期相对较长，多为3.5～7h
多数药物经肾排泄
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物
四、抗菌特点
对G-菌
对G+球菌
某些品种对铜绿假单胞菌、分
枝杆菌属、支原体、衣原体及军
团菌、厌氧菌也有抑制作用。
五、抗菌作用机制
抑制Ⅱ型拓扑异构酶（DNA回旋酶和拓扑异构酶Ⅳ）,阻碍DNA合成而导致细菌死亡。
细菌耐药机制
（1）作用的靶分子－Ⅱ型拓扑异构酶变异。
（2）细菌细胞膜孔蛋白通道通透性改变。
（3）主动外排。
喹诺酮类药物
六、临床应用
第三、四代喹诺酮类药物应用广泛:
1.敏感菌的各部位感染
诺氟沙星（氟哌酸）主要用于泌尿道、胃肠道感染。
环丙沙星（环丙氟哌酸）、氧氟沙星（氟嗪酸）应用广泛。
2.伤寒、副伤寒可作首选（代替氯霉素）
喹诺酮类药物
七、不良反应
1.胃肠反应
2.中枢神经系统反应:有癫痫病史者禁用。
3.关节病变和影响软骨发育:小儿和孕妇不宜使用。
4.肝肾损害:大剂量或长期使用易致肝脏损害。在碱性尿液中可析出结晶而损伤肾脏。
5.过敏反应:可见药疹、瘙痒、红斑、光敏反应等，用药期间应避免阳光直射。
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物
八、应用注意
1.环丙、依诺沙星与茶碱合用时，可减慢茶碱在体内的清除，出现茶碱中毒症状甚至惊厥。
2.与碱性药物同服可碱化尿液，引起喹诺酮类药物肾小管内析出，增加对肾脏的损害。
3.与非甾体类抗炎药镇痛药合用，可增加中枢的毒性反应。
表现为病人皮肤被阳光（包括人工紫外线）照射部位出现红斑或严重的大疱疹。
一般来讲药物结构以8位氟原子取代物的光毒性最大，8位甲氧基取代物光毒性最小。
氟喹诺酮类药物的光毒性反应
相关链接
防治措施：在处方喹诺酮类药物时，应详细询问病史，光敏患者应慎用此类药物。同时，应嘱咐患者用药期间避免日晒，提倡尽量缩短用药时间，减少用药剂量，以防不良反应的发生。
课堂活动
讨论：
某个医院护士给病人静脉点滴三代喹诺酮类抗菌药时用黑色纸包裹输液瓶，有必要吗？
根据我们所学的知识，对喹诺酮类抗菌药应采取哪些避光措施？
课堂活动
喹诺酮类抗菌药遇光照可分解，可对病人产生光毒性反应，使用前后均应避光。但静脉点滴时由于时间短暂，没有必要用黑色纸包裹输液瓶。
应采取避光措施是：使用前运输和贮存时要避光，病人用药后（特别是静脉点滴该类药物后）要避免阳光暴晒。
拓展提高：喹诺酮类抗菌药的构效关系
1.3位羧基和4位酮羰基是必需结构部分。
2.N1位上的取代基对抗菌活性贡献很大，以乙基、环丙基、氟乙基取代时活性最佳。
3.6位引入氟原子比6-氢的类似物活性提高30倍。
4.7位引入五元或六元杂环可明显增加抗菌活性，其中以哌嗪最佳。
5.8位引入取代后，光毒性减小。
【化学名】1-乙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-（1-哌嗪基）
-3-喹啉羧酸，又名氟哌酸。
九、典型药物
诺氟沙星
（Norfloxacin）
喹诺酮类药物
【稳定性】
本品避光保存五年未变化，日光照射30天可检出三种分解产物。
抗菌谱广，尤其对革兰氏阴性菌强大杀菌作用。
【抗菌作用】
喹诺酮类药物
【临床用途】
是最早应用于临床的第三代喹诺酮类药物。
是治疗急、慢性骨髓炎和化脓性关节炎的本类药物的首选。
伤寒杆菌对本类药物高度敏感，可替代氯霉素作为治疗伤寒的首选药。
喹诺酮类药物
【不良反应】
(1)胃肠反应
(2)中枢神经毒性
(3)过敏反应
(4)在动物实验中发现可能潜在的致畸作用及影响幼年动物关节发育。
喹诺酮类药物
环丙沙星
（ ciprofloxacin，环丙氟哌酸）
喹诺酮类药物
喹诺酮类药物
【药理作用特点】
①左氧氟沙星作用是氧氟沙星的2倍。
②水溶性好，是氧氟沙星的8倍，更易制成注射剂。
③毒副作用小。左氧氟沙星在喹诺酮类药物中亦被认为安全性最好，光毒性等不良反应在现有喹诺酮类药物中最轻。
氧氟沙星和左氧氟沙星
喹诺酮类药物
1.患儿，男，12岁，因腹泻就诊，入院诊断为胃肠炎，给予静脉滴注用乳酸左氧氟沙星注射液100ml。
2.患者，女，42岁，因咳嗽、咳痰10天，伴头痛、咽痛、发热，在内科门诊治疗，给予0.9％氯化钠注射液、注射用头孢曲松钠2g、地塞米松磷酸钠注射液5mg、氨茶碱注射液0.125g，0.2％左氧氟沙星氯化钠注射液200ml
处方分析
洛美沙星
（lomefloxacin）
口服吸收好，生物利用度高，体内分布广，体内抗菌活性高于诺氟沙星及氧氟沙星，但不及氟罗沙星。
光敏反应最常见。
喹诺酮类药物
人工合成抗菌药
喹诺酮类药物
磺胺类药物
其他合成抗菌药
相关链接
磺胺类药物的发现
4.从副作用发现新药
发现了具有磺胺结构的
–利尿药—氢氯噻嗪
–降血糖药—格列齐特
2.1932年Domagk发现了百浪多息（Prontosil）
1.早在1908年就被合成--–仅作为合成偶氮染料的中间体
3.至1946年共合成了5500余种磺胺类化合物
有20余种在临床上使用
–1, 有且只有含磺酰胺的偶氮染料才有抗链球菌的作用
–2, 无论是Prontosil还是Prontosil soluble在体外均无效，只有在动物体内显效
–3, 从服该药病人尿中分离得到对乙酰氨基苯磺酰胺
磺胺类药物
1.治疗全身感染的药物
短效磺胺：磺胺异噁唑(SIZ)
中效磺胺：磺胺嘧啶(SD)、磺胺甲噁唑(SMZ)
长效磺胺：磺胺多辛(SDM)
2.治疗肠道感染的药物
柳氮磺吡啶(SASP)
3.局部外用药物
磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)、磺胺醋酰(SA)
一、磺胺药分类及常用药
（氨基，N4） （磺酰氨基，N1）
二、结构通式
母体为对氨基苯磺酰胺，将磺酰胺基的氮原子称为N1，芳伯氨基的氮原子称为N4。磺胺类药物的结构通式为：
磺胺类药物
磺胺类药物
显弱酸性
与金属离子反应
显弱碱性
芳伯胺基的反应
制剂：滴眼剂；外用擦剂。
<碳酸
不稳定
鉴别
性状
灼烧熔融变色
具酸碱两性
芳伯氨基的反应
磺酰氨基的反应
苯环上的反应
N1、N4上取代基的反应
三、理化性质
磺胺类药物
课堂活动
讨论:配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水能否在煮沸、放冷数天后，再用来溶解其钠盐原料配制注射液？
不能。因为磺胺类药物钠盐属于强碱弱酸盐，且磺胺类药物的弱酸性小于碳酸的酸性，配制磺胺类药物钠盐注射液的注射用水在煮沸、放冷数天后，会吸收空气中二氧化碳形成碳酸，溶解磺胺类药物钠盐后会导致析出磺胺类药物的沉淀。
课堂活动
讨论:磺胺类药物虽然易被氧化变色，但保存得好，可贮存多年而不变质，如何保存？
根据影响药物氧化的环境因素，磺胺类药物易被氧化变色，保存时应采取的措施是：
注意调节pH值，加抗氧剂和金属离子络合剂，避光、密闭和阴凉处保存。
磺胺类药物
四、药动学特点
用于全身感染的磺胺药口服迅速吸收，在组织和体液中广泛分布。
不同药物与血浆蛋白结合率差别较大，结合率低者如SD易透过血脑屏障，脑脊液中浓度高。
磺胺药主要经肝脏乙酰化代谢而失活，且溶解度降低，尤其在酸性尿液中易析出结晶而损害肾脏。
磺胺类药物
抗菌谱广
对大多数G+和G-均有抑制作用
葡萄球菌、肺炎球菌、大肠埃希菌、鼠疫耶尔森菌
沙眼衣原体、放线菌
四、药理作用
葡萄球菌
沙眼衣原体
作用机制
PABA
+
二氢蝶啶
二氢叶酸合成酶
二氢叶酸还原酶
二氢
叶酸
抑制
抑制
甲氧苄啶
四
氢
叶
酸
一碳基团
菌体
DNA,RNA蛋白质
（微生物）
外源性叶酸 （人及哺乳动物）
磺胺类药物
五、竞争性拮抗
磺胺类药物能和PABA竞争性拮抗
分子大小和电荷分布极为相似的缘故
磺胺类药物
呼吸系统及皮肤、软组织感染选用SMZCO或配合其他药物治疗。
泌尿系统感染选用尿中药物浓度高的SIZ、SMZCO等。
流脑首选血浆蛋白结合率低、颅内浓度较高的SD。
肠道感染。
六、临床应用
七、不良反应
1.泌尿系统损害（肾损害）：
乙酰化产物溶解度低，在尿液酸性时易析出结晶。
a.多饮水，同服等量碳酸氢钠（尿量＞1.5L∕d）。
b.尿检查（有结晶、RBC停药）避免长期应用。
c.肾功能不良、少尿、脱水禁用。
磺胺类药物
磺胺类药物
3.造血系统反应：Pt↓ WBC↓
4.其它：消化道反应；溶血反应等
2.过敏反应：用药前问药物过敏史。 交叉过敏
措施：（1）一出现即停药，并用抗组胺药或糖皮质
激素治疗；（2）问病人是否有过敏史。
课堂活动
讨论:
防治磺胺类药物对泌尿系统损害的措施是什么？
应避免长期用药，假若需要长期服用时，应与NaHCO3同服，以碱化尿液，提高乙酰化物在尿中的溶解度。服药同时应多饮水，并定期检查尿常规。
七、应用磺胺药物应注意
①首剂加倍。
②脓液和坏死组织含大量PABA，局部应先清创排浓。
③人体细胞能直接摄取外源性叶酸，不受磺胺药影响。
磺胺类药物
八、常用药物及临床应用
磺胺嘧啶银
磺胺甲恶唑（新诺明）
磺胺醋酰钠
磺胺嘧啶
（一）磺胺嘧啶(SD)
首选治疗流行性脑脊髓膜炎
磺胺嘧啶银（SD-Ag）
①临床防治烧伤、创伤感染。
②抗菌作用不受PABA影响
磺胺类药物
（二）复方制剂
复方磺胺甲噁唑(复方新诺明）
组成：磺胺甲噁唑(SMZ)+甲氧苄啶(TMP)（5：1）
应用：敏感菌所致的呼吸道、泌尿道、肠道感染及伤寒、疟疾等
磺胺类药物
磺胺类药物
（三）其他药物应用特点
①治疗肠道感染的药物
柳氮磺吡啶(SASP)
治疗溃疡性结肠炎、肠道术前准备
②局部外用药物
磺胺米隆(SML)、磺胺嘧啶银(SD-Ag)
对绿脓杆菌作用强。用于烧伤、创伤感染
磺胺醋酰(SA)
治疗结膜炎、角膜炎、沙眼
实例分析
某患者诊断为流行性脑膜炎，医生开据了下列处方：
10%磺胺嘧啶钠注射液2ml
维生素C注射液 5ml i.v.
10%葡萄糖液 500ml
分析处方，判断其是否合理并说明原因，如不合理需采
取什么措施？
实例分析
分析：不合理，磺胺类药物显弱酸性，且其弱酸性小于碳酸的酸性，其钠盐的水溶液遇酸性药物会析出沉淀；维生素C注射液显酸性，两种药液混合会发生沉淀，所以应将上述两种注射液分别给药。
拓展提高:磺胺类药物的构效关系
根据对大量磺胺类衍生物的结构与药理作用和临床应用实践的研究结果，归纳总结出磺胺类药物的构效关系：
对氨基苯磺酰胺是产生抗菌作用的必须结构。
苯环被其它环代替或在苯环其它位置上引入基团，均使其抑菌作用降低或完全失去。
磺酰氨基N1单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代的衍生物，抑菌作用一般均较磺胺为强，毒性也低。一般均丧失活性，即N1上保留一个氢原子是必要的。
N4氨基游离有活性，如被已有取代基修饰的氨基取代，但在体内能被水解或还原为氨基时有效，其他基团取代则无效。
人工合成抗菌药
喹诺酮类药物
磺胺类药物
其他合成抗菌药
其他合成抗菌药
抗菌增效剂类型
是指与抗菌药配伍使用后，能通过不同的作用机制增强抗菌药的抗菌活性。
目前临床使用的抗菌增效剂不多，按增效机制不同分为三类：
本身具有抗菌活性，与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药的抗菌活性，如甲氧苄胺嘧啶。
本身不具有抗菌活性或抗菌活性很弱，与其它抗菌药合用可增强其它抗菌药的抗菌活性，如棒酸。
本身不具有抗菌活性，与其它抗菌药合用时通过影响其代谢可增强其它抗菌药的抗菌活性，如丙磺舒。
抗菌增效剂
又称甲氧苄氨嘧啶。因可与多种抗菌药物合用，增加后者抗菌效应，故又称抗菌增效剂。
甲氧苄啶
甲氧苄啶
（trimethoprim，TMP）
溴莫普林
美替普林
四氧普林
通过选择性抑制细菌的二氢叶酸还原酶活性，使二氢叶酸无法还原成四氢叶酸。
1.抗菌作用
甲氧苄啶
2.临床应用
非磺胺药，但与磺胺药合用可增强疗效。
特点：
抗菌谱:与磺胺药相似，但稍强
机制:抑制菌体二氢叶酸还原酶，干扰四氢叶酸合成
抗药性:单用易产生耐药性
临床应用:常与磺胺甲噁唑(SMZ)合用治疗敏感菌所致感染（半衰期与磺胺甲噁唑相近）
（SMZ+TMP 复方新诺明）
甲氧苄啶
①TMP和SMZ体内过程、t1/2相近，抗菌谱相似；
②TMP抑制二氢叶酸还原酶，SMZ抑制二氢叶酸合成酶，双重阻断敏感菌的叶酸代谢，抗菌作用大大增强，甚至呈杀菌作用。
③联合用药减少耐药性产生。
课堂活动
TMP和SMZ合用可增效，为什么？
3.不良反应
毒性较低。但长期使用可影响叶酸代谢，引起白细胞和血小板减少等及时停药并给予甲酰四氢叶酸制剂治疗。
本品可能致畸。孕妇及血液病者禁用。
甲氧苄啶
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棒酸（克拉维酸）本身抗菌活性很弱，但具有抑制β-内酰胺酶的作用，可显著增强β-内酰胺类抗生素的作用，如与头孢霉素、羟氨苄西林合用分别可增强其抗菌活性2～8倍与130倍。
临床常用抗菌增效剂的作用特点
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丙磺舒（增加尿酸排泄药）可抑制有机酸从哺乳动物肾脏的排泄，因而可以抑制青霉素类、头孢菌素类及对氨基水杨酸等有机酸类抗菌药物的排泄。如与青霉素合用可降低青霉素的排泄速度，提高其在血中的浓度而增强青霉素的抗菌作用。
临床常用抗菌增效剂
的作用特点
硝基咪唑类
甲硝唑（灭滴灵）
替硝唑
硝基呋喃类
1923年人们确定糠醛具有杀菌作用，由此引起对呋喃类衍生物抗菌作用的研究，合成了许多类似化合物并筛选其抗菌活性。如硝基呋喃类的呋喃唑酮(Furazolidone)、呋喃妥因(Nitrofurantoin)和呋喃西林(Nitrofural)等开始在临床上使用。
呋喃唑酮（痢特灵）
呋喃西林
呋喃妥因：用于敏感菌引起的泌尿道感染
口服吸收少，肠道浓度高。主要用于细菌性痢疾及肠炎
外用于治疗创伤、
烧伤、化脓性皮炎、
中耳炎、泪囊炎、
阴道炎、膀胱冲洗、
褥疮等。
硝基呋喃类
本类药物由于具有硝基，具有一些相似的理化性质，如性状方面一般为黄色结晶或结晶性粉末，在水中溶解度极小，在乙醇中溶解度较水中大。与NaOH试液作用呈橙红色，与Zn及H2SO4作用，将硝基还原成氨基而生成无色溶液。
【理化性质】
硝基呋喃类
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硝基呋喃类抗菌药分子结构中均具硝基,其抗菌作用的共同特点：
抗菌谱广。对金葡菌、肠球菌属等革兰氏阳性菌及肠杆菌科为主的革兰氏阴性杆菌具一定的抗菌活性,但对铜绿假单胞菌无作用。
主要通过干扰细菌的酶系统抑制乙酰辅酶A，干扰微生物的糖代谢，而起抑菌作用。
口服吸收率低，组织渗透性差，只适用于肠道、下尿路感染及皮肤粘膜局部感染。
不良反应相对较多，包括消化道反应、过敏及长期用药致周围神经炎。全身用药时对肝、肾功能不全者和新生儿忌用，孕妇可致溶血反应，故避免应用。
硝基呋喃类抗菌药的作用特点
其他类型抗菌药物
其他类型抗菌药主要包括异喹啉类抗菌药、硝基呋喃类抗菌药和消毒防腐药。异喹啉类抗菌药的典型药物盐酸小
檗碱，它是黄连和三棵针等植物的抗菌成分，小檗碱用于抗菌历史悠久，主要适应证是肠道感染。具有抗菌活性强、毒性低、副作用小、应用广的特点，但其抗菌机制至今仍未阐明。近来还发现其具有阻断β-受体和抗心律失常的作用。
（ Berberine Hydrochloride ）
盐酸小檗碱
黄柏
三棵针
黄连
其他类型抗菌药物
拓展提高:盐酸小檗碱的理化性质和构效关系
别名氯化小檗碱、盐酸黄连素，本品为黄色针状结晶或结晶性粉末，溶于热水。游离小檗碱以三种形式存在，即季铵碱式、醇式和醛式，其中以季铵碱式最稳定。本品可被高锰酸钾氧化，生成小檗酸、小檗醛和去氢小檗碱。本品属于生物碱类，可与多种生物碱沉淀试剂反应，如与钒钼酸试液作用呈紫色；与苦味酸试液作用，生成苦味酸小檗碱沉淀，与碘化钾溶液作用生成碘化小檗碱黄色沉淀。
由于水中溶解度低等问题导致本品的生物利用度低，于是合成了一系列原小檗碱类化合物,考察抗菌活性并确定其构效关系，指出原小檗碱盐具有的季铵结构(带正电荷的N 原子处于芳环中) 是抗菌活性所必需的结构，进一步证实其取代基的亲脂性能增强抗菌活性。
1、写出喹诺酮类药物的结构通式及药效团,该类药物是否能干扰骨骼的生长？
2、配制磺胺嘧啶钠注射液时，注射用水为什么应预先煮沸放冷后再用？
3、磺胺类药物与增效剂合用的作用机制是什么？
思考题

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